《流行病学概论》8-实验流行病学.ppt

临床试验Clinical trail徐望红复旦大学公共卫生学院Today:5/25/2024学习目的掌握实验流行病学的基本概念掌握实验流行病学的研究设计了解常见实验流行病学研究方法2Today:5/25/2024Citrus Fruit&ScurvyJames Lind James Lind The first planned,controlled clinical trialThe first planned,controlled clinical trial3Today:5/25/202418th Century Navy Life“the number of seaman in time of war who the number of seaman in time of war who died of shipwreck,capture,famine,fire or died of shipwreck,capture,famine,fire or sword,are but of inconsiderable in sword,are but of inconsiderable in respect of such as are destroyed by the respect of such as are destroyed by the ship diseases,and by the usual maladies ship diseases,and by the usual maladies of intemperate climates.of intemperate climates.”-James Lind,1753-James Lind,17534Today:5/25/2024Typical Diet:HMS SalisburyDaily1 lb.,4 oz.of cheese biscuits1 gallon of beer2 days/week2 lb.salted beef3 days/week2 oz.dried fish and butter4 days/week8 oz.peas5Today:5/25/2024Study Design:usual diet+dietary supplement(6 options)6Today:5/25/2024Quart of apple juice daily 7Today:5/25/202425 drops of elixir vitriol(sulfuric acid and aromatics)8Today:5/25/20242 spoonfuls of vinegar 3 times a day9Today:5/25/2024Concoction of herbs and spices10Today:5/25/20242 oranges and 1 lemon daily11Today:5/25/2024half-pint of sea water daily(comparison group)12Today:5/25/2024Results of the Experiment“the most sudden and visible good effects were perceived from the use of the oranges and lemons;one of those who had taken them being at the end of six days fit for duty.The other was the best recovered of any in his condition,and being now deemed pretty well was appointed nurse to the rest of the sick.”-James Lind,175313Today:5/25/20241919年，Topley提出了实验流行病学流行病学实验（epidemiological experiment）研究，也即实验流行病学(experimental epidemiology)，是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有控制地给予实验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否有效及效果大小。14Today:5/25/2024特征特征 1.1.流流行行病病学学实实验验研研究究是是前前瞻瞻性性研研究究，必必须须观观察察随随访访研研究究对对象象一一段段时时间间，这这些些研研究究对对象象可可以以在在不不同同时时间间进进入入研研究究，但但是是必必须须有有明明确确的的观观察察起起止点；止点；2.2.流流行行病病学学实实验验研研究究必必须须有有明明确确的的由由研研究究者者所所控控制制的的干干预预措措施施，措措施施可可以以是是疫疫苗苗、药药物物或或临临床床诊诊断断、治治疗疗方方法法等等，可可以以是是一一种种或或多多种种措措施施，这些措施必须施加给至少一组研究对象；这些措施必须施加给至少一组研究对象；15Today:5/25/2024 3.3.流流行行病病学学实实验验研研究究的的每每一一个个研研究究对对象象都都必必须须是是来来自自同同一一个个合合格格总总体体的的抽抽样样人人群群，并并且且被被随随机机地地分分配配到到两组（或多组）实验和对照组中；两组（或多组）实验和对照组中；4.4.流流行行病病学学实实验验研研究究须须有有较较严严格格的的平平行行的的对对照照组组，与与各各实实验验组组均均衡衡可可比比，这这样样才才能能将将获获得得的的实实验验结结果果归于所研究的措施；归于所研究的措施；5.5.流流行行病病学学实实验验研研究究的的本本质质是是实实验验而而非非观观察察，因因为为研研究究的的措措施施是是由由研研究究者者加加之之于于研研究究对对象象而而非非研研究究对对象本身具有或者自然获得的。象本身具有或者自然获得的。