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固定床一步法连续合成N-甲基四氢吡咯和工艺改善
王一军
（亚邦化工集团连云港投资，连云港，222523）

摘要：四氢呋喃(THF)和一甲胺(MA)经自制负载γ-Al2O3床层固定床反应器，催化脱水一步法合成N-甲基四氢吡咯，200吨/年生产装置工艺优化参数为：床层温度330℃，n (THF)/n(MA)=1.30，泵料速度33000ml/hr，床内径1000mm，净床高3000mm，催化剂装填量2500Kg，床层装填高1050mm，列管径76mm，温度梯度T1-4=240-345℃，压力梯度P1-3=0.2-0.4-0.01Mpa，一次合成粗品含量即达97%，采取共沸精馏技术，产品纯度≥99.5%，水分＜0.1%，总收率≥97.5%，质量优于国外试剂水平，催化剂长久使用无需再生，稳定性好。
关键词：N-甲基四氢吡咯；N-甲基吡咯烷；生产工艺改善；γ- Al2O3催化；自制固定床反应器；共沸精馏；高温反应；

Progress of Producing N-methylpyrrolidine in Fixed-Bed Reactor by One-step Synthesis

WANG Yi-jun
(Yabang Chemical Group Co., Ltd(Liangyungang), Liangyungang, 222523, China)

Abstract: The preparation of 1-methylpyrrolidine under the condition of effective catalyst γ-AI2O3 for catalytic synthesis by dehydration of tetrohydrofuran with methylamine. Yield 97.5% purity≥99.5% moisture 0.1% was achieved on the optimized 200t/y producing process conditions: Reaction temperature 330℃,methylamine(MA)/tetrohydrofuran(THF) (molar ratio):1.30,speed of injecting raw materials: 33000ml/hr,stop time:15s. Purity of first crude product from the self-made fixed-bed reactor: 97.5%, Temperature gradient: T1-4=240-345℃,presure gradient:P1-3=0.2-0.4-0.01Mpa, The catalyst has high catalytic activities and rate, good chemical stability and little waste discharge in 10 years’ synthesis。
Keywords：1-methylpyrrolidine; fixed-bed reactor; improvement producing process; tetrohydrofuran; azeotropic distillation; pyroreaction; γ-AI2O3; dehydration; catalysis

