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1、Subject 文件名称：紫杉醇工艺规程 Dispense Code No. 分发编号： Code No. 文件编码：TS-P-PA-0001-01 Page No. 页 数：共66页 第1页 Printing No. 印 刷 数： Preparation Unit 制订部门：生产技术部 Prepared by 制 订 人： Date of preparation 制订日期： Checked Unit 审 核：生产技术部经理 Checked by 审 核 人： Date of Check 审核日期： Form Check Unit 形式
2、审核：质量确保部 Checked by 审 核 人： Date of Check 审核日期： Approval 批 准：生产副总经理 Approved by 批 准 人： Date of approval 同意日期： Approval 批 准：质量总监 Approved by 批 准 人： Date of approval 同意日期： Issue Unit 颁发部门：质量确保部 Secret Class 密 级： 绝密 Effective Date 生效日期： Dispense 分 发： □总经理 （ ）
3、□质量总监 （ ） □生产副总经理 （ ） □行政副总经理 （ ） □质量确保部 （ ） □质量检验部（ ） □生产技术部 （ ） □生产车间 （ ） □供给部 （ ） □行政部 （ ） □销售部 （ ） □设备部 （ ） □财务部 （ ） History of Document Revise 文件修改历史 Revised date 修改日期 Reason for Revise 修改原因 Supersedes 原文件编码 .11.20 1. 企业文件体系变更； 2．根据
4、cGMP要求进行完善。 TS-P-001-02 目 录 1. 概述 …………………………………………………………………………………… 3 2. 产品名称、剂型、规格、批量、生产地点…………………………………………… 3 3. 工艺规程编制依据 …………………………………………………………………… 5 4. 生产工艺步骤图 ……………………………………………………………………… 6 5. 各生产操作步骤工艺参数 ……………………………………………………… 15 6. 工艺质量控制关键点 ………………………………………………………………… 16 7. 工艺过
5、程 …………………………………………………………………………… 17 8. 工艺卫生和环境卫生………………………………………………………………… 25 9. 原辅料、包装材料、中间产品和成品质量标准及储存注意事项 ……………… 29 10. 中间产品、成品检验方法及控制 ………………………………………………… 39 11. 技术安全和劳动保护 ……………………………………………………………… 53 12. 综合利用和“三废”治理 …………………………………………………………… 56 13. 操作工时和生产周期 ……………………………………………………………… 57 14. 劳动组
6、织和岗位定员 ……………………………………………………………… 58 15. 关键设备一览表及关键设备生产能力 ………………………………………… 59 16. 原材料、动力消耗定额和技术经济指标率 ………………………………………… 62 17. 关键生产操作步骤、关键中间体及关键生产操作步骤收率计算 ……………… 63 18. 附录 ………………………………………………………………………………… 65 1. 概述 根据拟订紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）要求，经过对连续2年正常生产规模生产及工艺回顾性验证考察，证实拟订紫杉醇工艺路线是可行、合理及稳定，拟订各项工艺参
7、数能有效地控制生产过程，确保生产中各中间产品质量，能够生产出符合质量标准紫杉醇成品。同时技术经济指标、收率指标、质量指标均达成了预期要求。紫杉醇成品经过6个月加速稳定性试验和24个月长久稳定性试验考察，证实产品质量是稳定。经过对生产工艺路线及产品质量综合评定后，制订正式紫杉醇工艺规程，用于指导紫杉醇生产。 2. 产品名称、剂型、规格、批量、生产地点 2.1 产品名称：紫杉醇 汉语拼音：Zishanchun 英文名：Paclitaxel 2.2 化学命名： 美国药典命名： Benzenepropanoic acid, -(benzoylamino)- -hydroxy
8、 6,12b-bis(acetyloxy)- 12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11- dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4] benz[1,2-b]oxet-9-yl ester, [2aR-[2a ,4 ,4a ,6 ,9 ( R*, S*),11 ,12 ,12a ,12b ]]-. (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,
9、9,10,11,12,12a,12b- Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11- methano-5H-cyclodeca[3,4]-benz[1,2-b]oxet-5-one 6,12b-diacetate, 12- benzoate, 9-ester with (2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine 中国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准中命名： (2S,5R,7S,10R,13S)-10,20-双(乙酰氧基)-2-苯甲酰氧基-1,7-二羟基-9-氧
10、代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸酯 2.3 结构式： 2.4 分子式：C47H51NO14 2.5 分子量：853.91 2.6 性状：本品为白色或类白色粉末；无臭，无味。本品在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。 2.7 类别：抗肿瘤药。 2.8 剂型：原料药。 2.9 成品包装规格：500克/袋或用户要求。 2.10 批量：约1000克/批成紫杉醇品 2.11 生产地点：紫杉醇生产车间 3. 工艺规程编制依据 3.1 中国食品药品监督管理局紫杉醇质量标
11、准 3.2 美国药典现行版 3.3 ICH Q7A 6.4 3.4 《药品生产质量管理规范实施指南（）》第8章 3.5 紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02） 3.6 紫杉醇稳定性试验考察汇报 3.7 紫杉醇质量标准（USP）TS-QA-PA-1001-01 3.8 紫杉醇质量标准（中国）TS-QA-PA-1002-01 3.9 紫杉醇工作对照品质量标准TS-QA-PA-1003-01 3.10 紫杉醇质量标准（EP）TS-QA-PA-1004-01 3.10 紫杉醇工艺再验证汇报VR-3-001- 4. 生产工艺步骤图 4.1 工艺步骤总图 紫杉醇粗品原料或返
12、回粗品A 混合溶媒 柱层析 HPLC检测 含紫杉醇组分 减压浓缩 HPLC检测 加a.溶解 粗品B 灭菌注射用水 低温结晶 减压浓缩 母液 离心分离 HPLC检测 粗品A 加b.溶解 滤饼 返回粗品A生产操作步骤 减压浓缩 加c.溶解 粗品C d. 低温结晶 母液 减压浓缩 离心分离 HPLC检测 粗品A 加e.溶解 滤饼 返回粗品A生产操作步骤 接下页
13、 接上页 减压浓缩 HPLC 检测 粗品D 混合溶媒 柱层析 HPLC检测 层析E液 减压浓缩 加a.溶解 层析E液蒸干品 灭菌注射用水 低温结晶 母液 减压浓缩 离心分离 HPLC检测 粗品D 滤饼 减压干燥 返回粗品D生产操作步骤 HPLC检测 加b.溶解 粗品E 低温结晶 接下页 接上页 减压浓缩 母液 离心分离 HPLC 检测 粗品D 滤饼 返回粗品D生产操作步骤 减压干燥
