MR-DWI联合血清miR...助化疗患者预后评估中的应用_刘克辉.pdf

M-DWI 联合血清 mi-190 检查在直肠癌新辅助化疗患者预后评估中的应用刘克辉1，刘丽杰2，符先先3，雷小燕41 中南大学湘雅医学院附属海口医院放射科海南海口570000;2 海南医学院第一附属医院肿瘤科海南海口570102;3 中南大学湘雅医学院附属海口医院检验科海南海口570000;4 海南医学院附属海南医院放射科海南海口570003【摘要】目的探讨磁共振弥散加权成像(M-DWI)联合血清微小核糖核酸(mi-190)检查在直肠癌新辅助化疗(NAC)患者预后评估中的应用。方法选取133 例直肠癌 NAC 患者，入院时记录患者基线资料，测量 M-DWI 表观扩散系数(ADC)值，测定并记录患者血清 miNAs(mi-200a、mi-190)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)125 水平，实施 NAC和腹腔镜根治术后随访 2 年，观察患者预后结局，比较不同预后患者基线资料及治疗前 ADC 值、血清指标，重点分析 M-DWI 联合血清 mi-190 检查在直肠癌 NAC 患者预后评估中的应用价值。结果完成 NAC 和腹腔镜根治术后随访 2 年发现，133 例患者中 20 例复发，预后不良占 15 04%(20/133);经 Logistic 回归分析检验结果显示，血清 mi-190 高表达可能是直肠癌 NAC 患者预后不良的保护因子(O 1，P 0 05);绘制 OC 曲线图，结果显示入院时 M-DWI 检查 ADC值、血清 mi-190 水平单独及联合评估直肠癌 NAC 患者预后的 AUC 分别为 0 843、0 835、0 924，均有一定评估价值，且联合的评估价值更高。结论M-DWI 联合血清 mi-190 检查在直肠癌 NAC 患者预后评估中的应用价值较高。【关键词】直肠癌;新辅助化疗;磁共振成像;微小核糖核酸中图分类号:735 3;445 2文献标识码:A文章编号:1006-9011(2023)04-0614-05Application of M-DWI combined with serum mi-190 examination in evaluating the prognosis of patients with afterrectal cancer neoadjuvant chemotherapyLIU Kehui1，LIU Lijie2，FU Xianxian3，LEI Xiaoyan41 Department of adiology，Haikou Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine，Central South University，Haikou 570000，China2 Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Haikou 570102，China3 Department of Laboratory Medicine，Hainan Medical College Affiliated to Hainan Medical College，Haikou 570000，China4 Department of adiology，Hainan Medical College Affiliated to Hainan Medical College，Haikou 570003，China【Abstract】ObjectiveTo explore the application of magnetic resonance-diffusion weighted imaging(M-DWI)combinedwith serum microNA(mi)-190 in evaluating the prognosis of patients with rectal cancer after neoadjuvant chemotherapy(NAC)Methods133 patients with rectal cancer after NAC were prospectively selected as research subjects，baseline data ofpatients were recorded at admission，the apparent diffusion coefficient(ADC)of M-DWI was measured，serum levels of mi-NAs(mi-200a，mi-190)，tumor markers carcinoembryonic antigen(CEA)，carbohydrate antigen(CA)125 of patients weremeasured and recorded，NAC and laparoscopic radical operation were performed，the patients were followed up for 2 years，theoutcome of prognosis of patients