16Today:5/25/2024与队列研究的异同与队列研究的异同相同点：相同点：都属于都属于前瞻性前瞻性研究研究都要求除研究因素以外其他因素在各比较组要有都要求除研究因素以外其他因素在各比较组要有可比可比性性都要求研究都要求研究对象在研究起点时不具有且有可能发生研究对象在研究起点时不具有且有可能发生研究结局结局不同点：不同点：随机分组，人为控制随机分组，人为控制给予对照安慰剂或现有措施给予对照安慰剂或现有措施验证病因假设能力比队列研究更强验证病因假设能力比队列研究更强17Today:5/25/2024流行病学实验研究的主要类型流行病学实验研究的主要类型临床试验现场实验社区干预试验 水中加氟、碘盐、宣教等 社区成员，群体或亚人群 社区试验疫苗现场试验等 非病人、社区个体成员 现场试验治疗效果考核 病人、个体 临床试验用用 途途对对 象象种种 类类18Today:5/25/2024类试验类试验(quasi-trial)又称半试验又称半试验(semi-trial)：一个完全的流行病学实验必须具备上述基一个完全的流行病学实验必须具备上述基本特征，如果一项实验研究缺少一个或几本特征，如果一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。个基本特征，这种实验研究叫类试验。19Today:5/25/2024临床试验临床试验v临床试验是按实验方法，运用临床试验是按实验方法，运用随机分配随机分配的原则将试验的原则将试验对象对象（患者）（患者）分为试验组和对照组，给前者某种分为试验组和对照组，给前者某种治疗治疗措施措施，不给后者这些措施或给以安慰剂，经过一段时，不给后者这些措施或给以安慰剂，经过一段时间后间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、治愈率、好转率、病死率好转率、病死率等指标，从而等指标，从而评价干预措施的效果评价干预措施的效果。v目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。20Today:5/25/2024临床试验研究对象临床试验研究对象基本单位是基本单位是病人病人个体个体临床试验临床试验常用于评价某种药物或治疗方法的常用于评价某种药物或治疗方法的效果，也可用于评价新的诊断方法发现病人效果，也可用于评价新的诊断方法发现病人的能力的能力通常，临床试验的干预措施不属于一级预防，通常，临床试验的干预措施不属于一级预防，因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果善或提高疾病的诊断和治疗效果临床试验临床试验21Today:5/25/2024研究对象研究对象（病人）（病人）实验组实验组（干预组）（干预组）对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图22Today:5/25/2024临床试验研究的基本要素临床试验研究的基本要素降压药降压药高血压病人高血压病人血压值血压值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应三要素：三要素：1.处理因素；处理因素；2.研究对象；研究对象；3.实验效应实验效应其他因素其他因素其他效应其他效应23Today:5/25/2024研究对象：研究对象：1.统一、明确的入选条件和排除标准统一、明确的入选条件和排除标准2.干预试验必须证实确属对人体无害干预试验必须证实确属对人体无害3.研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好4.特殊人群（老弱幼孕）应排除特殊人群（老弱幼孕）应排除处理因素：处理因素：即干预措施如：药物、疗法、手段等即干预措施如：药物、疗法、手段等效果判断：效果判断：即判断指标即判断指标24Today:5/25/2024临床试验设计方案临床试验设计方案 制定周密合理的试验方案制定周密合理的试验方案:试验背景试验背景试验方案试验方案组织组织实施程序实施程序结果评价指标结果评价指标评价方法评价方法在临床试验开始后，没有特殊情况不能对试验方案做任何改动在临床试验开始后，没有特殊情况不能对试验方案做任何改动25Today:5/25/2024临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则（一）对照（一）对照（control）（二）随机化（二）随机化（randomization）分组）分组（三）盲法（三）盲法（blinding）26Today:5/25/2024对照对照(control)对照的意义对照的意义：区分处理因素与非处理因素的效应，是区分处理因素与非处理因素的效应，是比较比较的必要基础的必要基础 药物治疗药物治疗例例:老年性慢性支气管炎老年性慢性支气管炎气候气候转暖转暖,自然缓解自然缓解处理组处理组：对照组对照组：比较结果比较结果处理因素处理因素非处理因素非处理因素+处理效应处理效应+非处理效应非处理效应非处理因素非处理因素非处理效应非处理效应处理因素处理因素处理效应处理效应27Today:5/25/2024最最大大可可能能地地避避免免下下列列因因素素或或现现象象对对临临床床试试验研究结果的影响：验研究结果的影响：不能预知的结局（不能预知的结局（unpredicable outcomeunpredicable outcome）向均数回向均数回归归（regression to the meanregression to the mean）霍桑效霍桑效应应（Hawthorne effectHawthorne effect）安慰安慰剂剂效效应应（placebo effectplacebo effect）确定不良反应确定不良反应28Today:5/25/2024向均数回归向均数回归 在临床实践中，有些极端的临床症在临床实践中，有些极端的临床症状或体征有向均数回归的现象。状或体征有向均数回归的现象。霍桑效霍桑效应应 是指人是指人们们因因为为成了研究中特成了研究中特别别感感兴兴趣趣和受注意的目和受注意的目标标而改而改变变其行其行为为的一种的一种倾倾向，向，这这种种行行为为的改的改变变与受与受试对试对象所接受的干象所接受的干预预措施的特异措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效性作用无关，而是一种心理、生理效应应。一般，。