引言: N-甲基四氢吡咯简称NMPD，亦称N-甲基吡咯烷、1-甲基四氢吡咯。NMPD是一个关键有机化工中间体，广泛应用于医药、锂电池、特定溶剂、香料、日用化学品、电子化学品、涂料、油墨、染料、感光材料、食品、农药、溴化物翁盐离子液体、有机胺催化剂和导电聚合物等广泛领域。其中，医药上用于头孢吡肟(Cefepime)和制备痛灭定中间体。在中国马斯平自起开始研制开发，和头孢噻利、头孢匹罗、头孢唑喃钠、头孢唑兰等并称第四代头孢菌素。头孢吡肟关键生产单位有深圳信立泰、济南一通锦泓、广东立国、珠海联邦、河北九派、华药、鲁抗、福抗、哈药、浙江康乐、浙江震元、上海施贵宝、海正、深圳制药、悦康、凯瑞特、广州天心、海南斯达、北京太洋、宁波人健、江苏国恒、石药、苏州东瑞、山东罗欣、安徽丰原、齐鲁、新华、安替比奥、山东睿鹰、沈阳东瑞、永宁制药、石家庄中润、奥奇德、中联、桂林大华、白云山、万全、河南东方、苏州万庆等厂家。头孢吡肟现在在头孢菌素类药品中名列前10位。国产原料药量已超出数十吨，仅此对NMPD需求达30-40吨/年。现在，中国对该产品需求仍呈快速和不停增加态势。全球N-甲基四氢吡咯供给商关键有：荷兰DSM、德国BASF、日本大赛璐、日本广荣化学等。
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收稿日期：3月29日;
作者介绍：王一军(1969.5--)，男，浙江杭州，亚邦化工集团连云港投资，从事氯碱氢产品、农药、染料和医药中间体生产开发工作。联络方法：，
工业品N-甲基四氢吡咯为无色、透明、有强烈吸水性和有刺激性特殊氨味液体，分子式：C5H11N，
分子量：85.15，密度(25℃)：0.8190，沸点80.80℃，密度0.8100，CAS No：120-94-5，溶于乙醇、乙
醚、氯仿等，NMPD是一个有机碱，为杂环二级胺，含有通常胺性质，对人体有一定潜在毒性。
N-甲基四氢吡咯合成路线关键有： (1) N-甲基吡咯电解还原法［2］；(2)1，4-丁二胺催化加氢脱氮法［2,9］、(3)1，4-丁二腈加氢法［2,10］；(4)N-甲基吡咯催化加氢法［2,11］；(5)N-甲基吡咯烷酮高压催化加氢法［1,12］；以上5法需,临氢条件，含有压力大、装置设备要求高、投资大、反应条件苛刻不易操作等缺点，不利于大规模工业化生产。(6)四氢吡咯和甲醛在甲酸中甲基化法［4］，该反应消耗大量甲酸、甲醛、盐酸、氢氧化钠，三废多、收率低仅54%-77%；(7)四氢吡咯和硫酸二甲酯直接甲基化法［1］，生产过程中需用剧毒硫酸二甲酯，且原料成本高；(8)四氢吡咯和甲醇300℃用H-13X分子筛催化脱水甲基化法［2,3］；(9)氨基丁醇催化环正当［2,9］； (10)甲基丁基胺氯化环化法［6］；(11) 1，4-二氯丁烷和一甲胺缩正当［5］，反应压力0.4-4Mpa；(12) 1，4-二溴丁烷和一甲胺缩正当［5］；7-11法原料起源困难、价格昂贵，工艺复杂、缺乏竞争力；(12)1，4-丁二醇等开链化合物和氨气相催化环合甲基化法［7,8］：① 丁二醇等开链化合物和氨Cu-ZSM-5催化合成四氢吡咯，②四氢吡咯和甲醇合成NMPD，收率83.8%；(13) 1，4-丁二醇和一甲胺(MA)环正当［7,9］：管式反应器中1，4-丁二醇和MA气固相催化反应，经冷却碱析蒸馏得NMPD，收率48％，副产四氢呋喃(THF)、多氨醇等杂质；(14)四氢呋喃和MA以负载γ-Al2O3为催化剂在特制固定床中一步催化合成法［1,12］等。
其关键反应方程式以下：

综上，以价廉四氢呋喃(THF)在负载γ-Al2O3催化下和一甲胺(MA)脱水反应合成NMPD，路线生成产品单一、杂质少，可能是因为该催化活性高，其微观结构中孔道尺寸略大于四氢呋喃，限制了环结构发生二次反应，从而降低了副产物生成。同时，该路线含有原子利用率高、原料易得、成本低，反应安全可靠、稳定性好，一次合成粗品含量即达97%，过程环境友好、无污染特点。
但中国该路线在开始小试时，其单程转化率较低，仅65-81%平均73%且不稳定。中试固定床反应器选材和设计不妥、分体式预热器电加热热媒和设计不合理、中国催化剂种类繁多，但大多性能水平和国外相比处于劣势；同时，装置连续性差，后处理气味大，反应器热媒难以传质传热，造成局部反应过热，副反应复杂副产物多；另外，中国共沸精馏技术和精制脱水技术也碰到瓶颈，造成相关企业产品质量差、含量低、水分高，严重影响下游头孢吡肟合成收率；更为关键是该比大多数有机反应在相对极高温(400℃以上)条件下合成，中国较少碰到，通常难以达成，其催化剂因设计反应器不合理极易在数小时内即因结焦而失活。所以，即使NMPD工艺在国外已实现了工业化，但中国迟迟无法得到发展，仅少数厂家能够生产。所以，急需改善中国生产技术、催化剂选型和反应器设计等难点以和国外优异工艺竞争。
我们领先克服了生产工艺技术瓶颈难题，采取自制高效固定床反应器装置和优化生产工艺，采取含有高活性和高稳定性催化剂，中国最早实现了THF制NMPD工业化生产，为首个第四代头孢类吡肟国产化和最快和国际竞争中胜出做出了奉献。我们选择一个新型负载γ-氧化铝型负载相互强化酸碱两性中心催化剂作为活性床层，在高温固定床中高选择性地使THF和MA一步催化脱水合成N-甲基四氢吡咯。发觉了和NMPD相适共沸精馏技术和精制脱水技术，处理了产品质量问题。自开始小试，当年完成中试并最先为中国头孢吡肟厂家供货，经过生产工艺优化工业化规模生产一次产出粗品含量即达97%，平均比小试提升11%，采取共沸精馏装置，精馏后产品纯度≥99.5%，比小试和进口试剂还高1.5%，处理了影响头孢吡肟生产收率产品水分指标，首创水分＜0.1%，也好于小试0.3-0.5%。工业生产实践表明，效果优异，总收率达97%，净高于小试24%，也显著较高于比中国其它方法；催化剂经近十年连续化生产，无需更换，无需活化再生，稳定性突出。

