高通量测序技术在马尔尼菲篮状菌病临床诊断的应用进展.pdf

综述高通量测序技术在马尔尼菲篮状菌病临床诊断的应用进展贾瀚翔 杨英(军事医学研究院辐射医学研究所,北京 1 0 0 8 5 0)【摘要】作为高通量测序技术的两个应用分支,宏基因组测序技术(m e t a g e n o m i c n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g,mN G S)可应用于马尔尼菲篮状菌感染的快速诊断,全外显子测序技术(w h o l e e x o m e s e q u e n c i n g,WE S)可针对H I V抗体阴性且易感因素不明的马尔尼菲篮状菌病患者进行原发性免疫缺陷病(p r i m a r y i mm u n o d e f i c i e n c y d i s e a s e,P I D)致病基因的筛查。该文从病原体检测与遗传易感性分析两个方面综述了高通量测序技术在马尔尼菲篮状菌病临床诊断的应用进展。【关键词】宏基因组下一代测序;全外显子测序;马尔尼菲篮状菌病;原发性免疫缺陷【中图分类号】R 5 1 9.8 【文献标志码】A 【文章编号】1 6 7 3-3 8 2 7(2 0 2 3)1 8-0 4 5 7-0 6 马 尔 尼 菲 篮 状 菌(T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i,N C B I:t x i d 3 7 7 2 7)属真菌界(F u n g i)子囊菌门(A s-c o m y c o t a)篮状菌属(T a l a r o m y c e s),是该属唯一的温度依赖性双相菌1,在2 5 环境下呈菌丝相(传播相),在3 7 则表现为酵母相(致病相)。我国广西、广东地区以及东南亚国家为马尔尼菲篮状菌病(t a l a r o m y c o s i s m a r n e f f e i,T S M)流行区域2。中华竹鼠(R h i z o m y s s i n e n s i s)、银星竹鼠(R h i z o-m y s p r u i n o s u s)、大竹鼠(R h i z o m y s s u m a t r e n s i s)及 小 竹 鼠(C a n n o m y s b a d i u s)是 已 知 的T.m a r n e f f e i中间宿主,其分布地域与T S M流行区域密切相关3-4。人感染T.m a r n e f f e i可发展为T S M,临床表现包括高热、体重下降、贫血、淋巴结病变、肝脾肿大、呼吸系统症状及皮肤病变等。当患者血液或骨髓中证实存在T.m a r n e f f e i,或累及多个器官出现全身症状时,定义为播散性T S M,多见于 有 疫 区 旅 居 史 的 免 疫 功 能 缺 陷 人 群5。H I V阳性患者更容易发展为播散性T S M,住院死亡率更高;H I V阴性且免疫功能低下的患者,住院死亡率与免疫功能正常的患者相似,但需要更长的住院时 间 以 康 复5。此 外,H I V阴 性 的 播 散 性T S M患者,因全身多发侵袭的趋势,易被误诊为晚作者 简 介:贾 瀚 翔,男(汉 族),硕 士,研 究 实 习 员.E-m a i l:2 8 9 5 4 4 5 1 5 2q q.c o m通信作者:杨英,E-m a i l:y_y i n g_7 71 6 3.c o m期恶性肿瘤5。若患者只有一处受累器官或病变,并无全身症状或体征,则定义为局限型T S M,临床上较为少见5。如呼吸道侵入T.m a r n e f f e i,原发症状与肺结核或其他真菌感染高度相似,导致误诊率高。因漏诊、误诊或延迟诊断错过最佳治疗时机,导致疾病快速进展是T S M患者高死亡率的主要原因。及时确诊T.m a r n e f f e i感染并进行抗真菌治疗是降低T S M患者死亡率的关键,现就高通量测序技术诊断T S M最新进展进行综述。1 m N G S应用于T.m a r n e f f e i感染的快速诊断 mNG S病原检测针对患者标本中的所有核酸序列进行高通量测序,通过生物信息学方法去除人源序列后与病原体数据库查询比对,注释得到检出的病原体信息6。在mNG S诊断真菌感染的灵敏度和特异度方面,二代I l l u m i n a测序平台可达到9 1%和8 9%;而三代N a n o p o r e测序平台可达到9 1%和1 0 0%,并且具有实时检测的特性7。表1是通过检索万方医学网、P u b M e d文献数据库,并限定出版时间为2 0 2 0年1月至2 0 2 2年5月得到的mNG S检出T.m a r n e f f e i感染的病例报道8-2 8。2 6例患者年龄分布为7个月至7 9周岁,表明mNG S无适用年龄限制。表1中的患者从不同部位采集的样本均检出T.m a r n e f f e i序列,除未提及检测时间的报道外,有1 3例mNG S检出阳性早于病原体培养,此外还有7例患者组织754 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 病理活检或病原体培养结果呈阴性。