简化线形生物大分子动力学建模与分子信息的降维处理(论文).pdf

上海交通大学硕士学位论文摘要简化线形生物大分子动力学建模与分子信息的降维处理摘要本文主要分成两大部分：第一部分对计算机辅助药物设计（CADD）方法进行了详细的介绍，提出了线形生物大分子的动力学建模与仿真方 法；第二部分深入阐述了 PCA方法在分子信息降维中的应用获得生物大分子的结构信息是应用CADD方法的第一步，为了通过 简化方法来模拟线形大分子低能构象时存在的形态，本文提出了球-虚弹 簧模型，即同时具有弹簧良好的伸缩特性和棒的扭转特性 一般的大分 子结构很复杂，分子间的动力学问题难以计算，因此需要从简化模型出 发来研究复杂问题的本质，故本文选取线形大分子作为研究对象在虚弹 簧模型的基础上建立横向伸缩振动和轴向扭转振动模型来探讨了影响线 形分子构象改变的力学问题口而简化的最终目的是对受体大分子或药物 大分子的运动进行仿真，为药物设计提供理论支持，故本部分的最后分 别对横向伸缩和轴向扭转模型进行了仿真，结果表明，线形大分子中单 个等效原子的伸缩振动是导致分子构象发生变化的重要因素，轴向扭转 振动的影响则可忽略由于描述生物分子的不同指标之间具有很大的相关性，并且这些指 标对研究不同领域的贡献也不同，因此对数据进行降维处理成为必要，上海交通大学硕士学位论文摘要故本文第二部分主要研究高维分子信息处理中的降维问题和降维方法。本部分讨论了几种常用的降维方法，重点分析了经典线性降维方法一主 成分分析法（PCA）的理论基础和公式推导过程，并在实例中将其应用 于氨基酸立体参数的降维处理口由于线性PCA方法处理高维数据具有一 定的局限性，本部分的最后介绍了非线性PCA方法。本文的创新点在于：将分子键简化为虚弹簧，并在此基础上建立了 线形生物大分子的动力学模型；应用线性主成分分析法对氨基酸的立体 参数进行降维处理并取得较好的效果关键词：计算机辅助药物设计，虚弹簧，动力学模型，降维，主成分分析法上海交通大学硕士学位论文摘要SIMPLIFIED LINE-SHAPE BIO-MACROMOLECULAR DYNAMICS MODELING AND DIMENSION REDUCTIONOF MOLECULAR INFORMATIONABSTRACTThis pa per c a n be d ivid ed int o t wo ma in sec t io ns:t he first sec t io n int ro d uc es Co mput er Aid ed Drug Design met ho d in d et a il,espec ia lly present s a new wa y o n simplified line-Sha pe ma c ro mo lec ula r d yna mic s mo d eling a nd simula t io n;a nd t he sec o nd o ne ex po und s t he a pplic a t io n o f princ ipa l c o mpo nent a na lysis(PCA)met ho d in mo lec ula r info rma t io n,s d imensio n red uc t io n.Ga ining t he st ruc t ure o f bio-ma c ro mo lec ula r is just t he first st ep t o a pply CADD met ho d,t o mo d el t he st a t e o f lo w-energy c o nfigura t io n o f linea r bio ma c ro mo lec ula r by simplific a t io n,t his pa per present s t he ba ll-virt ua l spring mo d el whic h po ssesses go o d ret ra c t ilit y o f spring a nd ex c ellent t o rsio na l perfo rma nc e o f st ic k.Genera lly spea king,t he st ruc t ure o f ma c ro mo lec ula r is so c o mplic a t ed t