1．小试合成工艺步骤和固定床中试、生产装置
1．1 小试合成工艺步骤：
在N2保护下，在带有固定床石英管式反应器连续流动反应体系中，由双柱式液体进样计量泵或PBOOC系平流泵将一定配比THF(99.9%)和MA水溶液(甲胺质量分数为40%)以一定流量速度，恒量泵入电加热预热器，预热到一定温度(200-240℃)，原料气化后抵达固定床反应器上部继续加热，及至固定床反应器中上部催化剂床层，达成一定温度进行催化脱水反应（用LU-906M智能调整仪控温电加热装置温度范围为365-400℃）。反应产物经冰浴两级冷凝后进入产品搜集器中得到粗产物（产品混合物含量86%左右），粗产品经过碱析、常压蒸馏、精馏进行处理，应用气相色谱仪对产品进行跟踪检测，分析结果，对反应进行平行、正交、稳定、破坏试验研究，得出反应最好反应条件。
固定床石英管式反应器内径D为20mm，长度为500mm。催化剂粒径d为2-3mm，催化剂用量50g，装填高度H为300mm。D/d=8，H/d=100-150，满足固定床反应器基础要求。

1．2 THF和MA固定床催化脱水合成NMPD中试、生产步骤和装置：
首先用高温气态去离子水置换反应器气氛（非氮保），在特殊设计制造连续负载γ-Al2O3作为催化剂床层固定床不锈钢反应器中，由计量泵将一定配比THF和MA水溶液以一定速度打入电加热预热器（后改善为导热油加热、再改善为直接和固定床一体化预热器，简化了工艺步骤，简化了变量参数）预热到一定温度200-240℃（一体化预热器温度梯度有调整），原料气化后抵达固定床反应器上部继续加热，及至固定床反应器中上部催化剂床层，达成一定温度开始催化脱水反应（DCS控温熔盐加热装置温度为315-345℃，比小试和中试温度大幅下降50-55℃）。高温反应产物经两级小型水冷凝器冷却后后进入粗产品储槽，产品色泽为微淡黄至无色透明液体，粗品经过碱析（生产中取消，直接分层）、取上层液进行常压蒸馏去除残余甲胺，再进行共沸精馏脱水精制，得到含量99.5%，水分小于0.1%合格产品。因为NMPD有刺激性特殊氨味且极易传输扩散，所以，尾气和精馏前后馏分需经合适处理，回收反应原料后达标排放，同时，合适处理方法使生产装置周围无任何异常气味，保护了操作环境，消除了污染。
产能200吨/年卧式固定床反应器内径D为1000mm，净床高3000mm，膨胀节D为1250 mm，催化剂粒径d为3-4mm，比表面积：250-360m2/g，催化剂装填量-3500Kg，床层装填高度H为5x210mm =1050mm，列管径45mm/57mm/76mm等，D/d=220-280，H/d=375-500，温度梯度：T1=240-280℃、T2=315-335℃、T3=335-345℃、T4=345-315℃，压力梯度：P=0.2-0.4-0.01Mpa，床层停留时间10-30s，流速33000ml/hr（因为优化设计，相同工况下比小试速度快近一倍）。一体化预热器一级冷凝器、二级冷凝器设计参数此略。因为高温反应，热平衡维持需要一定电量或加热。高温熔盐槽必需附加设计对应安全装置如呼吸阀、回流阀、紧急冷却装置、顺态易装卸电加热棒、石墨密封垫片、防喷射护套、N封、防静电接地、事故引流槽、应急池和安全围堰等。固定床反应器设计必需巧妙避免高温熔盐和有机物接触机会，以确保安全。而确保反应器内温度梯度各向同性、确保反应物料均匀混合并有数次充足接触机会，是设计传质传热难度。一体化预热器一级冷凝器装置不能简单地串联或拼装，需要一定技巧，而使整个装置连续、节能、安全、稳定、可靠组合运行，对高温反应降低生产成本，含相关键意义。