14、 粉碎 取样检验 紫杉醇成品 内包装 外包装 合格成品入库 图例： 洁净室，洁净度等级：10万级。 4.2 各生产操作步骤工艺步骤详图 4.2.1 粗品A生产操作步骤 紫杉醇粗品原料：总折纯量a.或 粗品A：总投料量b. 混合溶媒 c. 重新配制混合溶媒 GC 检测 常压柱层析 回收混合溶媒 HPLC 检测 峰高、紫杉醇和10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇面积百分比 不含紫杉醇组分 作为待回收混合溶媒 层析A液 层析B液 蒸馏
15、 减压浓缩至干 e. 减压浓缩至干 d. HPLC 检测 含量；紫杉醇和10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇面积百分比 粗品B 粗品A 粗品B生产操作步骤 粗品A生产操作步骤 4.2.2 粗品B生产操作步骤 b. 粗品 B 粗品B 要求投料量a.粗品B 灭菌注射用水 c. 粗品 B 溶解 低温结晶 d. e. 离心分离 母液 减压浓缩 E. 滤饼 D. D1. 弃去水层 萃取、分层 f. 紫杉醇悬浮液 E1.层 萃取、分层 弃去水层 减压
16、浓缩至干 g. h. 减压浓缩至干 j. 粗品C i. k. 粗品C生产操作步骤 HPLC 检测 含量；紫杉醇和10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇面积百分比 粗品A 粗品A生产操作步骤 4.2.3 紫杉醇粗品C生产操作步骤 粗品C （要求投料量1批粗品C） a. b. 溶解 c. 离心分离 母液 d. 滤饼 减压浓缩 f. e. g. 混合溶剂 减压浓
17、缩至干 i. h. k. j. 减压浓缩至干 l. m. HPLC 检测 含量；紫杉醇和RtR1+RtR2杂质面积百分比 粗品D 粗品D生产操作步骤 HPLC 检测 含量；紫杉醇和10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇面积百分比 粗品A 粗品A生产操作步骤 4.2.4 紫杉醇粗品D生产操作步骤 混合溶媒 b. 紫杉醇粗品D： 总折纯量a. 重新配制混合溶媒 GC 检测 常压柱层析 HPLC 检测 峰高；紫杉醇、RtR1+RtR2杂质、其它最大单个杂质面积百分比 回收混合溶媒
18、 不含紫杉醇组分 作为待回收混合溶媒 层析D液 层析E液 蒸馏 减压浓缩至干 d. 减压浓缩至干 c. HPLC 检测 含量；紫杉醇和RtR1+RtR2杂质面积百分比 粗品D 层析E液蒸干品 粗品D生产操作步骤 e. f. g. 接下页A 接下页B 母液 h. 离心分离 接下页2 接上页B 接上页A a. 滤饼 回收甲醇 减压干燥 c. 紫杉醇混悬液 b. 弃去水层 溶解、分层
19、HPLC 检测 外观、纯度 最大单个杂质 粗品E d. 粗品E生产操作步骤 减压浓缩至干 e 粗品E工序 f. HPLC 检测 含量；紫杉和RtR1+RtR2杂质面积百分比 粗品D1 粗品D生产操作步骤 图例： 洁净室，洁净度等级：10万级。 4.2.5 紫杉醇粗品E生产操作步骤（按生产1千克紫杉醇成品计） a. b. 溶解、过滤 c. 母液 离心分离
20、 e. g. 滤饼 减压干燥 f. h. 紫杉醇悬浮液 减压浓缩至干 i. 粉碎、混合 j. 粗品D 粗品D生产操作步骤 HPLC 检测 含量；紫杉醇和RtR1+RtR2杂质面积百分比 紫杉醇成品 取样检验 (全检) 内包装 外包装 合格成品入库 图例： 洁净室，洁净度等级：10万级。 5. 各生产操作步骤工艺参数 各生产操作步骤 工艺参数控制点 工艺参数范围 粗品A生产操作步骤 浓缩时真空度（开始） a. 浓缩时真空度（最终） b. 浓缩时水浴温