ha t t he d yna mic s pro blem is ha rd t o c o mput e,so it is nec essa ry t o st ud y t he essenc e o f int ric a t e t hing fro m simplified mo d el.In view o f t he rea so n list ed a bo ve,t his pa per t a kes 上海交通大学硕士学位论文摘要line-sha pe ma c ro mo lec ula r a s t he st ud y o bjec t t o build t ra nsverse vibra t io n mo d el a nd t o rsio na l vibra t io n mo d el o n t he ba sis o f virt ua l spring mo d el,a nd t hen t o pro be in mec ha nic s issue ha ving impa c t o n t ra nsc o nfo rma t io n.The fina l a im o f simplific a t io n is t o simula t e t he mo vement o f rec ipient mo lec ula r o r d rug mo lec ula r,a nd t hen t o o ffer t heo ry ba se fo r d rug d esign,so t he la st pa rt o f t his sec t io n respec t ively simula t es t he t ra nsverse vibra t io n mo d el a nd t o rsio na l vibra t io n mo d el,a nd t he result s sho w t ha t t he t ra nsverse flex ing vibra t io n o f t he singula r eq uiva lent a t o m in t he linea r mo lec ula r is a signific a nt rea so n o f t he t ra nsit io n o f t he mo lec ula r c o nfigura t io n a nd t he influenc e o f t he a x ia l t o rsio na l vibra t io n o f t he linea r mo lec ula r c a n be o mit t ed.In view o f t he ind ex es o n d esc ript io n o f bio-mo lec ula r ha ve so me c o rrela t io n,a nd t hese ind ex es ha ve d ifferent c o nt ribut io n in d iverse field,t o red uc e t he d imensio n o f d a t a bec o me nec essa ry,so t he sec o nd sec t io n o f t his pa per empha sizes d imensio n red uc t io n pro blem a nd met ho d o f high d imensio n mo lec ula r info rma t io n.This sec t io n first ly int ro d uc es t he c o nc ept io n o f d imensio n red uc t io n a nd severa l c o mmo nly used met ho d o f d imensio n red uc t io n,a nd t hen d eeply a na lyzes t he t heo ry ba se a nd fo rmula d eriva t io n o f c la ssic a l linea r d imensio n red uc t io n met ho d t ha t is princ ipa l c o mpo nent a na lysis,a nd nex t t o a pply t his met ho d t o d imensio n red uc t io n o f a mino a c id so lid pa ra met ers.Bec a use linea r PCA met ho d ha s so me limit a t io n 上海交通大学硕士学位论文摘要when pro c essing high d imensio n d a t a,t his sec t io n a lso gives t he int ro d uc t io n o f no n-linea r PCA met ho d.The ma in inno va t ive po int s in t his pa per a re:simplify t he mo lec ula r bo nd bet ween a t o ms a s virt ua l spring a nd t hen build d yna mic s mo d el o n t his ba sis;a pply linea r PCA met ho d t o d imensio n red uc t io n o f a mino a c id so lid pa ra met ers,whic h get s sa t isfa c t o ry result s.Keywords:CADD,virt ua l spring,d yna mic s mo d el,d imensio n red uc t io n,PCA上海交通大学硕士学位论文第一章绪论第一章绪论1.1 课题来源本学位论文来源于国家自然科学基金资助项目（项目编号；60304 010）.1.2 课题的研究背景1.2.1 计算机辅助药物设计（CADD）提出药学科学的各个领域从开发到生产，从实验室到临床都渗入了计算机的应用。而对学科带来最显著、最具革命性的意义是计算机技术与新药开发技术的结合，用 计算机处理并在屏幕上显示生物大分子和药物分子模型，特别是计算机辅助设计技 术与药物设计过程的相结合产生了计算机辅助药物设计（c o mput er-a id ed d rug d esign,CADD）。随着计算机科学的进步，以及数学、化学、物理学、生物化学、药物化学、分 子药理学等基础学科的发展，利用量子化学、分子力学、分子动力学计算和计算机图 形学、人工智能技术进行药物分子设计的研究不断发展、丰富和完善，引起药物设 计理论和技术不断发展。药物结构和活性关系的研究也从已往的二维平面上升到三维 空间研究。根据理论计算结果和物理化学测定数据，以计算机分子图形模拟功能，可以展示已知三维结构的生物大分子，显示模拟药物和受体间契合情况，研究药物分 子的药效构象、契合和与受体作用的动态过程，设计新的药物分子；还可以进一步修 饰药物的分子结构。它不仅能大大减少寻找新药的盲目性和偶然性，也能为药物学家 理论思维形象化的表达，是药物设计的强有力且方便、直观的手段。传统的新药开发过程包括；寻找病因、大量试验、提取有效成分、合成形成新药、临床试验，然而根据CADD理论，其过程完全不同。计算机辅助药物设计理论的基 础是；某种生物发生病变，其机体必然受到损坏，在微观上显示为某部分起作用的生 物分子发生了变化，如果要使它恢复作用，必然要求药物分子满足两个基本要求：结 构上满足互补性要求，药物化学作用的要求。已往的药物设计过程是从药物化学作 用要求入手，而CADD则是从结构的互补上着手，即通过结构互补要求设计或筛选 部分潜在药物，然后进行药物化学作用试验。图形表示如图1-1；上海交通大学硕士学位论文第一章绪论图1-1病变药物分子三维结构山Figure 1-1 Pa t ho lo gic a l Cha nges Drug Mo lec ula r 3D St ruc t ure如上图所示，病变分子中间有个桶状空洞，按照CADD的设计方法寻找新药物的 过程是首先设计或者找到具有结构互补的桶状基团的潜在药物分子，然后再检验此潜 在药物分子是否满足药理化学作用的要求，而CADD进一步的发展则会是根据病变 分子的三维结构和病变部分的基团直接设计既满足结构互补要求又满足化学反应要 求的药物分子，当然这是发展的趋势。