病原体培养比较容易确诊H I V阳性患者感染T.m a r n e f f e i,但对于H I V阴性患者,mNG S对T.m a r n e f f e i的敏感性远高于病原体培养5,并且mNG S阳性结果可对病原体培养起到一定的提示作用。与此同时,病原 体 培 养 周 期 较 长,表1中 的 患 者T.m a r n e f f e i平均培养周期大于7 d,即使确诊也可能因延迟诊断影响患者预后。目前,mNG S已经可以在7 h内 报 告 检 测 结 果,表1中 的 患 者 经mNG S检测获得T.m a r n e f f e i阳性结果后,因及时应用抗真菌药物进行治疗,其中大部分患者获得了较好的预后。q P C R或血清抗原抗体检测等方法灵敏度高,但需要对疑似病原进行假设,且只能检测到预设的病原体,因此适合作为对于mNG S阳性结果的验证方法。mNG S则无需推测潜在病原,并且可以精确区分物种甚至亚型,尤其适用于新发或罕见病原体的诊断。综上所述,mNG S应用于T.m a r n e f f e i的快速诊断具有明显优势。表1 2 6例经mN G S检出T.m a r n e f f e i感染的病例报道T a b.1 2 6 c a s e s o f T.m a r n e f f e i i n f e c t i o n d e t e c t e d b y mNG S t e s t病例编号文献序号患者性别患者年龄T.m a r n e f f e i易感因素组织 病 理 活 检或微 生 物 培 养检测样本检测结果检测周期mNG S检测样本mN G S检出T.m a r n e f f e i序列数检测周期抗 真 菌 治 疗使用药物患者结局出版时间18女3 4岁原 发 性 免疫缺陷B A L F、肺 活 检组织培养血、痰培养(+)(-)7 d/B A L F5 6 62 d伊曲康唑好转2 0 2 0.129女3 3岁无脑 脊 液、血、骨髓、痰培养(-)/脑脊液4 97 d伏立康唑好转2 0 2 0.231 0男5 2岁H I V阳性血培养第6次血培养5次、骨髓、痰培养(+)(-)9 7 h/血液4 0 0 11 0 0 h两性霉素B、伏立康唑好转2 0 2 0.341 1男2 3岁无骨髓培养血培养(+)(-)1 4 d/骨髓血液31未提及未提及好转2 0 2 0.451 2男3岁化疗血、痰培养(-)/血液、B A L F未提及未提及两性霉素B、伊曲康唑好转2 0 2 0.761 3男2 9岁使 用 英 夫利昔单抗B A L F、刷检物、肺 组 织、血、痰培养(-)/肺组织23 d伊曲康唑好转2 0 2 0.871 4男2 4岁H I V阳性血培养(+)1 4 d未提及9 4 0 1未提及两性霉素B、伏立康唑死亡2 0 2 0.1 081 5男2岁原 发 性 免疫缺陷淋巴组织活检血培养尿培养(+)(+)(-)/1 5 d/血液未提及4 d伏立康唑好转2 0 2 0.1 191 5男6岁原 发 性 免疫缺陷骨髓培养血、尿、痰培养(+)(-)8 d/血液未提及4 d伏立康唑好转2 0 2 0.1 11 01 6男2 9岁竹鼠接触史B A L F、肺 活 检组织培养血、痰培养(+)(-)7 d/B A L F3 2 0 72 d伊曲康唑好转2 0 2 1.11 11 7男2 5岁H I V阳性血培养(-)/房水皮肤组织1 4 3 59 3未提及伏立康唑、氟康唑好转2 0 2 1.31 21 8男7 9岁无痰培养(+)7 dB A L F血液3 814 d伏立康唑好转2 0 2 1.31 31 9男7 0岁竹鼠接触史痰培养(+)4 dB A L F未提及2 1 d伏立康唑好转2 0 2 1.41 42 0男3 3岁H I V阳性、竹鼠接触史血、粪便培养(-)/石蜡包埋组织1 0 1 2 5 43 d两性霉素B、伊曲康唑好转2 0 2 1.41 52 1男2 4岁原 发 性 免疫缺陷B A L F培养痰培养(+)(-)mN G S出结果后7 dB A L F4 5 6未提及伏立康唑好转2 0 2 1.5854 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5(续表)病例编号文献序号患者性别患者年龄T.m a r n e f f e i易感因素组织 病 理 活 检或微 生 物 培 养检测样本检测结果检测周期mNG S检测样本mN G S检出T.m a r n e f f e i序列数检测周期抗 真 菌 治 疗使用药物患者结局出版时间1 62 2男7个月原 发 性 免疫缺陷血培养骨髓培养(+)(-)未提及血液2 4 8未提及伏立康唑好转2 0 2 1.61 72 3男2 9岁H I V阳性淋巴组织活检淋巴组织培养血培养(+)(+)(+)/1 1 d5 d淋巴组织3 9 1 8 53 d两性霉素B、伊曲康唑好转2 0 2 1.81 