21、度* c. 粗品B生产操作步骤 冷冻结晶温度 d. 冷冻结晶时间 e. 粗品C生产操作步骤 冷冻结晶温度 f. 冷冻结晶时间 g. 粗品D生产操作步骤 浓缩时真空度(开始) h. 浓缩时真空度(最终) i. 浓缩时水浴温度* j. 冷冻结晶温度 k. 冷冻结晶时间 l. 粗品干燥温度 m. 粗品干燥时间 n. 真空度（开始） o. 真空度（最终） p. 粗品E生产操作步骤 冷冻结晶温度* q. 冷冻结晶时间 r. 成品干燥温度（开始）* s. 成品干燥温度（最终）* t. 成品干燥时间* u. 真空度（开始）*
22、 v. 真空度（最终）* w. 成品母液处理 回收甲醇浓缩时真空度 x. 浓缩时真空度（开始） y. 浓缩时真空度（最终） z. 浓缩时水浴温度 A. 注：带“*”参数为关键工艺参数。 6. 工艺质量控制关键点 6.1 生产过程中质量监控 6.1.1 紫杉醇粗品A生产操作步骤层析过程监控质量标准 层析液名称 峰高(mV) 面积百分比 紫杉醇 10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇 紫杉醇层析B液 a. b. c. 紫杉醇层析A液 d. e. f. 6.1.2 紫杉醇粗品D生产操作步骤层析过程监控质量标准 层析液名称 峰高(mV
23、) 面积百分比 紫杉醇 RtR1+ RtR2杂质 其它全部单个杂质 紫杉醇层析E液 g. h. i. j. 紫杉醇层析D液 k. —— —— —— 6.2 取样方法 直接从聚乙烯塑料桶中抽取层析工序搜集洗脱液1mL，用过滤头过滤后立即检测，取样件数依据监测结果确定。 7. 工艺过程 7.1 概述 最终产品紫杉醇是经过粗品A生产操作步骤、粗品B生产操作步骤、粗品C生产操作步骤、粗品D生产操作步骤、粗品E生产操作步骤（成品生产操作步骤）共5个生产操作步骤加工而得到成品；其中关键生产操作步骤是粗品D生产操作步骤和粗品E生产操作步骤，关键中间产品
24、是紫杉醇粗品D和紫杉醇粗品E。 7.2 各生产操作步骤具体操作过程 7.2.1 粗品A生产操作步骤具体操作过程 7.2.1.1称取要求量紫杉醇粗品原料（见下表，实际投料时，紫杉醇粗品原料和其它生产操作步骤返回紫杉醇粗品A不能混合在一起配料）。 粗品名称 紫杉醇粗品原料 紫杉醇粗品A 粗品重量（g） —— a. 总折纯量（g） b. c. 7.2.1.2将紫杉醇粗品原料用配制好混合溶媒溶解，溶解粗品原料混合溶媒用量为d.；将粗品原料溶液交“层析室”进行层析； 7.2.1.3在两个e.硅胶配料桶中分别加入f.混合溶媒，将g.硅胶平均分到两个桶中，用搅拌棒搅拌混匀后，
25、快速加入层析柱中，静置过夜； 7.2.1.4在层析柱液面上放置一张直径比层析柱内径略小滤纸，将粗品溶液小心地加到滤纸上； 7.2.1.5打开层析柱下部开关，同时从层析柱上方加入混合溶媒开始层析，最初搜集无色透明层析液和第一个色环抵达层析柱底部时所搜集层析液均倒入待回收混合溶媒储罐；当红色环抵达层析柱底部时，改用h.层析液搜集桶搜集； 7.2.1.6对i.层析液搜集桶中搜集层析液用HPLC检测，依据HPLC检测结果，将含有紫杉醇层析液分成层析A液和层析B液，交“浓缩精制室”，不含紫杉醇层析液倒入待回收混合溶媒储罐，由回收工段回收混合溶媒；用真空抽出柱中残留混合溶媒，将层析柱中硅胶卸出，交回
26、收工段回收混合溶媒； 7.2.1.7 将层析A液和层析B液分别抽入圆底烧瓶中，用旋转蒸发器在水浴温度j.、真空度k.条件下浓缩至层析液搜集桶中层析液全部进入圆底烧瓶，并浓缩至粘稠； 7.2.1.8控制水浴温度在a.，将真空度升到b.以上，浓缩至干，分别得到粗品A和目标产物粗品B，称重，请检。合格粗品B进入粗品B生产操作步骤，粗品A返回粗品A生产操作步骤。 7.2.2 粗品B生产操作步骤具体操作过程 7.2.2.1称取要求量粗品B（粗品B生产操作步骤要求投料量为c.粗品B，即1~2批粗品B），用d.粗品B）溶解后转入结晶锅内。在搅拌棒搅拌下缓缓加入灭菌注射用水（e.粗品B），搅拌均匀
