抗肿瘤药物临床试验终点关键技术指导原则.doc

抗肿瘤药物临床实验终点技术指引原则一、概述临床实验终点（End Point）服务于不同研究目。在老式肿瘤药物研发中，初期临床实验目是评价安全性以及药物生物活性，如肿瘤缩小。后期有效性研究普通评价药物与否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改进等。用于支持药物批准临床实验终点普通应当是反映临床获益指标。在肿瘤领域，生存期改进被以为是评估某种药物临床获益合理原则。在20世纪70年代，普通以影像检查或体检等肿瘤评估办法测得客观缓和率（Objective Response Rate ,ORR）为根据批准抗肿瘤药物上市。在随后数十年里，逐渐结识到抗肿瘤药物审批应当基于更直接临床获益证据，如生存期改进、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤有关症状减轻等。这些临床获益诸多时候并不能通过客观缓和率或与其有关指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命疾病、对既有治疗有明显改进、或弥补治疗空白时，在一定条件下可采用代替终点（Surrogate End Point）支持该药物上市申请。这些代替终点也许不像血压或血清胆固醇此类通过充分验证指标,但也许能合理预测临床获益。此种状况下，申请人必要承诺进行上市后临床实验以确证该药物实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药临床获益，或者申请人未按规定进行承诺上市后研究，则国家食品药物监督管理局（如下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。本指引原则目是为申请人开展抗肿瘤药物临床实验终点指标选取提供参照，以使其符合某种药物上市申请有效性评价规定。本指引原则重要合用于国内、外均未上市抗肿瘤新化合物临床实验研究，新生物制品也可参照某些内容。本指引原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者药物终点,未讨论用于防止或减少肿瘤发生率药物终点。二、关于临床实验终点普通性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中普通性问题。对惯用抗肿瘤药物临床实验终点进行了探讨，并对采用了这些终点肿瘤临床实验设计中有关问题进行了讨论。本节中将讨论临床实验终点涉及总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量终点如无病生存期（DiseaseFree Survival ,DFS）、ORR、完全缓和(Complete Response，CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价终点。抗肿瘤药物审批所用重要临床实验终点比较见下表。表：抗肿瘤药物审批所用重要临床实验终点比较终点研究设计长处缺陷OS 需随机研究 盲法不是必要 广为接受临床获益直接衡量办法 易于测量 可精准测量 也许需要大型研究 易受交叉治疗和后续治疗影响 涉及非癌症死亡症状终点 随机盲法研究 患者临床获益直接感受盲法普通难以进行数据缺失和不完整状况较普遍小变化临床意义不清晰多元分析缺少通过验证测量工具DFS 需随机研究 首选盲法研究 推荐进行盲态审查 与生存研究相比所需病例少并且所需随访时间短 并非所有状况下在记录学上都是有效生存期代替指标 非精准测量，存在评价偏倚，特别是在开放性研究中 不同研究存在不同定义ORR 可用单臂或随机研究 比较性研究中首选盲法 推荐进行盲态审查 可在单臂研究中评价 与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小研究中评价 有效性归因于药物，而非疾病自然进程 不是临床获益直接测量 