82 4男6 8岁无血培养(+)7 dB A L F66 d伏立康唑、两性 霉 素B脂质体死亡2 0 2 1.81 92 4女4 3岁无血、淋 巴 组 织培养B A L F培养(+)(-)9 d/B A L F4 1 46 d伏立康唑好转2 0 2 1.82 0*2 4男4 9岁无血培养淋巴组织、脓性分泌物培养(+)(-)7 d/淋巴组织2 34 d两 性 霉 素B脂质体、伊曲康唑好转2 0 2 1.82 1*2 4女4 5岁竹鼠接触史B A L F、痰培养(+)7 dB A L F54 d两 性 霉 素B脂质体、伏立康唑好转2 0 2 1.82 22 4男5 4岁竹鼠接触史B A L F培养(+)6 d皮肤组织93 d两 性 霉 素B脂质体、伏立康 唑、伊 曲康唑好转2 0 2 1.82 32 5男3 3岁H I V阳性血培养(+)2 d血液1 3A(p.G 5 5 8 D)替换杂合先证者父母均为野生型2 0 2 0.621 5男2岁t r i o-WE SS T A T 1e x o n 1 0:c.8 2 1 GA(p.R 2 7 4 Q)替换杂合先证者父母均为野生型2 0 2 0.1 131 5男6岁t r i o-WE SNFKB 2e x o n 2 2:c.2 5 4 0 d u p T重复杂合先证者父母均为野生型2 0 2 0.1 142 1男2 4岁t r i o-WE ST S C 2e x o n 3 6:c.4 6 6 1_4 6 6 2+2 1(I V S 3 6)d e l缺失杂合先证者父亲携带类似突变,母亲为野生型2 0 2 1.553 4女8个月t r i o-WE SR E L BNM_0 0 6 5 0 9:c.4 0 0_4 0 1 i n s A G C/p.L y s 1 3 4 d e l i n s L y s G l n插入纯合先证者哥哥与父母在该位点携带杂合突变2 0 2 1.562 2男7个月t r i o-WE SC A R D 9e x o n 8:c.1 1 1 8 GC(p.R 3 7 3 P)e x o n 4:c.6 1 0 CT(p.R 2 0 4 C)替换复合杂合先证者父亲、祖母携带c.1 1 1 8 GC(p.R 3 7 3 P)突变,母亲携带c.6 1 0 CT(p.R 2 0 4 C)突变2 0 2 1.673 5男5岁WE SC A R D 9e x o n 4:c.4 4 0 TC(p.L 1 4 7 P)e x o n 4:c.5 8 6 AG(p.K 1 9 6 E)替换杂合未验证2 0 2 1.883 6男2 0岁t r i o-WE SS T A T 1e x o n 1 0:n t.8 5 9 TA(p.Y 2 8 7 N)替换杂合先证者父母均为野生型2 0 2 1.8据库,并限定出版时间为2 0 2 0年1月至2 0 2 2年5月得到的H I V抗体阴性且易感因素不明的T S M患者通过WE S诊断为P I D的8例报道,测得突变位点分别位于S T A T 1、S T A T 3、NFKB 2、R E L B、T S C 2、C A R D 9等基因1 5,2 1-2 2,3 3-3 6,其中7例应用家系全外显子测序(t r i o-WE S),能够判断从先证者检测到的变异是否遗传自父母,在判断是否为新发(d e n o v o)突变时尤为重要。据报道,S T A T 1是免疫缺陷3 1型的致病基因,发生在S T AT 1的功能性卷曲结构域(c o i l e d-c o i l e d d o m a i n)或D NA结合结构域(D NA b i n d i n g d o m a i n)的突变可导致T h 1和T h 1 7型炎症细胞因子反应降低,可能提高宿主对T.m a r n e f f e i的易感性1 5,3 6。S T A T 3突变导致的P I D遗传模式复杂,存在外显不全的可能,S T AT 3的功能缺失影响淋巴细胞发育和功能,可能导致机会性感染3 3。NFKB 2属于N F-B/R e l转录因子家族,是调节感染免疫反应的关键蛋白复合物1 5。R E L B参与N F-B的替代途径3 4。由T S C 2基因失活导致T S C 2突变介导的mTO R信号通路异常,可能诱发支气管肺发育不良,增加患者对肺部微生物感染的易感性2 1。C A R D 9是真菌免疫监测的关键分子,主要在巨噬细胞和髓样树突状细胞中表达,通过接收来自多个C型凝集素样受体的信号和刺激促炎症反应,在抗真菌防御中发挥中心作用2 2,3 5。综上所述,对于H I V抗体阴性以T.m a r n e f f e i感染为首发且未发现其他易感因素的患者,尤其是以播散性T S M为首发的儿童患者,需警惕罹患P I D的可能性。3 展 望mNG S已成为推动精准医学发展的关键驱动力。为进一步提升mNG S的标准化和规范化程度,全流程自动化平台的建立是mNG S今后的发展方向:自动化核酸提取与建库将湿实验工作流程标准化,在避免人为引入微生物污染的同时,可以大幅提高实验效率;生物信息学分析平台的云端化,提供了安全稳定的运行环境、实时更新的数据库以及标准化的分析流程,显著提升mNG S结果解读的可靠性与时效性。