27、 7.2.2.2将结晶锅放入低温冰柜中，在温度为f.条件下进行冷冻结晶，当出现部份结晶后，再次对结晶料液进行搅拌；总冷冻结晶时间控制在g.小时； 7.2.2.3将结晶料液用离心机进行分离，并用h.冷冻甲醇i.洗涤滤饼，甩干后取出滤饼，在滤饼中加入j.，搅拌溶解后将溶液转入分液漏斗中，静置分层，将k.层分到圆底烧瓶中，弃去水层；将l.溶液用旋转蒸发器在水浴温度m.，真空度n.浓缩至靠近干燥时，将真空度升到o.以上浓缩至干，得到目标产物粗品C，称重；粗品C直接进入粗品C生产操作步骤作深入纯化； 7.2.2.7将结晶母液抽入旋转蒸发器中，在温度p.，真空度q. MPa回收r.后，在含紫杉醇溶
28、液中加入s.进行萃取，充足振摇后转入分液漏斗中，静置分层，将t.层分到圆底烧瓶中，弃去水层； 7.2.2.8 将u.溶液用旋转蒸发器在温度v.，真空度w.浓缩至靠近干燥时，将真空度升到x.以上浓缩至干，得到粗品A，称重，请检；粗品A返回粗品A生产操作步骤。 7.2.3 粗品C生产操作步骤具体操作过程 7.2.3.1称取要求量粗品C（粗品C生产操作步骤要求投料量为1批粗品C）； 7.2.3.2 在粗品C中加入丙酮（y.粗品C）溶解后转入结晶锅内，在搅拌棒搅拌下缓缓加入z.粗品C），搅拌均匀后静置，当出现部份结晶后再次搅拌； 7.2.3.3将结晶锅放入低温冰柜中，在温度A.条件下冷冻
29、结晶, 总冷冻结晶时间控制在12~二十四小时； 7.2.3.4将结晶料液用离心机进行分离，得到滤饼；在滤饼中加入a.，搅拌溶解后，用旋转蒸发器在水浴温度b.，真空度c.条件下浓缩至靠近干燥时，将真空度升到d.以上浓缩至干，得目标产物粗品D，称重，请检；合格粗品D进入粗品D生产操作步骤； 7.2.3.5将结晶母液抽入旋转蒸发器中，在水浴温度e.，真空度f.以上浓缩至基础蒸干，加入g.，振摇溶解后，用旋转蒸发器在水浴温度h.，真空度i.条件下浓缩至靠近干燥时，将真空度升到j.以上浓缩至干，得到粗品A，称重，请检；粗品A返回粗品A生产操作步骤。 7.2.4 粗品D生产操作步骤（层析
30、浓缩）具体操作过程 7.2.4.1 称取要求量粗品D（投料量为紫杉醇总折纯量k.）。用混合溶媒l.溶解后，交“层析室”进行层析； 7.2.4.3在两个m.硅胶配料桶中分别加入n.混合溶媒，将o.硅胶平均分到两个桶中，用搅拌棒搅拌混匀后，快速加入层析柱中，静置过夜； 7.2.4.4在层析柱液面上放置一张直径比层析柱内径略小滤纸，将粗品溶液小心地加到滤纸上； 7.2.4.5p.； 7.2.4.6对q.层析液搜集桶搜集层析液用HPLC检测，依据HPLC检测结果，将含有紫杉醇层析液分成层析E液和层析D液，交“浓缩精制室”。不含紫杉醇层析液倒入待回收混合溶媒储罐，由回收工段回收混合溶媒；用真
31、空抽出柱中残留溶媒，将层析柱中硅胶卸出，交回收工段回收混合溶媒； 7.2.4.7将层析E液和层析D液分别抽入圆底烧瓶中，用旋转蒸发器在水浴温度r.、真空度s.条件下浓缩至层析液搜集桶中层析液全部进入圆底烧瓶，并浓缩至粘稠； 7.2.4.8控制水浴温度不变，将真空度升到a.以上，浓缩至干，得到层析E液蒸干品，称重，按b.中方法进行精制；将得到粗品D称重，请检；依据检验结果，将粗品D返回到对应生产操作步骤。 7.2.5 粗品D生产操作步骤（结晶、干燥及母液处理）具体操作过程 7.2.5.1在层析E液蒸干品中加入c.层析E液蒸干品），振摇溶解； 7.2.5.2将砂芯漏斗置于抽滤瓶上，在
32、砂芯漏斗中放入二层孔径为d.微米微孔滤膜后将料液抽滤； 7.2.5.3在搅拌下缓缓加入计算量灭菌注射用水（e.层析E液蒸干品），搅拌均匀；将结晶锅放入低温冰柜，在f.冷冻结晶，当出现部份结晶后，再次搅拌，总冷冻结晶时间控制在g.小时； 7.2.5.4将结晶料液进行离心分离，并用h.冷冻甲醇洗涤滤饼； 7.2.5.5将滤饼放入不锈钢盘中，套上绸布口袋，放入真空干燥箱中，用水环式真空泵进行真空干燥，干燥时真空度保持在i.以上干燥j.小时后，将装有k.培养皿放入真空干燥箱底层继续干燥l.小时；改用机械式真空泵，真空度保持在m.以上，继续干燥n.小时；在整个干燥过程中，真空干燥箱内温全部应该保持