2. 中试工艺步骤和生产装置结果和讨论
2.1 反应温度对反应影响
在反应原料配比n (MA)/n(THF)=1.3，催化剂装填量3500Kg，压力梯度0.2-0.4-0.01Mpa，床层停留时间15s条件下，在反应温度280-365℃时，考察温度对催化反应影响，结果见表1：
表1 反应温度对反应影响
Table 1 Effect of of temperature on dehydration reaction of THF with MA and catalytic performance.

反应温度(℃) dehydration temperature 280 300 310 315 320 330 340 345 355 365
反应停留时间(s) stop time 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15
催化剂选择性(%)selective of cat. 0.00 99.9 99.5 99.3 99.2 99.6 98.8 98.9 90.5 85.4
四氢呋喃转化率(%)conversion of THF 0.00 26.5 83.6 96.3 98.5 99.0 99.3 99.5 99.9 99.2
N-甲基四氢吡咯收率NMPD yield (％) 0.00 22.5 78.7 93.5 95.5 97.5 97.1 97.3 93.5 89.2

由表1可见，保持其它条件不变时，在280-365℃之间改变反应温度，THF转化率、NMPD选择性和NMPD产率全部随之改变。当温度太低于280℃时，因为没有达成反应所需活化能级，没有反应；但当温度过高，伴随温度增高，选择性显著降低，而THF 转化率则呈上升趋势。在此温度内，NMPD产率随温度升高而增高，但深入提升温度则不利于NMPD产率提升。这关键是因为深入提升温度将加速副反应进行。所以，反应温度以控制在315-345℃为宜

2.2 反应原料配比n (MA)/n(THF)对反应影响
在反应温度330℃，催化剂装填量3500Kg压力梯度0.2-0.4-0.01Mpa，床层停留时间15s条件下，考察n (MA)/n(THF)对催化反应影响，结果见表2：
表2 反应原料摩尔配比（一甲胺/四氢呋喃）对反应影响
Table 2 Effect of of n (MA)/n(THF) (molar ratio) on dehydration reaction of THF with MA.

反应原料配比一甲胺/四氢呋喃n(MA)/n(THF) 1.01 1.03 1.05 1.10 1.20 1.25 1.30 1.35 1.50
N-甲基四氢吡咯收率NMPD yield (％) 913 91.6 92.2 93.4 93.2 95.6 97.3 97.5 89.2

由表2可见，开始增大(MA)/(THF)将有利于改善反应选择性，这是因为碱性甲胺使得催化剂酸性中心机理反应活性变弱，选择性提升，高温副反应产生杂质就随之降低；同时，反应体系热容值增加，有利于改善导热性较差催化剂热传输性能；另外，MA含量增加也深入促进了催化反应正向进行。但过分提升 (MA)/n(THF)配比副反应逐步增多，反应产率又逐步降低．将不利于THF转化率提升，所以所以选择反应配比(MA)/n(THF)取1.30为宜。

2.3 泵料速度对反应影响
在反应温度330℃，催化剂装填量3500Kg，压力梯度0.2-0.4-0.01Mpa，n (MA)/n(THF)=1.30条件下，考察泵料速度（或床层停留时间）对催化反应影响，结果见表3：
表3 反应原料（一甲胺/四氢呋喃混合物）泵入速度(也可称为催化剂负荷)对反应影响
Table 3 Effect of velocity of injecting raw materials (stop time) on dehydration reaction of THF with MA.