was observed，the baseline data，ADC value and serum indexes of patients with different prognosiswere compared，and the application value of M-DWI combined with serum mi-190 in evaluating prognosis of NAC patients withrectal cancer was mainly analyzed esultsAfter NAC and laparoscopic radical operation，the patients were followed up for 2years，among 133 patients included in the study，20 patients recurred and the poor prognosis was 15 04%(20/133);by Logisticregression analysis，the results showed that high expression of serum mi-190 might be a protective factor for poor prognosis of pa-tients with rectal cancer after NAC(O 1，P 0 05);the OC curve was drawn，and the results showed that the AUC of ADCvalue and serum mi-190 level evaluated by M-DWI at admission in evaluating prognosis in patients with rectal cancer after NACwere 0 843，0 835 and 0 924 respectively，which had certain evaluation value，and the joint evaluation value was higher Con-基金项目:海南省医药卫生科研项目(编号:1801320114A2003)作者简介:刘克辉(1988-)，男，毕业于海南医学院，本科学历，主管技师，主要从事胸腹部 CT/MI 技术工作通信作者:雷小燕E-mail:258328601 qq com416医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol33 No4 2023clusionM-DWI combined with serum mi-190 has high application value in evaluating the prognosis of patients with rectalcancer after NAC【Key words】ectal cancer;Neoadjuvant chemotherapy;Magnetic resonance imaging;MicroNA新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)在恶性肿瘤手术患者中具有重要的作用，虽然能有效改善直肠癌患者预后情况，但是术后复发和转移仍是直肠癌患者重要的致死因素1。微小核糖核酸(microNA，mi)与原癌基因的激活具有紧密的联系，其中 mi-190 长期稳定存在于血清中，或可在早期有效反映肿瘤的复发风险2。但是血清学标志物特异度较低，在肿瘤预后的评估方面价值有限。磁共振弥散加权成像(magnetic resonance diffusionweighted imaging，M-DWI)具有不仅能了解病灶形态学情况，而且能通过表观扩散系数(apparent diffu-sion coefficient，ADC)值，在形态学变化之前发现肿瘤微结构变化，具有较高的灵敏度和特异度，但早期评估价值仍有限3。本文联合血清学标志物与M-DWI，或可提升整体诊断效能，为后续评估直肠癌 NAC 患者预后提供参考。1资料与方法1 1一般资料选取 2018 年 1 月 2019 年 1 月我院就诊的133 例直肠癌 NAC 患者，其中男性 88 例，女性 45例，年龄 40 72 岁，中位年龄 47 岁。按照临床表现分为预后不良组 20 例，预后良好组 113 例，见表 1。TNM 分期4:期 47 例，期 86 例。纳入标准:1)符合 直肠癌规范化诊疗指南(试行)5 直肠癌诊断标准;2)肠镜病理证实为直肠癌;3)卡氏评分70 分;4)ECOG 评分 0 1 分;5)预计生存期 6 个月。排除标准:1)MI、CT 等影像学检查发现远处组织或器官转移;2)合并其他恶性肿瘤;3)既往接受过抗肿瘤治疗;4)腹部手术史;5)气腹禁忌;6)广泛的侵袭或远处转移;7)对药物、对比剂过敏。本文经我院医学伦理委员会审核通过，患者与家属均知情且自愿签署同意书。