33、在o.以下； 7.2.5.6将干燥好粗品E称重，请验； 7.2.5.7粗品E一次性收率应大于p.； 7.2.5.8 将结晶母液在水浴温度q.，真空度r.蒸去甲醇，加入s. u.，充足振摇，转入分液漏斗中，静置分层后，将t.层分到圆底烧瓶中，弃去水层； 7.2.5.9 将二氯甲烷溶液用旋转蒸发器在水浴温度v.，真空度w.浓缩至靠近干燥时，将真空度升到x.以上浓缩至干，得粗品D。称重，请检。粗品D返回粗品D生产操作步骤。 7.2.6 粗品E生产操作步骤具体操作过程 7.2.6.1 称取要求量紫杉醇粗品E（要求量：y.克紫杉醇粗品E）置于结晶锅中，加入z.（要求使用量：A.粗品E），
34、搅拌料液，直至溶解（成品批号在此形成）； 7.2.6.2将砂芯漏斗置于抽滤瓶上，在砂芯漏斗中放入二层孔径为a.微米微孔滤膜，将料液抽滤后置于结晶锅中，盖上结晶锅盖子，放入低温冰柜，在温度为b.条件下冷冻结晶，当出现部份结晶后，将料液搅拌均匀后继续冷冻结晶；总结晶时间控制在c.小时，结晶过程中用固态数据统计仪统计结晶温度； 7.2.6.3对结晶料液进行离心分离，得到滤饼，将滤饼放在不锈钢盘中，套上绸布袋，放入真空干燥箱中，用水环式真空泵进行减压干燥，真空度保持在d.以上干燥e.小时后，改用机械真空泵，真空度保持在f.以上，并将装有g.培养皿放入真空干燥箱底层，继续干燥h.小时；
35、 7.2.6.4 将干燥后成品用粉碎机粉碎后，置于不锈钢盘中，继续干燥i.小时；在整个干燥过程中，真空干燥箱内温度全部应该保持在j.以下，当累计干燥时间达成k.小时后，真空干燥箱内温度应保持在l.之间，以确保成品干燥效果； 7.2.6.5干燥过程结束，得到紫杉醇成品；将紫杉醇成品装袋，称重，请检，并以该时间作为产品生产日期。 7.2.6.6紫杉醇成品一次性收率应大于m.，粗品E生产操作步骤总收率应大于n.； 7.2.6.7将结晶母液在o.，真空度p.蒸去甲醇后，加入q.，充足振摇，转入分液漏斗中，静置分层后，将r.层分到圆底烧瓶中，弃去水层；将s.溶液用旋转蒸发器在水浴温度t.，真空度u
36、浓缩至靠近干燥时，将真空度升到v.以上浓缩至干，得到粗品D，称重，请检，粗品D返回粗品D生产操作步骤。 7.2.7 成品包装操作过程 7.2.7.1成品干燥结束后，将干燥好成品装入药用聚乙烯袋中，称重，放在洁净室内包装室指定待检区域，请验；当质量检验部取样后，按包装指令要求将成品进行包装，称重，用塑料封口机封口，仔细检验，确定封口牢靠；将封装好成品药用聚乙烯薄膜袋外面再套上一个药用聚乙烯薄膜袋，用塑料封口机封口，仔细检验，确定封口牢靠；将封装好成品经过洁净室成品传输窗传输到外包装室；将装有成品而且封好口药用聚乙烯薄膜袋装入铝-塑复合膜袋中，用多功效薄膜封口机封口，仔细检验，确定封口牢
37、靠； 7.2.7.2剩下产品零头也按一样方法进行包装； 7.2.7.3在成品和零头外包装上粘贴内部标签，在标签上标明品名、批号、净重、日期、操作人和复核人，并仔细检验标签正确性，必需一人检验，一人复核，查对无误后，将标签端正适中地贴在铝-塑复合膜袋上； 7.2.7.4包装好成品按《成品寄库、入库、储存、发放管理要求》中相关要求办理寄库手续； 7.2.7.5 生产车间在接到销售部《成品销售通知书》和质量检验部合格汇报书后，下达成品包装指令，根据包装指令领取标签，并依据具体情况决定是否进行分装；由工艺员凭成品包装指令到质量确保部领取要求数量标签，每一个包装规格领取标签数量为包装数量+1张；
38、在成品外包装室仔细检验标签正确性，必需一人检验，一人复核，查对无误后，将标签端正适中地贴在包好成品铝-塑复合膜袋上；剩下1张粘贴在“成品分装操作原始统计”“贴标签处”；按要求办理入库或/和寄库手续。 7.2.8 柱层析用混合溶媒配制操作过程 7.2.8.1 配制柱层析用混合溶媒百分比要求： a.，许可误差b. 7.2.8.2使用新溶剂配制混合溶媒 ·依据混合溶媒实际需要量计算出二氯甲烷、乙酸乙酯和异丙醇体积： c. ·将计算量多种原料用泵加入混合溶媒配制罐中后，开启循环泵循环搅拌d.分钟，请验，依据检验