原料泵入速度inject velocity(ml/min) 150 250 350 450 500 550 600 650 700 750
N-甲基四氢吡咯收率NMPD yield (％) 71.3 77.4 83.5 84.6 95.2 97.5 88.3 54.3 36.2 13.2

由表3可见，在过低泵料速度下，反应物在体系中停留时间长，副产物较多，产品收率较低、杂质较多含量也低；随进料速度提升，反应产率逐步升高达成一极值后快速降低，这是因为当在过高进料速度下，反应物在体系中停留时间较短，物料来不及反应，产率也较低。故选择最好泵料速度为550ml/min即33000ml/hr为宜。

2.4 催化剂对反应影响
2.4.1 催化剂稳定性考察
在反应温度330℃，催化剂装填量3500Kg，压力梯度0.2-0.4-0.01Mpa，n (MA)/n(THF)=1.30条件下，泵料速度550ml/min，考察催化剂γ-Al2O3长久使用稳定性及对反应和生产影响，见表4：
表4 催化剂长久使用稳定性对反应影响
Table 4 Stability of cat of γ-Al2O3 on dehydration reaction of THF with MA.

生产时间 Produce time(month) 0.5 1 3 6 12 24 36 60 96 ~120
N-甲基四氢吡咯收率NMPD yield (％) 97.5 97.3 97.5 97.2 97.3 97.5 97.2 97.5 97.0 97.2

由表4可知，生产表明，在自制固定床反应上述反应条件下，连续化生产近十年，未发觉活性降低现象，说明该自设计装置有效避免了其它厂家催化剂随反应时间增加催化活性出现大幅下降情况，同时也说明该所选择负载催化剂型可能有良好抗结炭能力。
2.4.2 催化剂初始活化和失活再生
催化剂初始使用时需要进行初始活化、改性负载，使购进催化剂中有可能失活部分活化，使对催化有效晶形γ-Al2O3含量达成92%以上，确保生产正常稳定。笔者设计固定床反应器可直接在固定床本体中一次完成，无需反应前或在未来取出催化剂，也无需未来活化再生。节省了部分设备投资（降低了压缩空气机和马弗炉），节省人力劳动强度，同时避免了强刺激气味有机物外泄而污染环境。而别厂家催化剂经过数次使用或长时间使用后，因为存在结炭问题，表面会产生一定结炭现象，造成催化剂失活。需取出催化剂在马弗炉中450-550℃高温、空气氧化气氛中处理条件下焙烧8hr活化处理。
2.4.3 催化剂活性比较
传统采取掺杂金属氧化物硅酸铝和改性分子筛为催化剂，也有些人采取将Al2O3/SiO2颗粒型载体用Zr4-/Ti4-/Sn4-稀硫酸H2SO4浸渍加氨水制备纳米负载，在500℃焙烧而成固体超强酸催化剂。γ-Al2O3催化活性很高，可能是因为其微观结构孔道尺寸略大于四氢呋喃，限制了环结构发生二次反应，而降低了副反应发生。有些改性分子筛催化剂提升了催化脱水反应活性、改善了催化选择性，但因其在且固定床上热传输困难，引发碳析而失活，催化剂寿命较短，制约了其再工业化生产中应用和发展。
在上述一样优化工艺条件下，笔者小试中对负载γ-Al2O3、3A分子筛、沸石HZSM-5((Si)/n(Al)=25、SO42-/Zr4-/Al2O3/SiO2型固体超强酸四种催化剂对THF和MA催化脱水反应进行了考察，结果见表5：
表5 四种催化剂反应比较
Table 5 Effect of 4 catalysts on 1-methylpyrrolidine’s catalytic dehydration reaction of THF with MA.