不是对药物活性综合测量 受益仅局限于患者亚组CR 可用于单臂或随机研究 比较性研究中首选盲法 推荐进行盲态审查 可在单臂研究中评价 持续完全缓和可表白临床获益 与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小研究中评价 并非所有病例获益直接测量 不是对药物活性综合测量 受益仅局限于患者亚组PFS（涉及所有死亡病例），或TTP（进展之前发生死亡病例被“删失（censor- ed）”） 随机研究 首选盲法 推荐进行盲态审查 与生存研究相比所需病例少并且所需随访时间短 涉及对稳定疾病测定 不受交叉治疗和后续治疗影响 普通基于客观、定量评估 不是所有状况下在记录学上都是有效生存代替指标 非精准测量，受试者评价存在偏倚，特别是在开放性研究中 在不同研究中存在不同定义 需频繁进行影像学和其她评估 涉及各治疗组之间评估时间平衡。（一）总生存期 总生存期定义为从随机化开始到因各种因素导致病人死亡之间时间，且是按意向治疗人群(ITT)计算。这个终点精准可测，并有死亡日期提供根据。在终点评估时不会浮现偏倚。生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠临床实验终点，当研究能充分评价生存期时，它普通是首选终点。 总生存期应在随机对照研究中评价。对于此类时间依赖性终点（例如OS、PFS）历史研究中数据很少可信。历史研究中对照组和当前治疗组间除使用药物治疗不同外，其她因素差别还涉及病例选取、影像技术或支持治疗改进，都将导致成果浮现明显差别。随机化研究通过进行直接成果比较，可将这些差别最小化。如果药物毒性可以接受，总生存期明显改进可视为有临床意义，普通能支持新药上市批准。 生存期研究实行和分析中存在困难涉及大型实验随访期较长，以及随后抗肿瘤治疗也许会混淆生存期分析。（二）基于肿瘤测量临床实验终点 在本节，将讨论几种基于肿瘤测量临床实验终点。这些终点涉及无病生存期（DFS）、客观缓和率（ORR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS)和治疗失败时间（TTF）。所有时间依赖性终点数据收集和解决均基于间接评价、计算或估算（如肿瘤测量）。关于无进展生存期数据收集和分析讨论见附3。 当选取基于肿瘤测量临床实验终点时，应针对该终点在抗肿瘤药物临床获益评价中不拟定性和偏倚进行评估。在不同肿瘤实验中，研究者对肿瘤测量精准性相差甚远。此外，如果肿瘤没有明确边界（例如恶性间皮瘤、胰腺癌和脑瘤），使用肿瘤测量办法获得缓和率也许是不精准。药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量临床实验终点作为有效性唯一证据，那么普通应提供来自第二个实验得到确凿证据。 如果重要研究终点是选取基于肿瘤测量终点指标（如PFS或ORR），普通应由对研究治疗分派处在盲态独立终点审查委员会验证该终点指标评价（见附4）。如果实验自身未设盲时，这种由独立第三方进行盲态下测量特别重要。SFDA也许会抽查某些资料进行监察以核算独立终点审查委员会审视程序。其她关于资料收集细节见附件1。当随机研究采用盲法（除非发生不良事件使得研究事实上已被揭盲）或者在大型随机研究中效应值是稳健，并且敏感性分析证明未发现观测者偏倚（特别是针对DFS），基于肿瘤测量终点指标评价（特别是PFS或DFS）可不需要进行集中独立审核。1.无病生存期 无病生存期(DFS)普通定义为患者从随机分组开始到浮现肿瘤复发或由任何因素引起死亡之间时间。该终点最惯用于根治性手术或放疗后辅助治疗研究。如果某些疾病（例如血液肿瘤）在大某些患者化疗后达到完全缓和时，DFS也可以作为一种重要终点。尽管在大多数辅助治疗状况下，总生存期依然是一种老式终点指标，但是当生存期延长而使得选取生存期为临床实验终点不现实时候，DFS可以作为一种重要终点指标。当前DFS已经成为乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗、以及乳腺癌辅助性细胞毒治疗重要审批基本。