39、结果能够对组分进行合适调整以符合要求； 7.2.8.3 使用回收混合溶媒配制柱层析用混合溶媒 ·依据混合溶媒实际需要量，将对应体积回收混合溶媒加入混合溶媒配制罐，开启循环泵循环搅拌e.分钟后，请检，依据回收混合溶媒总体积和检测结果，计算出回收混合溶媒中各组分体积： a. ·将实际回收混合溶媒三种组分百分比和要求混合溶媒三种组分百分比进行比较，以超出要求百分比最多组分为基准，用要求混合溶媒三种组分百分比，计算出另外两种组分体积，再计算出这两种组分需要补加量。将需要补加两种组分用泵加入混合溶媒配制罐，再次开启循环泵循
40、环搅拌均匀后请验，依据检验结果，决定是否需要再次对混合溶媒百分比进行合适调整。 7.2.9 待回收混合溶媒回收 7.2.9.1 将层析岗位送来待回收混合溶媒用泵送入溶剂回收罐中，待回收混合溶媒量不得超出混合溶媒回收罐b.； 7.2.9.2 开启溶剂回收罐夹套油浴加热器开关，开启冷水机组，控制溶剂回收罐夹套油浴温度在c.,开始回收混合溶媒； 7.2.9.3 在回收过程中，当混合溶媒回收罐中待回收混合溶媒降低时，随时开启溶剂泵将待回收混合溶媒送入混合溶媒回收罐，直至回收工作完成； 7.2.9.4 回收混合溶媒由质量检验部检验，符合质量标准能够用于混合溶媒配制。 7.2.10 硅
41、胶中残留混合溶媒回收 7.2.10.1将层析岗位送来硅胶置于双锥干燥器后，将双锥干燥器密封； 7.2.10.2按《双锥真空干燥机操作、维护保养标准操作程序》操作双锥真空干燥机，控制油浴温度为d.，开始时真空度约为e.进行混合溶媒回收，最终应逐步将真空度升高至f.以上，直至将硅胶中残留混合溶媒完全回收； 7.2.10.3从双锥真空干燥机中卸出硅胶，送垃圾处理场； 7.2.10.4 回收得到混合溶媒置于待回收混合溶媒储罐中，由回收工段深入回收混合溶媒。 7.2.11 各生产操作步骤返回粗品A使用要求 7.2.11.1 从各个生产操作步骤得到紫杉醇粗品A不能混合到紫杉醇粗品原料中作为
42、投料原料，搜集到粗品A应集中后单独进行柱层析分离纯化，经过柱层析得到粗品B经过检验合格后，能够进入正常生产批号； 7.2.11.2采取返回粗品A层析后得到粗品A，应在批号中给明确标识，和正常批号生产产品完全分开，并集中进行单独生产或直接销售，得到最终产品供给中国市场。 7.3 工作对照品生产 紫杉醇工作对照品是采取符合USP质量标准紫杉醇成品，经甲醇两次重结晶后得到，紫杉醇工作对照品重结晶生产工艺和紫杉醇成品生产工艺完全一样，当生产紫杉醇工作对照品经过要求检验，完全符合紫杉醇工作对照品质量标按时，能够作为紫杉醇工作对照品使用。 8. 工艺卫生和环境卫生 8.1 洁净室工艺卫生
43、 8.1.1 紫杉醇生产车间洁净室洁净度等级为10万级。 8.1.2 操作人员着装及卫生要求 8.1.2.1 进入洁净室操作人员必需戴口罩、洁净帽，女职员长发必需盘在工作帽中，穿洁净服和洁净鞋套；离开洁净室时必需更换成原来工作服，洁净服不得穿出洁净室；在穿洁净服前，必需先将手洗洁净；穿好洁净服后，在手消毒室用自动消毒器对手进行消毒后，才能进入工作场所进行操作； 8.1.2.2 直接或间接接触药品职员每十二个月最少体检一次，确保身体健康；不得患传染病、隐性传染病或皮肤疾病，不得有开放性伤口；当发觉操作人员患有传染病、隐性传染病、皮肤疾病或有开放性伤口时，应立即调离生产工作岗位，进行必需诊疗
44、当身体恢复健康、并有医生健康证实，确定身体健康后方可返回洁净室岗位工作，以确保产品质量； 8.1.2.3在洁净室工作操作人员当患有通常疾病时，比如伤风感冒、腹泻等，必需临时调离洁净室工作岗位，待身体恢复健康后才能进入洁净室工作； 8.1.2.4 当操作人员进入洁净室工作时，不得化妆和佩带多种饰物、手表等，并要勤洗头、洗澡、剪指甲、刮胡须，不得留长指甲；不得在工作岗位抽烟、吃食品。 8.1.3 洁净室内使用设备 8.1.3.1 应选择不会脱落异物材质制做设备，如不锈钢或玻璃等，设备表面应光滑平整，便于拆卸和清洁； 8.1.3.2 生产过程中使用设备、容器和工器具必需按标准操作程序要求
45、进行清洁，已经清洗洁净设备、容器和工器具必需加盖或加塞，预防发生污染，并注明清洁状态和使用期；使用后容器和工器具全部要存放在要求地方； 8.1.3.3 设备、管道表面无污迹、灰尘，无跑、冒、滴、漏现象； 8.1.3.4 生产设备所使用润滑油必需按《润滑管理要求》使用，以防对产品造成污染； 8.1.4 全部装有物料设备及容器最少应有物料名称、批号或数量等标识，预防差错； 8.1.5 进入洁净室管道和洁净室墙壁之间必需密封良好，不得泄漏； 8.1.6 进出洁净室物料必需按要求通道进出，物料存放处应有显著标示，并堆码整齐，剩下物料应立即退库； 8.1.7 洗涤池下水管必需有存水弯，以阻