催化剂 4 catalysts γ-Al2O3 分子筛3A molecular sieve 沸石HZSM-5 SO42-/Zr4-/MXOY solid superacid
NMPD yield (％) 86.3 11.5 15.6 56.7

四种催化剂对反应全部具催化活性，但3A分子筛和HZSM-5、固体超强酸SO42/Zr4-/MXOY等三种催化活性低于负载γ-Al2O3催化剂86.3%活性，所以，生产工艺条件深入优化后，我们选择负载γ-Al2O3作为催化剂。
另外，小试还对所用γ-Al2O3催化剂晶型、催化剂粒径、催化剂比表面积（BET法测定比表面积为150-360m2/g）、催化剂负载型号、尾气后处理循环再利用等常压固定床合成工艺进行了研究，这些全部对反应有一定影响，此处不再细述。

2.5 分析方法
我们以程序升温法用气相色谱直接进样进行产品测定。方法快速、简便，灵敏度高、分离度好。色谱为HP-5，N色谱工作站。色谱柱为毛细管柱（30m×0.53mm×0.5μm SE-30），固定液为5二苯基甲基聚硅氧烷，微量进样器1μL，柱温60℃，汽化温度160℃，检测温度170℃，检测器:氢火焰离子化检测器(FID)，载气: 高纯氮气，流速50ml/min，氢气流速50ml/min，空气流速550ml/min。N-甲基四氢吡咯对照分析纯样品为美国Acros生产，含量98%，其它试剂均为分析纯。
一定量样品进入汽化室汽化后，随载气进入色谱柱，按一定程序升温，在流经色谱柱过程中各组分分离，尔后进入检测器，检测信号输到色谱工作站，由色谱工作站处理结果。N-甲基四氢吡咯经典产品分析检测图谱样见图1：

峰号 组份名 保留时间 峰高 峰面积 面积百分比(%) 含量
1 1 1.750 816.2 238.8 0.1148 0.1148
2 2 1.830 175.3 90.7 0.0436 0.0436
3 3 2.847 60881.2 207583.4 99.7651 99.7651
4 4 3.610 51.3 117.6 0.0565 0.0565
图1 N-甲基四氢吡咯产品经典分析检测图谱样

3． 结论
(1)，比较了不一样类型催化剂对N-甲基四氢吡咯合成反应影响，选择负载γ-Al2O3是催化THF和MA脱水合成N-甲基四氢吡咯良好催化剂，含有催化活性高、速率快、近十年长久运行无需复活再生、稳定性好等优点。
(2)，比较了14种不一样N-甲基四氢吡咯合成路线，选择以价廉易得四氢呋喃、一甲胺法为最好，路线生成产品单一、杂质少，因为该催化剂微观结构特点，其中孔道尺寸略大于四氢呋喃，限制了环结构发生二次反应，从而降低了副产物生成。含有原子利用率高、一次合成粗品含量即达97%，后处理可行、过程环境友好、无污染特点。1，4-丁二醇直接法是值得深入探讨方法。
(3)，200吨/年产能工业化生产装置采取自制负载γ-Al2O3为催化剂床层卧式固定床反应器，一步催化脱水合成N-甲基四氢吡咯，固定床内径D为1000mm，净床高3000mm，催化剂装填量2500Kg，床层装填高度1050mm，列管径76mm，温度梯度T1-T4=240-345℃，优化工艺条件下床层温度T=330℃，压力梯度P=0.2-0.4-0.01Mpa，(一甲胺)/n(四氢呋喃)=1.30，进料速度为550ml/rnin，粗品含量高达97%，采取共沸精馏技术，产品纯度≥99.5%，水分＜0.1%NMPD总收率可达97.5%。生产装置设计节能高效，安全可靠无事故，产品纯度、水分等质量指标优于国外试剂水平，收率远远超出小试、中试和文件报道值。

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