1 2检查方法1 2 1M-DWI 检查采用 GE Signa HDX 3.0T磁共振扫描仪(750W)进行 DWI 扫描，b 值为1 000 s/mm，设置回波时间为36 ms，重复时间为4 345 ms，视野为 400 mm 400 mm，层厚为 5 mm，层间距为 1 0 mm，经高压注射器以 3 ml/s 的注射速率经肘静脉注射 0 1 mmol/kg 钆喷替酸葡甲胺(北京北陆药业，生产批号 20171203)，使用 Functool软件处理 DWI 图像，测量 ADC 值。1 2 2血清指标检测1)miNAs:入院时采集 3ml 空腹静脉血，离心机(上海赫田，TD4)3 000 r/min离心(离心半径 15 cm)15 min，取上清液置于-20冰箱保存待测，Trizol 法纯化总 NA，逆转录反应，反转录为 cDNA，使用宝生物工程提供的荧光定量PC 试剂盒，应用实时荧光定量 PC 技术分析，2-Ct 法计算 mi-200a、mi-190 相对表达量;2)肿瘤标志物:入院时采集 3 ml 空腹静脉血，离心机(金坛勒普仪器，TDL-40B)3 000 r/min(离心半径12 5 cm)离心10 min，通过化学免疫发光法，使用化学发光免疫分析仪(雅培，ABBOTT AXSYM)检测血 清 癌 胚 抗 原(carcinoembryonicantigen，CEA)、糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)125水平。1 2 3治疗方法参考直肠癌规范化诊疗指南(试行)进行治疗，FOLFOX4 方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)NAC 连续治疗 2 个周期(21 天为 1 周期)后 1 周进行腹腔镜根治术。1 2 4预后评估方法及分组方法参考外科学6，完成治疗后，每 3 个月随访 1 次，共随访 2年，通过影像学检查观察患者有无局部和区域淋巴结复发、转移情况。将复发、转移、病死患者纳入预后不良组，其余患者纳入预后良好组。1 3统计学分析采用 SPSS 24 0 软件进行数据处理，计数资料用百分比表示，采用 2检验，等级资料采用秩和检验，计量资料均经正态性检验，偏态分布计量资料用中位数(四分位数)M(P25，P75)表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验，影响因素采用 Logistic回归分析检验;绘制受试者工作曲线(OC)，并计算曲线下面积(AUC)值，检验 M-DWI 联合血清mi-190 检查在直肠癌 NAC 患者预后评估中的价值，AUC 值 0 9 表示评估性能较高，0 71 0 90表示有一定评估性能，0 5 0 7 表示评估性能较低，0 5 表示无评估性能，以 P 0 05 为差异具有统计学意义。2结果516医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol 33 No 4 20232 1预后结局完成 NAC 和腹腔镜根治术后，随访 2 年发现133 例患者中 20 例复发，其中 4 例复发转移，无病死，预后不良占 15 04%(20/133)(图 1)。2 2基线资料与 ADC 值、血清指标预后不良组患者肿瘤大小大于预后良好组，TNM 分期期、淋巴结转移占比大于预后良好组，ADC 值、mi-190 低于预后良好组，CEA、CA125 高于预后良好组，差异有统计学意义(P 0 05);其余资料对比，差异无统计学意义(P 0 05)，见表1。表 1两组患者基线资料与 ADC 值、血清指标因素预后不良组(n=20)预后良好组(n=113)统计值P性别 例(%)男14(70 00)74(65 49)女6(30 00)39(34 51)2=0 1550 694年龄 M(P25，P75)，岁46 50(42 00，51 00)47 00(43 00，51 00)U=0 4070 684TNM 分期 例(%)期3(15 00)44(38 94)期17(85 00)69(61 06)Z=2 0570 040肿瘤大小 M(P25，P75)，cm3 36(3 03，3 97)3 03(2 70，3 29)U=3 5820 001肿瘤位置低位4(20 00)29(25 66)中位5(25 00)38(33 63)高位11(55 00)48(42 48)2=1 2210 543分化程度中分化9(45 00)27(23 89)高分化11(55 00)86(76 11)Z=1 9510 051淋巴结转移有3(15 00)44(38 94)无17(85 00)69(61 06)2=4 2610 039ECOG 评分 例(%)0 分17(85 00)94(83 19)1 分3(15 00)19(16 81)Z=0 2010 841ADC 值0 90(0 85，1 05)1 12(0 99，1 26)U=4 8850 001mi-200a0 98(0 94，1 08)1 05(0 94，1 15)U=1 2210 222mi-1900 91(0 79，0 99)1 10(0 96，1 24)U=4 7650 001CEA M(P25，P75)，ng/ml35 53(32 17，42 24)29 58(26 68，32 63)U=5 1430 001CA125 M(P25，P75)，IU/ml5 85(5 56，6 49)5 13(4 52，5 55)U=5 1050 0012 3直肠癌 NAC 患者血清指标影响预后的 Logis-tic 回归分析将差异有统计学意义的变量纳入作为自变量，将直肠癌 NAC 患者预后作为因变量(1=预后不良，0=预后良好)，经 Logistic 回归分析检验结果显示，血清 mi-190 高表达可能是直肠癌 NAC 患者预后不良的保护因子(O 1，P 0 05);血清 CEA、CA125 高表达可能是直肠癌 NAC 患者预后不良的风险因子(O 1，P 0 05)，见表 2。