WE S是目前临床进行基因诊断的重要技术手段,显著提升了识别临床变异位点的能力。筛选出更多具有临床意义或潜在临床意义的变异位点,需要科研人员与临床密切合064 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 作,完善对基因功能的鉴定与验证。随着人类基因突变数据库的不断更新,WE S的临床诊断价值必将进一步凸显。参 考 文 献1 S AM S ON R A,Y I LMA Z N,HOU B R AK E N J,e t a l.P h y l o g-e n y a n d n o m e n c l a t u r e o f t h e g e n u s T a l a r o m y c e s a n d t a x a a c-c o mm o d a t e d i n P e n i c i l l i u m s u b g e n u s B i v e r t i c i l l i u mJ.S t u d M y c o l,2 0 1 1,7 0(1):1 5 9-1 8 3.2 C AO C,X I L,CHA TUR V E D I V.T a l a r o m y c o s i s(p e n i c i l l i o-s i s)d u e t o T a l a r o m y c e s(P e n i c i l l i u m)m a r n e f f e i:I n s i g h t s i n t o t h e c l i n i c a l t r e n d s o f a m a j o r f u n g a l d i s e a s e 6 0 y e a r s a f-t e r t h e d i s c o v e r y o f t h e p a t h o g e nJ.M y c o p a t h o l o g i a,2 0 1 9,1 8 4(6):7 0 9-7 2 0.3 C HA R I YA L E R T S AK S,VAN I T T ANAKOM P,N E L S ON K E,e t a l.R h i z o m y s s u m a t r e n s i s a n d C a n n o m y s b a d i u s,n e w n a t u r a l a n i m a l h o s t s o f P e n i c i l l i u m m a r n e f f e iJ.J M e d V e t M y c o l,1 9 9 6,3 4(2):1 0 5-1 1 0.4 C AO C,L I AN G L,WAN G W,e t a l.C o mm o n r e s e r v o i r s f o r P e n i c i l l i u m m a r n e f f e i i n f e c t i o n i n h u m a n s a n d r o d e n t s,C h i-n aJ.E m e r g I n f e c t D i s,2 0 1 1,1 7(2):2 0 9-2 1 4.5 L I D,L I AN G H,Z HU Y,e t a l.C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s,l a b o-r a t o r y f i n d i n g s,a n d p r o g n o s i s i n p a t i e n t s w i t h T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n a c r o s s v a r i o u s i mm u n e s t a t u s e sJ.F r o n t M e d(L a u s a n n e),2 0 2 2,9:8 4 1 6 7 4.D O I:1 0.3 3 8 9/f m e d.2 0 2 2.8 4 1 6 7 4.6 GU W,D E N G X,L E E M,e t a l.R a p i d p a t h o g e n d e t e c t i o n b y m e t a g e n o m i c n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g o f i n f e c t e d b o d y f l u i d sJ.N a t M e d,2 0 2 1,2 7(1):1 1 5-1 2 4.7 C HA R A L AMP OU S T,KAY G L,R I C HA R D S ON H,e t a l.N