无疾病生存期可以是临床获益代替终点或者可觉得临床获益提供直接证据。这一决定取决于疗效大小、风险-效益关系以及疾病状况。 如果将DFS作为一种也许终点，需要考虑重要问题涉及预计疗效大小和已经证明原则治疗办法获益。实验方案应详细阐明DFS定义以及随访研究和随访时间安排。许多因素也许导致筹划外评价，各实验组之间筹划外评价频率、时间和因素存在差别，而这些差别也许会导致偏倚。如果可行，可通过研究者和患者双盲操作，使这种潜在偏倚最小化。可以通过对随访期间事件发生总数（不论事件发生时间）进行比较分析，从而评估由于筹划外评价而产生也许偏倚影响。 无病生存期定义也许比较复杂，特别是当死亡发生而没有预先对肿瘤进展状况进行记录时。这些事件可记录为疾病复发，或作为删失事件。尽管所关于于死亡记录分析办法均有一定局限性，但将所有因素导致死亡均以为是由疾病复发所致可以将偏倚降至最低。这种定义局限性在于高估了DFS，特别是对于长期失访后死亡患者。如果在各研究组中长期随访频率不一致或是由于药物毒性而产生非随机脱落，将会产生偏倚。某些分析将肿瘤有关死亡以为是DFS事件，并删失了非癌症死亡病例，这种办法也许在判断死亡因素时产生偏倚。此外，任何删失患者办法（无论是针对死亡还是末次随访）都会以为被删失患者与未被删失患者具备相似复发风险。2.疾病进展时间和无进展生存期 疾病进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）,TTP定义为从随机分组开始至浮现肿瘤客观进展之间时间；TTP不涉及死亡。PFS定义为从随机分组开始至浮现肿瘤客观进展或死亡之间时间。关于肿瘤进展明拟定义非常重要，应在方案中进行详细描述。2.1 TTP和PFS 与TTP相比，PFS是更常选用代替终点。由于PFS涉及死亡，更好地反映了受试药物毒副作用，因而与总生存期有更好有关性。在对TTP分析中，无论是在死亡时还是相对较早随访期间，死亡均被删失（实验中非随机脱落）。PFS可假设患者死亡与肿瘤进展有着随机联系。然而，当大多数死亡与癌症不有关状况下，TTP也可以是一种适当终点指标。 2.2 PFS作为支持药物审批终点 上表列出了用PFS作为支持抗癌药物审批终点长处和缺陷。PFS反映了肿瘤生长，又可以在证明生存期获益之迈进行评价。不会受到后续治疗混淆。对于预定样本量，PFS受到影响可不不大于总生存期受到影响。然而对于许多不同种类恶性肿瘤来说，正式确认PFS作为生存期代替终点是比较困难。普通没有足够数据对生存期和PFS有关性进行评价。抗肿瘤药物临床实验规模普通较小，已有药物生存获益普通比较小。在不同抗肿瘤治疗实验中，用于支持审批PFS终点所起作用是不同。无进展生存期延长与否直接代表临床获益或仅是临床获益代替终点，取决于这种新治疗办法疗效大小以及与既有治疗相比风险-效益比。2.3 PFS实验设计问题 在实验方案和记录分析筹划（SAP）中应详细描述评价、测量和分析PFS办法学。同样，在实验方案中仔细对肿瘤进展原则进行定义也很重要。当前还没有法定原则对肿瘤进展作出定义，申请人也许使用不同原则，涉及RECIST原则。除了公认PFS原则中列出大纲，实验方案和记录分析筹划应增长其她细节。在两个实验组中，随访和影像学评价必要是均衡，以避免系统偏倚。研究应尽量采用盲法。如果将患者或研究者评价作为进展终点一种因素，则设盲显得特别重要。至少，应由处在盲态独立裁定小组（independent adjudication team，普通涉及影像学家和临床医师）进行评价。SFDA和申请人应在如下方面提前达到一致意见： 研究设计； 疾病进展定义； 记录在CRF表上数据； 记录分析筹划（SAP）； 缺失数据解决办法和数据删失办法； 如合用，独立终点审核委员会（IRC）操作规程（见附件4）。2.4 PFS分析 由于有数据缺失等现象，PFS分析变得比较困难。实验方案中应针对每位患者对“一种充分评价随访（即，在本次随访中完毕了所有商定肿瘤评价）”予以定义。