24M-DWI 联合血清 mi-190 检查评估直肠癌NAC 患者预后的价值将直肠癌 NAC 患者预后作为状态变量(1=预后不良，0=预后良好)，将入院时 M-DWI 检查ADC值、血清mi-190水平作为检验变量，绘制表 2直肠癌 NAC 患者血清指标影响预后的 Logistic 回归分析因素BSEWaIdPO95%CI常量-34 47412 0398 1990 004-TNM 分期1 7851 6751 1350 2875 9600 223 158 971肿瘤大小2 8931 7342 7840 09518 0420 604 539 346淋巴结转移1 7851 6751 1350 2875 9600 223 158 971mi-190-13 4456 0065 0110 0250 0000 000 0 188CEA0 4760 1866 5440 0111 6101 118 2 318CA1253 2271 3865 4200 02025 2031 666 381 297616医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol33 No4 2023OC 曲线图(图 2)，结果显示入院时 M-DWI 检查ADC 值、血清 mi-190 水平单独及联合评估直肠癌NAC 患者预后的 AUC 分别为 0 843、0 835、0.924，均有一定评估价值，见表 3。表 3M-DWI 联合血清 mi-190 检查评估直肠癌 NAC 患者预后的价值因素AUCcut-off 值95%CIP 值特异度(%)灵敏度(%)约登指数ADC 值0 8430 9540 751 0 9360 00175 085 80 608mi-1900 8350 8950 750 0 9190 00170 088 50 585联合0 9240 868 0 9800 00191 261 20 700图 1男，76 岁。因反复黏液脓血便 3 个月确诊为直肠癌，完善治疗前、后 M-DWI。图 1A，1B 分别为新辅助化疗前 ADC 图和治疗前 DWI图;图 1C，1D 分别为治疗后 ADC 图和治疗后 DWI 图，可见病灶处肿瘤复发，纳入预后不良组图 2M-DWI 联合血清 mi-190 检查评估直肠癌 NAC 患者预后的 OC 曲线3讨论NAC 能有效帮助部分直肠癌患者达到部分缓解，且可提升手术切除率，降低远处转移率，对后续治疗具有积极作用7。但是，仍有部分患者术后难以达到理想的预后结果。因此，有效评估直肠癌NAC 患者预后较为重要。研究8 表明，NAC 直肠癌患者和术后 3 年无瘤生存率为 80 95%，有 19 05%的患者预后不理想。本文结果显示，完成 NAC 和腹腔镜根治术后随访 2年发现，133 例 患 者 中 20 例 复 发，预 后 不 良 占15.04%，与上述研究相符，说明有必要分析与直肠癌 NAC 患者预后相关的因素。miNA 能与机体内多种靶基因结合，在细胞和组织器官的生长发育中具有一定的调节作用，参与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等9。mi-190 能抑制胰岛素样生长因子 1，其716医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol 33 No 4 2023水平降低会增加胰岛素样生长因子 1，促进恶性肿瘤的发生发展，与癌症的预后情况有关。本文经 Lo-gistic 回归分析检验结果显示，血清 mi-190 高表达可能是直肠癌 NAC 患者预后不良的保护因子。分析原因为:mi-190 能抑制血管内皮生长因子，减少肿瘤新生血管，对肿瘤的生长产生负性作用，从而减缓肿瘤的发展，利于抗肿瘤治疗效果的发挥10。mi-190 能调控 DPC4 型肿瘤抑制基因的表达，对直肠癌肿瘤基因具有抑制作用，减少复发、转移等，因此是直肠癌患者预后不良的保护因素。M-DWI 是直肠癌患者常见的评估方法，能测定活体水分子运动，定量测量 ADC 值，对水分子扩散运动进行反映11。水分子扩散运动越自由，则 ADC 值越大，而水分子扩散运动情况则与肿瘤组织细胞的细胞核质比重、细胞密度、细胞间质性质等具有紧密的联系，能体现肿瘤的恶性程度，被证实对肿瘤的预后也有一定的评估价值12。本文结果显示预后不良组患者 ADC 值低于预后良好组。分析原因为:肿瘤细胞增殖后排列更紧密，增加了细胞间密度，细胞外间隙减少，形成细胞运动障碍，而且细胞外水分减少，造成水分子扩散运动受阻，ADC 值降低，而肿瘤细胞增殖严重的直肠癌患者化疗敏感性差，预后情况相对更差13。