以下介绍几个基本概念：构效关系-药物的化学结构与生物活性的关系简称构效关系（st ruc t ure-a c t ivit y rela t io nship,SAR）.药物同生物系统的作用部位发生相互作用，引发出生 物活性，是药物分子与受体大分子的物理、化学性质和化学结构间相互 适配和作用的结果，药物分子结构的改变，会引起生物活性发生强度的 变化（量变），也可能引起生物活性类型的变化（质变）。药效基团（也称载体）一一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的结 构特征。而所谓药效基团是能够被受体所识别的、与受体受点结合起关 键作用的药物分子的分子片断及其三维空间位置的排布，当与受体受点 结合后，产生特定的生理活性。药效构象一药物分子与受体结合时的构象即为药效构象。构象是分子中单键的旋转 而形成空间排列方式不同的各种立体形象。药物分子的构象变化与生物 活性间有着重要的关系，这是因为受体大分子的结构和构象与药物的结 构和构象在契合中具有互补性。2上海交通大学硕士学位论文第一章绪论1.2.2 现有相关研究理论与技术方法近年来由于理论计算技术、计算机科学以及X射线晶体学、核磁共振等结构生 物学技术的进步，用计算机辅助进行药物设计已成为可能。为了学习计算机辅助药物 设计这门技术，除了需要具备药物作用理论等相关生物学、药物学基础，还应该对上 述技术作进一步的了解下面对有关理论计算、技术作简单介绍“L1.2.2.1 理论计算基础知识为了获取分子三维结构的理论计算大体可以分为3种；量子化学、分子力学和 分子动力学。0量子化学量子化学是研究分子的结构和性质的最重要方法之一。20世纪在20年代科学家 用量子力学方法来处理氢分子，建立了化学键的理论基础。运用计算机能计算各种参 数，如分子的结构、系统总能量、各个轨道的形状和能量（特别是最高占有轨道能量 HOMO和最低空轨道能量LUMO）、原子的静电荷和分子的静电势、离域度、超离域 度等许多直接或间接的分子信息。迄今流行的量子化学计算方法是以量子化学分子轨 道理论为基础，其中主要有从头计算法（a b init io）。它的计算结果精度高，无需借助 经验参数，结果可靠性大，但是消耗计算时间太多，对于一些复杂的分子体系就难以 处理。因此还常用一些半经验型方法来简化从头计算法，虽然精度稍差，但是计算时 间少，可以处理较大的分子。半经验方法有许多，如AMI、MNDO,CNDO,INDO,EHT,MINDO,PRODO 和 PCILO 等R根据量子化学得到的药物构象为分子在真空状态下的构象，而药物在体内与体 液中呈现活性，因此需要计算包括溶剂效用在内的体系的构象，目前尚未有准确处理 药物分子的较为实用的方法，埴子化学计算一般也没有考虑到反应的嫡变。另外对于 大分子的药物，计算量极大而不实用。由于生物大分子受体是复杂的，人们对它的认 识尚未彻底，量子化学及其计算方法也还处于发展阶段，因而不能以次来解决药物设 计中的一切问题。2）分子力学分子力学是以经典牛顿力学为基础的一种计算分子构象和能量的较为通用的方 法。分子力学将分子看作是一组靠弹性力或谐振力维系在一起的原子的集合，其中每 个相当于弹簧的化学键都有自然的键长和键角标准值，分子要调整它的几何形状（构 3上海交通大学硕士学位论文第一章绪论象)，必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时也使非键作用处于最小状态。如果原子或基团在空间上过于靠近，便会产生斥力；如果过于远离又会使键长伸长或 键角发生弯曲，从而引起相应的能量升高。实际上每一个真是的分子结构使上述相互 制约着的作用力的折中表现。因而通过分子力学计算和能量优化，可对化合物的空间 结构加以确定。在药物研究中，当受体结构已知时，分子力学方法可以用来计算药物 一受体的结合的能量；若受体结构未知时，该方法可以通过确定药物分子的药效构象 来反映与药效基团相互作用的受体结构特征。分子力学从几个主要的典型结构参数和作用力来讨论分子的结构变形，即用表 征键长、键角、二面角变化等内部能量项以及非键相互作用等外部能量项位能函数来 描述分子结构改变所引起分子内部能量的变化。在计算中，力场的总能量，即分子总 能量Et o t a产可表示为；Eto,al=Ee+E/+4+Eh+Ee+E(,(1-0其中凡是键的伸缩能，瓦是键的弯曲能，键的伸缩和键角的弯曲是导致空间能 量改变的重要因素。4是键的二面角扭转能，用来表征分子内部基团绕化学键的旋转 而改变分子的构象所引起的分子能量大小。