分析筹划应总结比较各治疗组随访充分性。方案应详细阐明如何分析不完整和/或缺失随访数据，以及数据删失办法。分析筹划应明确阐明重要分析，以及一种或各种敏感性分析，以评价成果可靠性。虽然所有含缺失数据分析都存在一定问题，但只要敏感性分析和重要分析都支持结论，那么成果就是对的。评价中应当涉及长期失访患者死亡人数。此类死亡会导致高估了随访较少组PFS，从而导致PFS测定产生偏倚。由于可以从各种时间、各种来源获得病情进展数据（包括筹划外随访身体检查和各种类型影像学扫描），因而每次评价随访进行数据收集有必要在随访先后限定较短时间内进行。在较长时间内收集数据时，难以拟定事件日期和删失日期。建议：如果之前不存在缺失评价，将最早观测到病情进展时间标记为进展日期，并将拟定无进展末次影像学评价日期拟定为截止日期。附件3提供了一套重要分析或敏感性分析中可用于PFS表格，建议在期临床实验结束后与SFDA讨论PFS数据收集和分析筹划，在专门方案评估中进行核算。3.客观缓和率 客观缓和率(ORR)是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限规定患者比例。缓和期普通是指从开始浮现疗效直至证明浮现肿瘤进展这段时间。普通定义客观缓和率为完全缓和加上某些缓和之和。客观缓和率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性指标，可以在单臂实验中进行评价。疾病稳定不应当是客观缓和率构成某些。疾病稳定可以反映疾病自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效。同样，疾病稳定可通过TTP或PFS分析进行更精准评价。如果也许，应采用原则化指标以拟定疗效，如RECIST原则。缓和原则应在实验开始前方案中提前定义。客观缓和率评估涉及缓和限度、缓和持续时间以及完全缓和率（没有可测量到肿瘤）。4.治疗失败时间 治疗失败时间（TTF）是一种复合终点指标，即从随机化开始到无论何种因素（涉及疾病进展、治疗毒性和死亡）导致治疗终结之间时间。一种合理支持审批终点指标应当能清晰地将有效性和药物毒性、患者或医师退出、或患者不耐受区别开，TTF不能将有效性与其她变量进行充分区别。因而，不建议将TTF作为支持药物批准终点。（三）基于症状评估临床实验终点症状和体征改进普通被以为是临床受益，如体重增长、疼痛减轻或止痛药用量减少等。重要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估实验疗效评价指标。在非盲法实验中则容易受到主观因素影响，导致成果偏倚。当以症状和体征改进作为支持抗肿瘤药物审批重要终点时，应当可以区别是肿瘤有关症状改进还是药物毒性减小或缺失。患者自评成果（Patient Reported Outcome ,PRO）是直接来自患者关于其健康状况报告，而非来自临床医生或其她任何人，可作为反映症状获益恰当评价办法。但有一定局限性，研究者和受试患者报告中也许存在很大差别，问卷信息收集时间点也会有影响，语言因素也会导致不能精确评估。生活质量评分（Quality of Life，QOL）也可以用来评估与健康有关生活质量。但应当注意，以QOL来衡量药物成果也许只能阐明某种药物相对其她药物来说毒性较小，但并非其有效性更好。设计适当详细评预计表是精确评估药物作用基本，不应仅仅提供“浮现或未浮现”这样数据。用于抗肿瘤药物临床实验效果评价量表必要经信度（reliabitlity）和效度（validity）分析，且是学术界承认。量表中各项目评价应尽量采用定量或级别来反映观测项目变化限度，应尽量避免采用“是或否”、“浮现或未浮现”这样二分类数据。由于毒性或肿瘤进展而终结对受试者评价，导致数据丢失，这种状况在抗肿瘤药物临床实验中较为常用。数据丢失会导致评价困难。因而，在实验方案中应有相应办法尽量避免或减少数据缺失。1.特定症状终点 与“疾病进展时间（TTP）”相似，“癌症症状进展时间（Time to progression of cancer symptoms）”是临床获益直接测量指标而不是代替终点。