同时，随着直肠癌的发展，肿瘤恶性程度逐渐升高，分化程度逐渐降低，细胞异型性逐渐增加，造成核浆比的升高，限制水分子扩散运动，造成ADC 值的降低，而分化程度低的直肠癌病灶恶性程度低，对 NAC 治疗药物的灵敏度较低，相对预后更差。本文绘制 OC 曲线图，结果显示，入院时 M-DWI 检查 ADC 值、血清 mi-190 水平单独及联合评估直肠癌 NAC 患者预后的 AUC 分别为 0 843、0.835、0 924，均有一定评估价值，且联合的评估价值更高。可见，于 M-DWI 检查、血清 mi-190 水平从影像学和生物学指标两个方向进行评估，提升了直肠癌 NAC 患者预后评估的准确性。综上所述，M-DWI 联合血清 mi-190 检查在直肠癌 NAC 患者预后评估中的应用价值较高。参考文献:1Fokas E，Allguer M，Polat B，et al andomized phase II trial ofchemoradiotherapy plus induction or consolidation chemotherapyas total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer:CAO/AO/AIO-12 J J Clin Oncol，2019，37(34):3212-3222 2Yu Y，Yin W，Yu ZH，et al mi-190 enhances endocrine ther-apy sensitivity by regulating SOX9 expression in breast cancer J J Exp Clin Cancer es，2019，38(1):22-25 3谷梅兰，肖新广，吕培培 高分辨率 MI 扩散加权成像对直肠癌术前 T、N 分期及环周切缘判断的价值J 医学影像学杂志，2021，31(1):72-77 4Shida D，Kanemitsu Y，Hamaguchi T，et al Introducing theeighth edition of the tumor-node-metastasis classification as rele-vant to colorectal cancer，anal cancer and appendiceal cancer:acomparison study with the seventh edition of the tumor-node-me-tastasis and the japanese classification of colorectal，appendiceal，and anal carcinoma J Jpn J Clin Oncol，2019，49(4):321-328 5中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会 直肠癌规范化诊疗指南(试行)J 慢性病学杂志，2013，14(10):721-726 6陈孝平，汪建平，赵继宗 外科学M 北京:人民出版社，2018 156-157 7Ludmi EB，Palta M，Willett CG，et al Total neoadjuvant ther-apy for rectal cancer:an emerging option J Cancer，2017，123(9):1497-1506 8冯鹏才，杨金煜，唐明杰，等 进展期中低位直肠癌新辅助放化疗后肿瘤部位及手术方式对患者预后的影响J 中国普通外科杂志，2015，24(6):895-898 9Kotnik N，El-Sourani N，aap U，et al Expression of microNAin locoregional recurrent rectal cancer J Anticancer es，2020，40(5):2947-2953 10Gaedcke J，Grade M，Camps J，et al The rectal cancer micro-NAome-microNA expression in rectal cancer and matched normalmucosa J Clin Cancer es，2012，18(18):4919-4930 11敖炜群，茅国群，包向东，等 DWI 对低位直肠癌术前 T 分期的评估价值及与 Ki-67 表达的相关性J 医学影像学杂志，2019，29(8):1371-1375 12郭素引，康立清，刘凤海 DWI、DCE-MI 对局部进展期直肠癌新辅助放化疗疗效的预测价值J 山东医药，2019，59(34):10-13 13Chen XL，Chen GW，Pu H，et al DWI and T2-weighted MIvolumetry in resectable rectal cancer:correlation with lymphovas-cular invasion and lymph node metastasesJ AJl，2019，43(1):1-8(收稿日期:2021-07-26)816医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol33 No4 2023