a n o p o r e m e t a g e n o m i c s e n a b l e s r a p i d c l i n i c a l d i a g n o s i s o f b a c t e r i a l l o w e r r e s p i r a t o r y i n f e c t i o nJ.N a t B i o t e c h n o l,2 0 1 9,3 7(7):7 8 3-7 9 2.8 Z HAN G W,Y E J,Q I U C H,e t a l.R a p i d a n d p r e c i s e d i a g n o-s i s o f T.m a r n e f f e i p u l m o n a r y i n f e c t i o n i n a H I V-n e g a t i v e p a t i e n t w i t h a u t o s o m a l-d o m i n a n t S T A T 3 m u t a t i o n:a c a s e r e p o r tJ.T h e r A d v R e s p i r D i s,2 0 2 0,1 4:1 7 5 3 4 6 6 6 2 0 9 2 9 2 2 5.D O I:1 0.1 1 7 7/1 7 5 3 4 6 6 6 2 0 9 2 9 2 2 5.9 WAN G D M,MA H L,T AN M Q,e t a l.N e x t-g e n e r a t i o n s e-q u e n c i n g c o n f i r m e d t h e d i a g n o s i s o f i s o l a t e d c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m i n f e c t i o n c a u s e d b y T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n a n i m-m u n o c o m p e t e n t p a t i e n tJ.C h i n M e d J(E n g l),2 0 2 0,1 3 3(3):3 7 4-3 7 6.1 0 杜娆,冯宇,刘丽娜,等.宏基因组测序辅助H I V感染者发热待查的病原学诊断1例报告J.四川大学学报(医学版),2 0 2 0,5 1(2):2 5 7-2 6 0.1 1 Z HAN G H C,Z HAN G Q R,A I J W,e t a l.T h e r o l e o f b o n e m a r r o w m e t a g e n o m i c s n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g t o d i f f e r-e n t i a l d i a g n o s i s a m o n g v i s c e r a l l e i s h m a n i a s i s,h i s t o p l a s m o-s i s,a n d t a l a r o m y c o s i s m a r n e f f e iJ.I n t J L a b H e m a t o l,2 0 2 0,4 2(2):e 5 2-e 5 4.1 2 湘琴,梁英,凌业生,等.非艾滋病儿童马尔尼菲青霉菌病3例报 告 及 文 献 复 习 J.临 床 儿 科 杂 志,2 0 2 0,3 8(7):5 5 0-5 5 3.1 3 高莹,崔光星,叶健.二代测序协助诊断克罗恩病合并马尔尼菲蓝状 菌 肺 炎1例 J.中 国 乡 村 医 药,2 0 2 0,2 7(1 5):4 4-4 5.1 4 C HE N D,C HAN G C,C HE N M,e t a l.U n u s u a l d i s s e m i n a t e d T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n m i m i c k i n g l y m p h o m a i n a n o n-i mm u n o s u p p r e s s e d p a t i e n t i n E a s t C h i n a:a c a s e r e p o r t a n d r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r eJ.BMC I n f e c t D i s,2 0 2 0,2 0(1):8 0 0.1 5 王彩红,王妮,冯佳燕,等.马尔尼菲蓝状菌首发感染的先天性免疫缺陷病二例报道并文献复习J.