一般，对疗对疗效效产产生正向效生正向效应应的影响的影响 29Today:5/25/2024安慰剂效应安慰剂效应 是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其状改善作为疗效评价指标时，其“效应效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价对照组来比较以得出科学、客观的评价 30Today:5/25/2024对照的形式对照的形式 空白对照空白对照(blank control)：对照组不加任何处理因素。对照组不加任何处理因素。例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗特点：特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。验效应的测定。伦理学问题伦理学问题 包包括括：空空白白对对照照、实实验验对对照照、标标准准对对照照、安安慰慰剂剂对对照照、自身对照、相互对照自身对照、相互对照、历史对照、历史对照31Today:5/25/2024对照的形式对照的形式 实实验验对对照照(experimental control)：施施加加基基础础实验条件（非处理因素）实验条件（非处理因素）。含含赖氨酸赖氨酸面包面包+非处理因素非处理因素赖氨酸赖氨酸效应效应+面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应 面包面包+非处理因素非处理因素 面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应赖氨酸赖氨酸 赖氨酸赖氨酸效应效应 非处理因素非处理因素 +非处理因素效应非处理因素效应32Today:5/25/2024对照的形式对照的形式 标标准准对对照照(standard control)：以以现现有有的的、常常规的标准方法、手段作对照。规的标准方法、手段作对照。例某种新的方法能否代替传统方法的研究；例某种新的方法能否代替传统方法的研究；适用于已知肯定防治效应的疾病适用于已知肯定防治效应的疾病 33Today:5/25/2024对照的形式对照的形式 自身自身对照对照：实验实验在同一受试对象上进行在同一受试对象上进行特点：特点：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。果，就难以说明问题。34Today:5/25/2024对照的形式对照的形式 相互相互对照对照：几个实验组互相对照几个实验组互相对照例如：比较例如：比较几种药物几种药物治疗同一疾病的疗效治疗同一疾病的疗效35Today:5/25/2024对照的形式对照的形式 历史历史对照对照：以过去的研究结果作对照。以过去的研究结果作对照。与本人或他人过去的研究结果作比较与本人或他人过去的研究结果作比较 36Today:5/25/2024随机化随机化(randomization)随随机机化化原原则则：随随机机“随随便便”,指指每每个个受受试试对对象象以以机会均等机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。的原则随机地分配到试验组和对照组。目目的的是是使使各各组组非非实实验验因因素素的的条条件件均均衡衡一一致致，以消除对实验结果的影响。以消除对实验结果的影响。37Today:5/25/2024简单随机分组（简单随机分组（simple randomization）掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法分层随机分组（分层随机分组（stratified randomization）按照年龄、民族、性别等按照年龄、民族、性别等整群随机分组（整群随机分组（cluster randomization）按照社区或团体分按照社区或团体分随机化分组随机化分组38Today:5/25/2024The Following are NOT Examples of RandomizationAssigning every other patient to treatment A Assigning equal numbers to treatment A and B based on what is best for the patientAssigning A to patients recruited from source 1 and B to patients from source 2 39Today:5/25/2024(三三)盲法的原则盲法的原则 减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差，减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差，得到客观真实的结果得到客观真实的结果单盲单盲双盲双盲三盲三盲 40Today:5/25/202441Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 1.1.明确研究目的明确研究目的 研究要解决什么问题？是考核新的诊断、研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。通常一次临床试验只解决一个问题。42Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 2.2.确定研究对象确定研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和对照选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准除标准，这些标准应以书面形式明确规这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。定，并严格执行。43Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 一般选择研究对象需要遵循以下原则：一般选择研究对象需要遵循以下原则：选择对干预措施有效的对象 选择预期发病率较高的对象 选择干预对其无害的对象 选择能将实验坚持到底的对象 选择依从性好的人群 44Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 所有研究对象对研究知情认可即了所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订和危害等。