46、挡外界对洁净室污染； 8.1.8 洁净室压差必需控制，洁净室对外界压差应大于10Pa，在使用洁净室时，天天应作好统计； 8.1.9 洁净室温度和湿度必需控制，温度应控制在18~26℃，相对湿度应控制在45~65%范围内，在使用洁净室时，天天应作好统计； 8.1.10 进入洁净室操作人员必需控制，正常操作情况下，进入洁净室总人数不得超出8 人； 8.1.11 洁净室在每七天操作前应开启臭氧发生器90分钟进行消毒灭菌，消毒灭菌结束后，应等候30分钟，当臭氧被置换完后才能进入洁净室； 8.1.12 生产结束后，必需对生产现场进行严格清场，符合要求并取得清场所格证后才能进行下一步生产； 8
47、1.13 定时对洁净室内空气洁净度进行监测。 8.2 洁净室环境卫生 8.2.1. 清洁范围、清洁周期和清洁操作次序 8.2.1.1 地面、桌面、设备内外表面及管理表面天天工作完成后进行清洁； 8.2.1.2 传输窗天天使用前后进行清洁； 8.2.1.3 洗涤池每次使用后进行清洁； 8.2.1.4 墙面、门、窗、顶棚、灯具、桌面、地面、设备及管理表面在使用过程中每七天进行一次清洁； 8.2.1.5送风口在使用过程中每七天进行一次清洁；回风口、排风口在使用过程中天天进行一次清洁； 8.2.1.6 初效/中效过滤器：在连续使用过程中每个月进行一次清洗； 8.2.1.7 高效
48、过滤器：当风速低于原风速70%时，在对初效/中效过滤器进行清洁后仍然不能满足要求，说明高效过滤器已经堵塞，应立即更换； 8.2.1.8 清洁工作次序 在清洁工作时，必需根据先清洁设备内表面，设备外表面，再清洁天花板，桌面，墙面，最终清洁地面次序进行。 8.2.2 清洁和消毒要求 8.2.2.1 桌面、传输窗、设备外表面 先用饮用水清洁，再消毒；消毒采取75%乙醇/3％双氧水/0.1%苯扎溴铵，任意两种消毒液交替使用； 8.2.2.2 地面、墙面、灯具表面、顶棚 先用饮用水清洁，再消毒；消毒采取5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液，两种消毒液交替使用； 8.2.2.3 设备内表面
49、 ·结晶锅、粉碎机和离心机用甲醇淋洗洁净； ·真空干燥箱先用饮用水清洁，再消毒，消毒采取75%乙醇/3％双氧水/0.1%苯扎溴铵，任意两种消毒液每个月交替使用； ·冰柜清洁时先切断电源化霜，化霜完后用饮用水清洁洁净，用抹布擦拭洁净后通电工作。 8.2.2.4 洗涤池及下水口 先用饮用水清洁，再消毒；消毒采取5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液擦拭，然后将消毒液倒入下水口中，对下水管道进行消毒，两种消毒液每个月交替使用； 8.2.2.5 送风口、回风口、排风口 先用饮用水清洁，再消毒；消毒采取5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液，两种消毒液每个月交替使用； 8.2.2.6 初效/中效过滤器：
50、用饮用水冲洗洁净； 8.2.2.7 高效过滤器：当风速低于原风速70%时，在对初效/中效过滤器进行清洁后仍然不能满足要求，说明高效过滤器已经堵塞，应立即更换。 8.2.3 消毒灭菌周期 8.2.3.1 消毒剂配制要求 ·乙醇；按75%百分比配制； ·双氧水；按3%百分比配制； ·苯扎溴铵：按0.1%百分比配制； ·甲酚皂和苯酚溶液：按5%百分比配制； 8.2.3.2 消毒剂消毒周期 ·桌面、地面、送风口、回风口、排风口、墙面、顶棚、灯具、传输窗、设备外表面： 1个月； ·洗涤池及下水口：每七天一次； ·设备内表面：每七天一次。 8.2.4 清洁工具 一次性白
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