在一般情况下，二面角的扭转对总能量的 贡献要小于瓦和瓦，二面角的改变要比键长和键角的变化自由的多。以上3项是内 部能量:项，余下几项为外部能量:项，属非键作用能，乙为va nd er Wa a ls作用能，表 示两个非键合原子间范德华引力相互作用的能量；品为氢键作用能，表示分子间或分 子内氢键的能量，心为静电作用能，表示两个电荷相互作用的能量；&为偶极作用 能，表示分子间或分子内偶极一偶极相互作用的能量。所有这些参数及其常数总体上 称为力场。图1-2表示出主要力场。4上海交通大学硕士学位论文第一章绪论键的伸缩图1-2主要力场Figure 1-2 Ma in Fo rc e Field建立分子力学计算方法的第一步是构建力场，即确定设置的能量项及其具体形 式。力场计算结果的准确性合可靠性主要取决于势能函数和结构参数的取值，称为力 场的参数化。参数的标准值一般取自X射线晶体学、电子衍射和其他光谱学实验数 据，有时取自量子化学的计算结果。分子力学适用于复杂分子及生物大分子的构象分析，预示有机物的稳定性、预测 多种构象间的构象平衡与能量分布，并进行生物活性分子的活性构象分子。然而在许 多情况下，量子力学和分子力学联合协调使用能相辅相成。分子力学研究已成为当今药物分子设计的发展方向之一。3）分子动力学分子动力学是一种模拟分子运动的过程，它按照分子瞬时的运动状态，求解每 一个原子的牛顿运动方程和每个原子的位置和速度，甚至加速度。如果所研究的模拟 时间内能正确地选取分子体系的力场函数形式及其参数,分子动力学就可以成为解析 分子运动性质的一种强大的工具。分子动力学将原子看作为一连串的弹性球,原子在某一时刻由于运动而其坐标发 生变化。在运动的任一瞬间，通过计算每个原子上的作用力和加速度，来测定它们的 位置和速度。由于一个原子的位置相对于其他原子的位置不断变化着，同时力也在变 化，可用适当的力场方法通过评价体系的能量，计算出任一特定原子的力。分子动力 5上海交通大学硕士学位论文第一章绪论学模拟可作瞬时的，通常为皮秒（ps/。-%）级的分析，由此模拟计算而获得以一定 位置和速度存在的原子运动轨迹。分子动力学可为分子模拟提供许多帮助，如模拟新的同类化合物的能量最低结 构及其动力学轨迹。运用图形与分子模型交互，可在计算机屏幕上以图形的形式表示 出分子动力学的轨迹数据，观察、比较和分析分子各种构象式的三维立体结构，用以 推测和评价药物与受体相互作用的分子构象式。1.2.2.2 重要技术获得分子三维结构的最重要、最客观的方法是实验测定。通过X射线晶体学和 核磁共振等重要实验技术，能测出分子的晶态的和液态的结构。生物大分子，特别是 蛋白质的结构（包括构象），也能实验测得。溶液中蛋白质分子构象，能用核磁共振 等方法测定。晶体蛋白质的分子构象能用X射线晶体学和中子衍射法测定。根据实 验测定技术和理论计算基础，计算机分子模型技术可模建出小分子和生物大分子的三 维立体结构。1）X射线晶体学X射线晶体学是以X射线通过晶体产生衍射而测定出晶体结构的实验方法。晶 体是由有规律间隔的原子或分子组成，原子或分子的这种有规律的排列称为栅格（空 间点阵）或晶格（晶体点阵）。在当前，大量的无机、有机乃至生物大分子的结构信息主要来源于这个实验方 法。电子、中子和同步辐射射源也可以作为辐射源。晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法的计算机化，使生物学等学科真正进入分子水平，在计算机辅助三维药物设 计中起着关键作用。常规的晶体结构分析所得到的是统计平均结构，也就是说是在一 个时段内数以亿计的晶格的集体贡献，得到的是晶格中稳定的构象。X射线晶体学分析需要有高纯度的样品。小分子的化合物一般采用通常所用的 化学结晶方法，经过结晶达到符合纯度要求的结晶。而大分子如蛋白质，则利用蛋白 质晶体学，经生物技术和蛋白质分离技术获得理想的晶体，利用计算机系统便可迅速 准确地测定出晶体结构。X射线晶体学可提供完整的小分子或大分子高分辨率三维结构。通过X射线晶体学 6上海交通大学硕士学位论文第一章绪论测定结果，可以提供晶体中一个分子的周围环境信息，说明一个分子以什么方式与其 他类型的分子（受体）作用，一个分子在形成晶体时选择哪种分子间的结合力。X射 线晶体学方法至今仍是研究分子结构的最有效和最精确的方法。2）核磁共振技术X射线晶体学测定出的是在晶体状态下的优势构象，并不能反映出生物条件下 体液中分子的状态。