研究对象必须签订患者患者知情同意书知情同意书。45Today:5/25/2024临床试验设计 3.3.选择研究现场选择研究现场医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。医院开展。根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多多中心临床试验中心临床试验”。46Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 4.4.估计样本量估计样本量 影响样本量大小的主要因素：影响样本量大小的主要因素：干干预预措措施施实实施施前前后后研研究究人人群群中中的的研研究究结结局局的的变变化化情况（疾病的治愈率或有效率）情况（疾病的治愈率或有效率）第第类错误概率类错误概率 “把握度把握度”单单/双侧检验双侧检验分分组组情况情况 47Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 非连续变量非连续变量样本大小的计算：所谓非样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等有效率、感染率、病死率等 48Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 连续变量样本大小的计算：连续变量样本大小的计算：HIVHIV病毒负荷、病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料：为估计的标准差；：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差：为两组主要评价指标均值之差 49Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 5.确定试验的观察期限确定试验的观察期限 在进行临床试验设计时必须明确观察在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的及试验本身特点，所据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。干预措施对机体的作用规律。50Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 6.6.随机化分组随机化分组7.7.设立对照设立对照8.8.盲法盲法 与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（open open trialtrial），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。51Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 9 9、资料分析资料分析 选择评价指标选择评价指标基本原则是：基本原则是：客观客观即选择客观的定性或定量的指标；即选择客观的定性或定量的指标；真实真实（敏感）（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高即选择真实性（敏感性）较高的指标；的指标；可靠可靠-即选择可靠性较高的指标；即选择可靠性较高的指标；方便方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。者所接受的指标。52Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 常见的效果指标如下：53Today:5/25/2024临床试验设计临床试验设计 保护率（protective rate，PR）效果指数（index of effectiveness，IE）P1、P2分别为对照组发病率和试验组发病率分别为对照组发病率和试验组发病率 54Today:5/25/2024 n年生存率：年生存率：n年生存率年生存率=（n年存活的病例数年存活的病例数/随访满随访满 n年的病例数）年的病例数）100%病死率：病死率病死率：病死率=（因病死亡的病例数（因病死亡的病例数/总病例数）总病例数）100%临床试验设计临床试验设计 55Today:5/25/2024临床试验的实施临床试验的实施 预试验预试验 培训培训 结束实验结束实验 所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底泄漏泄漏 56Today:5/25/2024临床试验的资料处理与分析临床试验的资料处理与分析 首先将研究资料进行核对、整理，然后首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析，特对资料的基本情况进行描述和分析，特别需要注意的是试验组和对照组均衡性别需要注意的是试验组和对照组均衡性与可比性的比较。与可比性的比较。干预措施的效果评价干预措施的效果评价 多为单因素分析多为单因素分析57Today:5/25/2024流行病学实验偏倚的控制流行病学实验偏倚的控制 排除排除(exclusions)退出退出(withdrawal)-不合格不合格(ineligibility)-不依从不依从(non-compliance)-失访失访(loss to follow-up)58Today:5/25/2024临床试验的伦理学问题临床试验的伦理学问题 在流行病学实验研究工作中，研究者必在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则：须遵循下列基本的伦理学原则：知情同意原则：研究对象有权选择，并知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（的结果，这就是知情同意（informed consent）。）。59Today:5/25/2024临床试验的伦理学问题临床试验的伦理学问题 有益无害的原则：流行病学实验研究有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。