如上文所述，疾病进展测量中存在问题（例如评估缺失）同样存在于“症状进展时间”评估中。在非盲实验中也许导致评价偏倚。另一方面，肿瘤发展和肿瘤有关症状开始之间会浮现间隔。往往在达到症状终点前，治疗就进行了调节，从而混淆了分析成果。此外，许多抗肿瘤药物实验中采用是肿瘤有关症状很轻患者。并且很难将肿瘤有关症状和药物毒性区别开。 复合症状终点中某一症状指标应当具备相似临床重要性，并且其成果不应当仅仅归因于一种指标。例如，基于复合终点批准用于治疗肿瘤骨转移患者药物，与骨骼有关事件被定义为病理性骨折、骨放射治疗、骨外科手术和脊髓压迫。 选取恰当研究人群是证明症状方面获益核心。对于在研究基线时即有症状患者，可运用分类症状缓和分析评价。对于在基线时无症状患者，应分析“初次发生症状时间”。虽然患者终结使用研究药物或开始使用一种新药，如果随访持续到初次浮现症状，仍可评价症状进展。2.症状数据面临问题 数据缺失以及评价不充分也许使症状数据评价更复杂，特别是对于开放性研究而言。因药物毒性或肿瘤进展而退出研究是症状数据丢失一种因素。抱负状况是，当患者停止治疗时应当继续收集可供分析信息。基于多样性考虑，应进行各种症状前瞻性数据收集，并且需要在SAP中详细阐明必要记录学修正。（四）生物标志物 (Biomarker)尽管当前许多生物标志物已经作为临床观测肿瘤反映和进展监测指标，例如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌观测，血液和尿液中异常蛋白水平用于骨髓瘤缓和评价。但尚需要做进一步研究证明既有测试办法可靠性，并拟定生物标志物改进与否能预测临床获益。因而，当前生物标志物不能单独作为上市批准根据，SFDA可以接受肿瘤标志物作为复合终点一种指标。例如在卵巢癌患者中，随着CA-125上升某些特定临床事件（如体力状况明显下降或肠梗阻）可反映患者病情进展。此外，生物标志物还用于拟定预后因素、患者选取，以及在实验设计中需要考虑分层因素。倡导保存肿瘤某些组织、体液或血清样本等以进行有关标志物研究检查。三、临床实验设计考虑 新药上市必要基于“充分且良好对照研究”有效性证据支持。研究必要与一种对照组进行比较，必要就药物疗效提供足够充分评价。用于证明有效性最可靠办法是，在盲法随机对照实验中，显示出有记录学意义和临床意义终点指标改进。下面咱们将讨论几种关于支持药物上市抗肿瘤药物临床实验设计问题。（一）单臂实验 在当前没有其她治疗办法状况下，并且据推测肿瘤明显缩小可归因于实验药物，SFDA有时会接受在单臂研究中所观测到客观缓和率和缓和持续时间作为支持审批证据。例如在急性白血病等疾病中，可以使用缓和率作为支持审批终点指标，由于在这些疾病中，完全缓和与输血需求量减少、感染减少和生存期增长有关。由于各种类型肿瘤自然进程变异性很大，单臂实验不能充分体现时间-事件终点，如生存期、TTP和PFS。因而如采用时间-事件终点指标时,需要进行随机对照研究。（二）非劣效性研究 非劣效性（Non-inferiority）实验目是通过一种预先规定值（非劣效性界值）论证一种新药疗效不低于原则治疗药物。非劣效性界值是指疗效减少必要在临床可接受范畴内，且不得超过阳性对照药效果。原则治疗药物必要有明确临床获益（生存获益）。如果一种新药疗效低于阳性对照药疗效限度超过了非劣效界值，则可推断该新药是无效。 非劣效性实验是基于外部（历史性）数据拟定阳性对照药物疗效大小。在抗肿瘤药物实验中，普通没有充分数据描述该疗效。非劣效性实验还依赖于一种恒定假设。该假设涉及：历史研究和当前研究中阳性对照药疗效是恒定。阳性对照药有效性来源于历史数据和当前实验，这一假设涉及两者均具备同样患者人群特点、支持治疗办法、评价办法。阳性对照药疗效预计值应基于对历史研究进行全面荟萃分析。这些研究应重新证明与安慰剂相比阳性对照药有效性。实行非劣效性实验困难涉及如何评估阳性对照药疗效大小以及拟定需要保存效应值（非劣效界值）。