而生物核磁共振（NMR）则可测定溶液中分子结构优势构象及 其动力学性质，得到的三维结构信息更能代表生物环境下的分子，还能研究生物大分 子内部动力学的特点。此外NMR技术测定，无需使用结晶状蛋白质。但缺点是被测 定分子的相对分子质量一般不超过两万。二维核磁共振（2DNMR）方法的发展，提高 了测定结果提供的分子结构信息的质和量。随着NMR的研究对象向生物大分子转移，NMR提供的结构信息在数量上和复杂性上大大增加。近年来出现的三维核磁共振（3D-NM5）技术不仅进一步提高了信号点分辨能力，而且能解析2D-NMR所不能解 决的结构问题。分子中每一个能产生自旋的原子核在磁场中会产生一个信号（共振），它能说明 原子本身及其周围化学环境的信息。药物的药效构象与其分子的优势构象并不是绝对 相符合，但药效构象往往是某个较低能量构象，或某低能构象附近的一能量较高的构 象。因此构象的测定和计算在药物研究中是至关重要的一步。X射线晶体学和NMR技术测定出药物构象分别是在晶体时和溶液中的优势构 象，而用理论化学计算法可借以推测药物的优势构象，不需要先合成设计的化合物。上述每种方法都有各自优缺点，通常需要几种方法相互配合、相互补充。近年来发展了一种以NMR进行构效关系研究的方法，为药物设计提出了一个全 新的概念。3）其他结构分子生物学测定技术除了上述介绍的方法还有一些不常用的专用于某些特定领域的技术。膜蛋白在 低温下可形成二维晶体，用低温电镜技术测定出二维晶体的结构；扫描隧道显微镜（STM）能够实时地观察单个原子在物质表面实三维表面结构，以及与表面电子行为 有关的物理化学性质；原子力显微镜（AFM）是在STM基础上发展起来的新型显微镜 之一，可以测定导电性能不理想的样品的结构。7上海交通大学硕士学位论文第一章绪论1.2.3 药物一受体相互作用对分子构象的影响受体分子的三维结构并不是一成不变的，由于原子之间、原子团之间存在各种 作用力，其本身会高频振动；同时在与药物分子作用时，其构象也会发生变化。药物与受体的相互作用力分为化学键和分子间引力。这些力有；共价键(va lent bo nd),范德华力(va n d er Va a ls fo rc e,VDW),疏水键(hyd ro pho bic bo nd),氢键(hyd ro gen bo nd ing),静电作用等？当然这些作用力在构象变化的贡献上作用是不同的。1.2.4 生物大分子三维信息的简化处理随着实验手段的发展，通过以上手段获取的分子三维信息越来越多，但毕竟都 是图形描述居多，而为了便于存储和数字分析，需要将这些图像信息转换成某种方式 的空间三维坐标信息。我们知道X射线晶体法适用于晶体结构的三维信息获取，而 NMR则适合于溶液状态三维结构的获取，所以对于同一分子在不同存在状态下有不 同的三维结构信息，又由于不同需要，获取分子结构信息的时段也不同，故即使是同 一分子在同一存在形态下其三维结构也可能大相径庭，这些都为后期处理带来一定难 度，其根源是信息海量，互相重叠，且都不全面。通过对分子三维结构的仔细分析发现；相同存在形态下，分子由于某种力的作 用而发生构象改变，但是某些基团却会保持高度的稳定性，换句话说只是某些好动基 团不安分；另外即使在这些好动的基团中也不是每个原子都很主动，大部分原子是被 动的好动，只是由于那些骨干原子或原子团在带动。通过对不同基团不同原子团在构 象改变中的作用不同来简化三维信息的存取和处理则会大大提高效率，同时又能保证 结构信息的损失又在容忍范围之内。1.3 本文研究内容本文研究的重点主要集中在以下几个部分；1.详细介绍分子动力学方法，着重解释了为什么可以将宏观动力学理论8上海交通大学硕士学位论文第一章绪论运用到微观分子结构分析中来；2.建立分子线形基团的振动模型并建模。通过首先获取线形分子的力场 和相关参数构造线形基团的横向振动模型和径向扭转模型，通过数学 计算获取基团上不同原子的瞬时坐标；3.对步骤2中的建模进行仿真处理，并对形成的曲线进行分析；4.详细介绍降维方法，并将降维方法引入分子三维结构信息描述中来；5.详细描述PCA方法，说明如何用PCA方法来处理分子结构信息；6,非线性PCA方法介绍。1.4 本文的主要研究目的与意义CADD的发展要求能高效、准确的获取分子的结构信息，故本文研究的目的在 于提出一种新的获取分子三维结构信息的动力学方法；同时由于研究的扩大与深入,相关信息海量增长,为了便于保存和处理分子信息,本文要找到一种有效的降维方法。