害。公正的原则：流行病学实验研究应该公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。究成果等利益方面发生冲突。60Today:5/25/2024可可可可行性问题行性问题行性问题行性问题 在进行设计时及实施实验前，必须充分考虑实验研在进行设计时及实施实验前，必须充分考虑实验研究的可行性问题，包括实验过程中各个环节的可行性。究的可行性问题，包括实验过程中各个环节的可行性。预实验预实验预实验预实验(pilot study)(pilot study)在正式实验前，应先在小范围作一次少量人群的预在正式实验前，应先在小范围作一次少量人群的预实验，目的是检验实验设计的科学性和可行性，以免实验，目的是检验实验设计的科学性和可行性，以免由于设计不周，盲目开展实验而造成人力、物力和财由于设计不周，盲目开展实验而造成人力、物力和财力的浪费。力的浪费。临床试验中需要注意的其他问题临床试验中需要注意的其他问题 61Today:5/25/2024常用临床试验设计常用临床试验设计62Today:5/25/2024Randomized Controlled Trial,RCT特点：特点：v随机化原则：实验组和对照组来自同一个总体，随机随机化原则：实验组和对照组来自同一个总体，随机分配到两组中分配到两组中v必须设立对照，做可比性检验必须设立对照，做可比性检验v实验方向是随着实验的开始向前进行的实验方向是随着实验的开始向前进行的v使用盲法控制人为主观心理因素对结果的影响使用盲法控制人为主观心理因素对结果的影响v试验同步，条件一致试验同步，条件一致63Today:5/25/2024优点：优点：重复性好，均衡性好，重复性好，均衡性好，结果可靠结果可靠对结果易于解释对结果易于解释结果真实性高结果真实性高缺点：缺点：要求条件高，设计严密要求条件高，设计严密费时、费力、费钱费时、费力、费钱结果外推应谨慎结果外推应谨慎用途：用途：治疗试验治疗试验干预性试验干预性试验预防性试验预防性试验64Today:5/25/2024自身前后对照试验自身前后对照试验 患者不分组，试验分为前后两个阶段，第一患者不分组，试验分为前后两个阶段，第一阶段用传统疗法或安慰剂，经过一段洗脱期，阶段用传统疗法或安慰剂，经过一段洗脱期，则进行第二阶段的新疗法治疗，比较疗效。则进行第二阶段的新疗法治疗，比较疗效。65Today:5/25/2024优点：优点：患者乐于接受患者乐于接受代表性好代表性好节省样本，不需另选对照节省样本，不需另选对照可为每个患者筛选有效的疗法可为每个患者筛选有效的疗法可行性好可行性好66Today:5/25/2024缺点：缺点：只适用于病情较稳定的慢性病只适用于病情较稳定的慢性病因病情的改变而影响两个阶段的起始水平的因病情的改变而影响两个阶段的起始水平的可比性可比性选择的洗脱期不能过短选择的洗脱期不能过短67Today:5/25/2024交叉试验交叉试验试验对象甲组：方案A乙组：方案B有效无效有效洗脱期甲组：方案B有效无效乙组：方案A无效无效有效68Today:5/25/2024交叉试验要求交叉试验要求进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第一阶段时相同第一阶段时相同应避免延滞效应应避免延滞效应常用于验证同一种药物的两种常用于验证同一种药物的两种或多种不同配方疗效的临床试验或多种不同配方疗效的临床试验69Today:5/25/2024交叉试验优点交叉试验优点:每个受试者都接受了多种处理，节省了样本量每个受试者都接受了多种处理，节省了样本量有组间对照和自身前后对照，降低了两组的变异度，有组间对照和自身前后对照，降低了两组的变异度，提高了评价疗效的效率，消除了个体差异提高了评价疗效的效率，消除了个体差异医德问题较少医德问题较少交叉试验缺点交叉试验缺点:只适用于病情相对稳定的慢性病只适用于病情相对稳定的慢性病每个阶段的处理时间不能过长每个阶段的处理时间不能过长第二阶段的情况较难与第一阶段一样第二阶段的情况较难与第一阶段一样70Today:5/25/2024序贯试验（序贯试验（sequential trial）在试验前不规定样本量，患者依就医先后次在试验前不规定样本量，患者依就医先后次序随机被分配到试验组或对照组，每试验一序随机被分配到试验组或对照组，每试验一个或一对受试者后，直至出现规定的结果便个或一对受试者后，直至出现规定的结果便及时进行分析，一旦在统计学上出现显著性及时进行分析，一旦在统计学上出现显著性差异时，便可终止试验，做出结论。差异时，便可终止试验，做出结论。71Today:5/25/2024序贯试验的条件序贯试验的条件能较快获得结果的试验：要求获得一个试验结能较快获得结果的试验：要求获得一个试验结果所需的时间小于后一个病例加入试验所间隔果所需的时间小于后一个病例加入试验所间隔的时间的时间仅以单一指标作为结论依据的试验仅以单一指标作为结论依据的试验根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的试验试验72Today:5/25/2024序贯试验优缺点序贯试验优缺点优点：优点：及时分析结果，对患者有利，无效即及时分析结果，对患者有利，无效即停止试验，有效及时推广使用。节省样本量，停止试验，有效及时推广使用。节省样本量，计算简便计算简便缺点：缺点：仅适用于疗效出现较快，判断指标单仅适用于疗效出现较快，判断指标单一的措施一的措施73Today:5/25/2024非随机同期对照试验非随机同期对照试验试验对象的分组是由主观决定或按不同医院、试验对象的分组是由主观决定或按不同医院、不同地区、不同单位进行分组，不是按随机分不同地区、不同单位进行分组，不是按随机分配原则分组的。配原则分组的。优点：优点：方法简便易行，易于被医生和患者接受方法简便易行，易于被医生和患者接受缺点：缺点：可比性较差可比性较差74Today:5/25/2024历史性对照试验历史性对照试验将现在的研究资料作为试验组，将过去的应用将现在的研究资料作为试验组，将过去的应用其他疗法的疗效资料作为对照组，比较两组的其他疗法的疗效资料作为对照组，比较两组的治疗效果。是非随机、非同期的对照研究。治疗效果。是非随机、非同期的对照研究。优点：优点：易于实施，易于接受，省钱省时易于实施，易于接受，省钱省时缺点：缺点：可比性差可比性差75