与优效性实验相比，非劣效性实验普通需要更多病例，并且涉及到临床实验成果重现性。此外，后续治疗和交叉到阳性对照药组可以干扰各种非劣效性分析。使用生存期之外其她终点非劣效性实验，对成果解释是存有疑问。（三）放疗保护剂和化疗保护剂实验设计 放疗保护剂和化疗保护剂是专门用于减轻放疗或化疗毒性药物。这些药物实验评价普通有两个目的。一是评价保护剂与否达到预期减轻放疗或化疗毒性目。二是拟定保护剂与否危及抗肿瘤疗效。可采用代替终点检查第二个目，如客观缓和率(ORR)或者至肿瘤进展时间(TTP)，而非总生存期。四、结语 本指引原则总体原则是协助申请人选取上市申请终点，同步勉励申请人在申报支持新药上市方案之前和SFDA进行讨论，以探讨用于支持药物上市申请终点和方案设计可行性。 最后，上市审批并不但仅取决于临床实验设计，还取决于药物上市申请中所有研究成果和数据。附1：肿瘤测量数据采集如下是关于肿瘤测量数据重要注意事项。 CRF表和电子数据记录治疗前基线随访时鉴定靶病灶。此类病灶回顾性鉴定是不可靠。 肿瘤病灶可用指定字母或数字标记。这样标记可区别同一解剖位置发生各种肿瘤，并可对基线和随访期观测肿瘤作配对比较。 要有一套机制保证随访期间核心时间点所有数据收集。CRF表应保证每次随访时对受试者所有靶病灶进行评估，并且在基线和随访期间采用同样影像学或测量办法完毕所规定所有检测。 CRF涉及数据应显示每次随访中与否进行了影像学扫描检查。 当病灶完全治愈时，应标记为“0”。否则，病灶消失不能与缺失值区别。 随访期检查应对在病灶原发部位以及新发部位浮现新发病变进行及时检测。新发病变浮现和部位应记录在CRF表中，并以电子数据提交。附2：PFS分析中需考虑问题 研究方案和记录分析筹划应能详细地体现无进展生存期（PFS）重要分析。其中涉及终点详细描述，评价肿瘤办法，评价肿瘤进展状况时使偏倚最小化办法，例如建立独立终点评审委员会（independent endpoint review committee，IRC）。通过一两次次要分析评价临床实验中预期问题以及评价成果与否可靠。如下列举某些需要考虑重要因素。l 进展日期定义。生存分析使用确切死亡日期进行分析。但是在PFS分析中，确切进展日期往往不可知。如下是在PFS分析中用来定义已记录进展日期（PDate）两种办法。1.一种办法是将可以证明进展第一时间定为PDate： 以新病灶浮现作为进展原则，PDate指是初次观测到可测定新病灶日期。 如果在不同步间进行多次基于靶病灶测量值总和评价，PDate是指对靶病灶进行最后一次观测或影像学检查日期，可以显示出靶病灶测量值总和增长达到预定阈值。2.另一种办法是将PDate定义为在所有影像学检查完毕后（综合证明存在进展），即按方案筹划进行临床随访日期。l 删失/截尾日期定义。删失日期定义合用于在数据截止或半途退出之前没有进展记录患者。在这些患者中，删失日期定义为有足够证据证明进展状况最后日期。一种可行办法是采用最后评价日期。也可以用多次影像学检查来拟定进展。另一种可行办法是采用与影像学检查相应临床随访日期。l 充分PFS评价定义。对于无证据证明病情进展病人，PFS删失普通取决于最后对肿瘤进行充分评价日期。充分肿瘤评价精准定义涉及充分靶病灶评估及用于评价非靶病灶和寻找新病灶充分影像学检查。l 某些缺失肿瘤数据分析。当在充分肿瘤评价随访期间浮现数据某些缺失时，分析筹划应当描述计算进展状态办法。l 肿瘤数据完全缺失。有时在浮现数据缺失随访之后紧随着是随访发现死亡或发现进展。另一种状况是后续评价显示没有进展。对于后一种状况，继续治疗和继续监测进展证据看起来是妥当，但是解决缺失数据办法因后续事件而不同，并能呈现信息删失。另一种可行办法是涉及来自后续PFS评价之后数据。当评价频率较高并且仅有一次随访缺失时是可行，但是当有两个或更多随访缺失时，应在最后一次充分肿瘤评估后删失也许更合理。为评价缺失数据潜在影响，记录分析筹划（SAP）详述重要和次要PFS分析至关重要。在拟定删失和进展状态过程中应综合考虑脱落因素。例如就重要分析而言，由于未被证明临床进展、抗肿瘤治疗变化或体力状况恶化而退出研究患者应在最后充分肿瘤评价时删失。