9上海交通大学硕士学位论文第二章简化线形分子建模第二章简化线形分子建模2.1 引言分子动力学方法是一通用的全局优化低能构象的方法。分子动力学计算中，常 使用蒙特卡罗(Mo nt e Ca rlo)方法，即以经验势函数的随机抽样方法，不断抽取体 系构象，使其逐渐趋于热力学平衡。此法的优点是取样恰当，对低能量构象取样概率 大，缺点是计算量极大。分子动力学技术的模拟退火(simula t ed a nnea ling)可以有效 地寻找分子的优势构象。分子动力学以分子力学为基础，在给定的势能函数和力场下对经典牛顿力学运 动方程积分，研究分子系统的运动和构型空间。F)二叫4。)(2-1)(2-2)82x(t)加4=加(2-3)ct分子动力学的基本假设是；对无限空间的平均等于系统整体平均或对构型空间 的积分，常用的积分算法有Verlet积分，Beema n算法和Lea p-Fro g方法。分子动力 学最初用于模拟简单液体行为，计算热力学性质，后来扩展到模拟多肽。分子动力学用于构象分析时，用势能函数的梯度乃来计算力(月)，随机产生 一个初速度，以原子的初始坐标为起点，计算原子在t时刻的新位置和速度，从而产 生一个新构象，在给定的时间内多次迭代，便可以获得分子的优势构象。产室新构象 的时间间隔通常取Ips。在构象分析方面，分子动力学方法比能量最小化方法更能克服不同构象之间的 能垒，达到更广的构象空间。分子动力学假定原子的运动是由牛顿运动方程决定的，这意味着原子的运动是 与特定的轨道联系在一起的。当核运动的量子效应可以忽略，以及绝热近似严格成立 时，分子动力学的这一假定是可行的。绝热近似也就是要求在分子动力学过程中，每 一时刻电子均要处在相应原子结构的基态。大多数情形下，这一条件都是满足的。下面详细说明利用经典牛顿力学理论而不是量子力学来为分子微观世界运动建 模的原因口10上海交通大学硕士学位论文第二章简化线形分子建模由于分子动力学是以分子力学为基础的，所以下面从量子化学与分子力学的区 别入手来说明分子动力学的可行性。量子化学和分子力学都用于研究分子结构，两者 的区别在于；量子化学主要处理对象为电子，其运动服从于量子力学规律，可以研 究反应过程，如键的形成和断裂、电子转移过程等；而分子力学是经验力场模型，以 原子为质点，服从经典牛顿力学运动规律。量子化学的计算复杂，从头计算法的耗 机时间与分子轨道的4次方成正比，即使用半经验的量子力学方法，耗机时间也至少 与轨道数的23次方成正比，而分子力学的计算仅与原子数目的平方成正比。分 子力学在概念上较量子力学易于被理解，分子总能量被分解成键长伸缩、键角弯曲、二面角扭转和非键合作用等，比起量子力学的抽象概念更直观。分子力学是在实验 数据的经验匹配基础上建立起来的，必须依赖于大量实验数据，在对某种分子计算之 前，必须要有一定量的此类化合物的实验结果为依据。由于两种方法的特点不同，他 们所适用的范围也就不同。分子力学适用于复杂大分子及生物大分子的构象分析，预 示有机物的稳定性、预测多种构象间的构象平衡与能量分布，并进行生物活性分子的 活性构象分析，而量子化学计算则适用于与电子运动有关的性质，如化合物的电子结 构、光谱性质、轨道的相互作用和键的断裂等反应能力研究。分子动力学计算机模拟是研究复杂的凝聚态系统的有力工具。这一技术既能得到 原子的运动轨迹，还能象做实验一样作各种观察。对于平衡系统，可以在一个分子动 力学观察时间(o bserva t io n t im e)内作时间平均来计算一个物理量的统计平均值，对 于一个非平衡系统过程，只要发生在一个分子动力学观察时间内(一般为1Wp s)的物理现象也可以用分子动力学计算进行直接模拟。可见数值实验是对理论和实验的 有力补充，特别是许多与原子有关的微观细节，在实际实验中无法获得，而在计算机 模拟中可以方便地得到。这种优点使分子动力学在材料科学中显得非常有吸引力。2.2 现有分子动力学方法介绍由于CADD越来越收到研究人员的重视，作为其中的一种研究方法，分子动力学 也得到了长足的发展。分子动力学从提出到现在出现了大量的不同理论和研究方法,这些方法大都专著于不同应用领域。下面简单介绍一下现存的主要方法或者理论。11上海交通大学硕士学位论文第二章简化线形分子建模2.2.1 从头计算分子动力学方法1985年，Ca r和Pa rrinello在传统的分子动力学中引入了电子的虚拟动力学，把 电子和核的自由度作统一的考虑，首次把密度泛函理论与分子动力学有机地结合起 来，提出了从头计算分子动力学方法（也称CP方法），使基于局域密度泛函理论的第 一原理计算直接用于统计力学模拟成为可能，极大地扩展了计算机模拟实验的广度 和深度。