中国小儿急救医学,2 0 2 0,2 7(1 1):8 6 1-8 6 4.1 6 Z HAN G J J,Z HAN G D,D U J,e t a l.R a p i d d i a g n o s i s o f T a-l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n a s s i s t e d b y m e t a g e n o m i c n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g i n a H I V-n e g a t i v e p a t i e n tJ.I D C a s-e s,2 0 2 1,2 3:e 0 1 0 5 5.D O I:1 0.1 0 1 6/j.i d c r.2 0 2 1.e 0 1 0 5 5.1 7 S H I T K,WU L J,C A I J N,e t a l.A n i r i s t u m o r s e c o n d a r y t o T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n i n a p a t i e n t w i t h A I D S a n d s y p h i l i sJ.O c u l I mm u n o l I n f l a mm,2 0 2 2,3 0(5):1 1 2 9-1 1 3 2.1 8 S H I J,YAN G N,Q I AN G.C a s e r e p o r t:M e t a g e n o m i c n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g i n d i a g n o s i s o f t a l a r o m y c o s i s o f a n i m-m u n o c o m p e t e n t p a t i e n tJ.F r o n t M e d(L a u s a n n e),2 0 2 1,8:6 5 6 1 9 4.D O I:1 0.3 3 8 9/f m e d.2 0 2 1.6 5 6 1 9 4.1 9 吴光铭,姚洁文,朱意妹,等.1例马尔尼菲篮状菌合并铜绿假单胞菌重症肺炎患者抗感染治疗的病例分析J.中南药学,2 0 2 1,1 9(4):7 6 9-7 7 2.2 0 Z HOU Y,L I U Y,WE N Y.G a s t r o i n t e s t i n a l m a n i f e s t a t i o n s o f T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n i n a n H I V-i n f e c t e d p a-t i e n t r a p i d l y v e r i f i e d b y m e t a g e n o m i c n e x t-g e n e r a t i o n s e-q u e n c i n g:a c a s e r e p o r tJ.BMC I n f e c t D i s,2 0 2 1,2 1(1):3 7 6.2 1 S HE N Q,S HE N G L,Z HOU J.H I V-n e g a t i v e c a s e o f T a-l a r o m y c e s m a r n e f f e i p u l m o n a r y i n f e c t i o n w i t h a T S C 2 m u-t a t i o nJ.J I n t M e d R e s,2 0 2 1,4 9(5):3 0 0 0 6 0 5 2 1 1 0 1 6 7 6 1.2 2 B A H,P E N G H,C HE N G L,e t a l.C a s e r e p o r t:T a l a r o m y-c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n i n a C h i n e s e c h i l d w i t h a c o m p l e x h e t-e r o z y g o u s C A R D9 m u t a t i o nJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 2 1,1 2:6 8 5 5 4 6.D O I:1 0.3 3 8 9/f i mm u.2 0 2 1.6 8 5 5 4 6.2 3 C HE N X,J I A L,WU Y,e t a l.A m a s s i n t h e u p p e r a b d o m e n d e r i v e d f r o m T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t e d l y m p h a d