次要敏感性分析会将这些脱落视为进展事件。尽管进展后随访也许很困难，但应尽全力保证能对发生疾病进展患者进行随访，而不必在乎缺失随访次数。l 无法测量疾病进展。如果也许，进展原则应对每一种评价形态特性办法进行描述（如CT扫描、骨扫描）。通过一种处在盲态复审委员会，核查无法测量而影像学扫描证明进展疾病，并通过SFDA核算是非常重要。l 可疑病灶。在分析期间，对于指定进展状态，应对不明确病灶提供评价和随访计算办法。附3：PFS分析示范表 正如第二某些（二）2.4所讨论，敏感性分析有助于拟定PFS分析与否可靠。但是，敏感性分析是摸索性，支持重要分析成果，并且有效性不也许仅仅基于敏感性分析来拟定。下表描述了不同敏感性分析办法以阐明如何指定进展日期以及进展数据删失日期。下列3个表分别描述了3种不同敏感性分析办法：a.表A给出了对于仅仅涉及有充分记录，并可以被证明进展事件敏感分析。其她数据被删失。表A进展日期为： l 仅基于由独立终点审查委员会（IRC）核算放射性评价。临床进展不能作为进展终点。l 第一次记录肿瘤进展时间。l 密切随访患者死亡时间。但是，漏掉两次或两次以上随访后发生死亡，在最后一次随访时被删失。表APFS1（仅涉及有记录进展）状况进展或删失日期成果无基线肿瘤评估随机化删失预定随访过程中证明有进展最初发现： 影像学检查发现新病灶 (如果进展原则是新病灶)日期；或 各种可测量病灶末次影像学检查日期(如果进展原则是可测量各种病灶面积之和)进展无进展可测量病灶末次影像学检查日期删失无证据表白进展而停止治疗可测量病灶末次影像学检查日期删失因毒性或其她因素停止治疗可测量病灶末次影像学检查日期删失开始采用新抗癌治疗可测量病灶末次影像学检查日期删失初次疾病进展评估之前死亡死亡日期进展充分评估过程中死亡死亡日期进展漏掉一次以上随访后死亡或进展可测量病灶末次影像学检查日期删失表B中敏感性分析通过指定删失日期以及预定随访日期事件以纠正肿瘤评价随访进度中潜在偏倚。但是，如果在邻近最后一次随访时发生进展，这一办法也许引入偏倚，特别是对于开放实验而言。这一办法最佳应用于随机盲法研究中。表BPFS2（进展和评估日期一致）状况进展或删失日期成果无基线肿瘤评估随机化删失预定随访过程中证明有进展下次预定随访日期进展无进展有恰当评估末次随访日期删失无证据表白进展而停止治疗有恰当评估末次随访日期删失因毒性或其她因素停止治疗有恰当评估末次随访日期删失开始采用新抗癌治疗有恰当评估末次随访日期删失初次疾病进展评估之前死亡死亡日期进展充分评估过程中死亡死亡日期进展漏掉一次以上随访后死亡或进展有恰当评估末次随访日期删失b. 表C中敏感性分析则依照研究者评价来评价PFS。但是，如果在邻近最后一次随访时发生进展，这一办法也许引入偏倚，特别是对于开放实验而言。这一办法最佳应用于随机盲法研究中。表CPES3 （包括研究者规定）状况进展或删失日期成果无基线肿瘤评估随机化删失预定随访过程中证明有进展下一次预定随访日期进展无进展有恰当评估末次随访日期删失研究者声称有临床进展预定随访（如在随访之间则为下次预定随访）进展因毒性或其她因素中断有恰当评估末次随访日期删失新抗癌治疗开始并且无临床进展有恰当评估末次随访日期删失初次疾病进展评估之前死亡死亡日期进展充分评估随访或者患者缺失一次评估随访后死亡死亡日期进展长期失访（二次或以上错过评估）后死亡有恰当评估末次随访日期删失附4：肿瘤终点独立审核 申请人和SFDA应可以核算支持药物审批临床实验成果。在单臂研究中拟定客观缓和率可以通过对有限数量影像学检查予以核算。但是，当药物批准是基于无进展生存期测量时，需要缜密筹划以减小偏倚，并容许申请人和SFDA核算成果。独立终点审查委员会（IRC）在进行影像学鉴定解释和独立评价时，应将偏倚减少到最小。在启动研究之前，应拟定一种清晰描述IRC职责和进行过程书面筹划大纲（独立评价章程）。筹划应规定如何保证委员会独立性，如何收集、贮藏和运送成果。还应涉及如何消除不同解释差别，以及临床数据最后解释和监察程序。