近年来，这一方法已成为计算机模拟实验的最先进和最重要的方法之一，每年 有几百篇（上百篇）有关从头计算分子动力学方法的文章被SC I收录。本文主要目的 就是想对这一方法及其发展和应用作一简要介绍，以引起国内计算物理界的重视。2.2.2 准分子动力学由于受计算机功能的限制,分子动力学一般只能模拟少量原子的系统和纳/皮秒 时间内的非平衡过程，因此存在着时间尺度和空间尺度上的局限性。基于质心运动定 理、统计原理和分子建模的思想，提出一种准分子动力学新方法,试图解决分子动力学 在时间尺度和空间尺度上的局限性，使准分子动力学成为研究凝聚态非线性系统跨尺 度问题的有力工具。对径受压圆盘的算例表明，准分子动力学方法在解决大尺度力学 问题时是有效的。2.3 研究对象的确定已有的简化分子模型有多种，如球-棒结构，带状结构（如图2-1,图2-2）等等,但它们都是适应某个专门的研究领域。球-棒结构在三维结构分析中应用广泛，但它 们被看成刚性分子不适合受力分析特别是动力学分析；而带状结构是为了从整体上研 究大分子如蛋白质的二级结构而提出的。本文提出了一种“球一虚弹簧”的简化结 构，其中用到的一些参数如质量、键的伸缩刚度和扭转刚度可直接从分子库中得到。12上海交通大学硕士学位论文第二章简化线形分子建模图2-1分子带状结构图Figure 2-1 Mo lec ula r s St ra p-sha pe St urc t ure图2-2棒状结构图Figure 2-2 St ic k-sha pe St ruc t ure本文选取线形分子作为研究对象的原因主要有以下几点；首先，分子中存在近似 线形的大分子，而且链状分子也可近似看成线形的；其次，一般的大分子结构很复杂，分子间动力学难以计算，需要从一个简化的模型出发来研究复杂问题的本质；其三，可将振动模型引进分子力学研究中。2.4 建模准备线形大分子中原子之间以共价键结合，结合力基本符合经典牛顿力学，故可以 简化成弹性体如“弹簧7但考虑到弹簧只能模拟原子间伸缩但不能象“棒”一样模 拟扭转，而实际分子中的原子存在于不同的空间位置，为了既能描述它们不同的空间 位置又能符合它们之间的力学原理，本文提出了“虚弹簧”这一概念，可以说它同时 具备“弹簧和棒”的特性。为了方便简化，将重原子（如N,C,0等）及与之相连的 13上海交通大学硕士学位论文第二章简化线形分子建模轻原子（如H）的质量和转动惯量等效在一个原子（模型中的球）上。下面的线形分子模型是大分子的部分而不是其整体,可以看成是药物分子的药效 基团或受体的活性部位，故简化时可以将分子一端固定在分子母体上“久目前，大多 数的分子动力学计算中，都是考虑整个分子的力学性能和能量，认为蛋白质分子的功 能受大分子整体结构的决定。但是我们研究分子结构一个主要的目的是找到疾病的靶 点和活性部位进而找到治疗的潜在药物叫对局部计算不仅易于实现而且也是药物设 计的重点。2.5 横向伸缩振动建模分子中某个原子的能量可以通过以下方程获得；00）二匕（.+Eel ec+Eh）（2-4）式中；2.沿轴向的分力为沿径向的分力为工、与，3个力之间符 合右手定律；凡，为范德华势能；纥而为静电作用势能；与为氢键势能油于其他 能量较小，为方便计算本文忽略。以下部分将详细说明和分析Ee*后入2.5.1 原子相互作用说明0范德华作用当两个不带电荷的原子靠近时，它们周围的电子云会互相影响，使电子位置发 生变化。核外电子位置的变化可能产生暂时的电偶极炬，从而在附近的原子上诱导出 反方向的暂时的偶极炬，这两个偶极炬发生弱吸引，引起两个核靠近。这个弱吸引力 就是范德华作用随着两个核的进一步靠近，它们的电子云会相互排斥，最后在某一 点上范德华力与排斥力精确地平衡。此时称两个核处于范德华接触。一个原子允许其 他原子靠近地范围，称为范德华半径，每一个原子都有其特征地范德华半径。范德华作用能通常以Lenna rd-Jo nes 6-12函数式计算；14上海交通大学硕士学位论文第二章简化线形分子建模NEvdw=,/a.12-2.0/“)i=1 j I式中；Eij=Ej,6/=%/(K+Rj)；第一项表示在短距离空间重叠造成地排斥力；第二项表示在长距离中两原子间地吸引力，有时称为La nd o n色散力；E”号是原子范德华常数：勺是范德华半径；%是原子之间距离。