e n o p-a t h y:a c a s e r e p o r tJ.BMC I n f e c t D i s,2 0 2 1,2 1(1):7 5 0.2 4 C HE N Q,Q I U Y,Z E N G W,e t a l.M e t a g e n o m i c n e x t-g e n e r-a t i o n s e q u e n c i n g f o r t h e e a r l y d i a g n o s i s o f t a l a r o m y c o s i s i n H I V-u n i n f e c t e d p a t i e n t s:f i v e c a s e s r e p o r tJ.BMC I n f e c t D i s,2 0 2 1,2 1(1):8 6 5.2 5 马琳,刘东立,毛凌峰,等.纳米孔测序技术鉴定陕西省首例马尔尼菲青霉菌感染病例J.中国人兽共患病学报,2 0 2 1,3 7(9):8 5 1-8 5 7.2 6 章莺,刘光军,余献平,等.肾移植后马尔尼菲篮状菌感染164 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 J.肾脏病与透析肾移植杂志,2 0 2 1,3 0(5):4 9 6-5 0 0.2 7 王银玲,顾赛红,肖丹,等.二代测序协助诊断A I D S合并马尔尼菲篮状菌脑膜炎1例J.传染病信息,2 0 2 1,3 4(6):5 6 9-5 7 1.2 8 GAO Y D,QU M,S ONG C,e t a l.C e r e b r a l v a s c u l i t i s c a u s e d b y T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i a n d A s p e r g i l l u s n i g e r i n a H I V-p o s i t i v e p a t i e n t:a c a s e r e p o r t a n d l i t e r a t u r e r e v i e wJ.J N e u r o v i r o l,2 0 2 2,2 8(2):2 7 4-2 8 0.2 9 中华医学会检验医学分会.高通量宏基因组测序技术检测病原微生物的临床应用规范化专家共识J.中华检验医学杂志,2 0 2 0,4 3(1 2):1 1 8 1-1 1 9 5.3 0 C HAN J F,L AU S K,YU E N K Y,e t a l.T a l a r o m y c e s(P e n i c i l l i u m)m a r n e f f e i i n f e c t i o n i n n o n-H I V-i n f e c t e d p a-t i e n t sJ.E m e r g M i c r o b e s I n f e c t,2 0 1 6,5(3):e 1 9.3 1 VAN Z E LM M C,C ON D I NO-N E T O A,B A R B OU C HE M R.E d i t o r i a l:P r i m a r y i mm u n o d e f i c i e n c i e s w o r l d w i d eJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 2 0,1 0:3 1 4 8.D O I:1 0.3 3 8 9/f i mm u.2 0 1 9.0 3 1 4 8.3 2 陈乡,王慧君,周文浩.全外显子测序技术检测在原发性免疫缺陷病诊断中的应用J.国际药学研究 杂志,2 0 1 7,4 4(2):1 9 4-2 0 3.3 3 P AN M,Q I U Y,Z E N G W,e t a l.D i s s e m i n a t e d T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n p r e s e n t i n g a s m u l t i p l e i n t e s t i n a l p e r f o-r a t i o n s a n d d i f f u s e h e p a t i c g r a n u l o m a t o u s i n f l a mm a t i o n i n a n i n f a n t w i t h S T A T 3 m u t a t i o n:a c a s e r e p o r tJ.BMC I n f e c t D i s,2 0 2 0,2 0(1):3 9 4.3 4 D I N G X,HUAN G H,Z HON G L,e t a l.D i s s e m i n a t e d T a-l a r o m y c e s m a