胰岛素抵抗及其相关疾病ppt课件.ppt

胰岛素抵抗及其相关疾病 中日友好医院 杨文英1.主要内容胰胰岛素抵抗与糖尿病素抵抗与糖尿病胰胰岛素抵抗与心血管疾病素抵抗与心血管疾病胰胰岛素抵抗与疾病死亡素抵抗与疾病死亡胰胰岛素抵抗的其它表素抵抗的其它表现胰胰岛素增敏素增敏剂的的临床床应用用2.1American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21:310314;2Beck-Nielsen H&Groop LC.J Clin Invest 1994;94:17141721.3Bloomgarden ZT.Clin Ther 1998;20:216231.4Reaven P.Phys Rev 1995;75:6679.什么是胰什么是胰岛素抵抗素抵抗?胰胰岛素的生物作用受素的生物作用受损1 12 2型糖尿病的主要病理生理缺陷型糖尿病的主要病理生理缺陷2 2是是2 2型糖尿病的病因型糖尿病的病因3 3是一系列心血管危是一系列心血管危险因子的原因因子的原因4 4发生与生与遗传和和环境因素有关境因素有关3.020406080100General populationIGTType 2 diabetesHypercholesterolemiaHypertriglyceridemiaLow HDL-cholesterolHyperuricemiaHypertensionPrevalence of insulin resistance(%)胰胰岛素抵抗在不同代素抵抗在不同代谢异常中的异常中的发病率病率Adapted from Bonora E,et al.Diabetes 1998;47:16431649.4.CarbohydrateGlucose(G)Insulin(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG Defective insulin secretionExcessive fatty acid releaseReduced glucoseuptakeIGExcess glucoseproductionResistance to the action of insulinPathophysiology of type 2 diabetes8.Increased lipolysisDecreased glucose uptake into muscle and adipose tissue and increased hepatic glucose output HyperglycemiaInsulin resistance-cell dysfunctionElevated circulating FFAglucotoxicitylipotoxicityInsulin resistance and -cell dysfunction are linked9.2 型糖尿病的病因 胰胰岛素抵抗素抵抗 胰胰岛素分泌缺陷素分泌缺陷10.进展展为2 2型糖尿病患者的代型糖尿病患者的代谢状况状况两者均异常两者均异常(54%)胰胰岛素抵抗素抵抗;胰胰岛素分泌正常素分泌正常(28.7%)两者均增两者均增长(1.5%)胰胰岛素分泌下降素分泌下降;胰胰岛素敏感素敏感(15.9%)(n=195)Haffner et al.Circulation 2000;101:975980.随随访:7年年11.Adapted from Haffner SM,et al.Circulation 2000;101:975980.Insulin resistanceLow insulin secretion0102030405060Percentage of convertersThe incidence of type 2 diabetes at baseline by insulin resistance and insulin secretion1628.5541.5 Insulin resistantInsulin sensitiveSan Antonio Heart Study:baseline status for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow upn=19512.Modified formORahilly BMJ 1997;314:955 Type 2 diabetes-The interaction between declining -cell function and increasing insulin resistance0 25 50 75 100 -cell functionInsulin resistanceLate onsetLate onsetMODYAgeEarly onsetaging13.0 5 10 15 20 25 806040200Cumulative risk of diabetesYears of follow-upLow Si-low Sg (父母是糖尿病的后代初父母是糖尿病的后代初访 血糖正常血糖正常)Low Si-High SgHigh Si-low SgHighSi-High Sg不同胰不同胰岛素敏感性人群糖尿病在素敏感性人群糖尿病在2525年年间的累的累积发病率病率Martin et al.Lancet 1992,5414.胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖内源性胰内源性胰岛素素IGT IGT 4 7 年年 “诊断糖尿病断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000显性糖尿病性糖尿病糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程微血管微血管大血管15.2 2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程遗传易感性易感性环境因素境因素其它因素：其它因素：营养养肥胖肥胖体力活体力活动减少减少IGT高血糖高血糖糖尿病糖尿病发生生 并并发症症 残残废 死亡死亡胰胰岛素抵抗素抵抗高胰高胰岛素血症素血症 HDL-C TG动脉粥脉粥样硬化硬化高血糖高血糖高血高血压微血管病微血管病变失明失明肾衰衰冠心病冠心病截肢截肢胰胰岛素抵抗素抵抗胰胰岛素抵抗素抵抗16.胰胰岛素抵抗素抵抗:遗传性的与性的与获得性的影响得性的影响遗传性性获得性得性少见突变6胰岛素受体6葡萄糖转运子6信号蛋白常见形式6大量未经确认的6较少运动6饮食过量6老龄化6用药6高血糖6FFA升高胰胰岛素抵抗素抵抗17.游离脂肪酸游离脂肪酸 在型糖尿病在型糖尿病发病机理方面所起的作用病机理方面所起的作用胰胰岛素分泌受素分泌受损游离脂肪酸游离脂肪酸 =高血糖高血糖被被FFAFFA恶化化被被FFAFFA恶化化被被FFAFFA恶化化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多18.饲养期养期间SDSD大鼠空腹血大鼠空腹血 FFAFFA 变化化*高脂组与正常组比较*P0.0519.饲养期间SD大鼠空腹血糖变化*高脂组与正常组比较*P0.0520.SD大鼠静脉葡萄糖耐量试验 血胰岛素变化曲线*高脂组与正常组比较*P内内脏肌肉肌肉肌肉肌肉Lipotoxic disease:Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-3626.流行病学研究高甘油三高甘油三酯血症是血症是2 2型型DMDM发病的独立危病的独立危险因素因素5/26/202427.主要内容胰胰岛素抵抗与糖尿病素抵抗与糖尿病胰胰岛素抵抗与心血管疾病素抵抗与心血管疾病胰胰岛素抵抗与疾病死亡素抵抗与疾病死亡胰胰岛素抵抗的其它表素抵抗的其它表现胰胰岛素增敏素增敏剂的的临床床应用用28.2 2型糖尿病超型糖尿病超过75%75%的死亡与心血管疾病相关的死亡与心血管疾病相关胰胰岛素抵抗是心血管疾病独立的危素抵抗是心血管疾病独立的危险因素因素胰胰岛素抵抗与多数心血管疾病危素抵抗与多数心血管疾病危险因素密切相因素密切相关关代代谢综合症（也称合症（也称为胰胰岛素抵抗素抵抗综合症）合症）在在发展展为2 2型糖尿病的型糖尿病的20-3020-30年前已年前已经出出现胰胰岛素抵抗素抵抗-50%-50%的新近的新近诊断的断的2 2型糖尿病病人已型糖尿病病人已经具有心血管疾病具有心血管疾病胰胰岛素抵抗素抵抗-2-2型糖尿病与心血管疾病的型糖尿病与心血管疾病的联系系1Gray RP&Yudkin JS.In Textbook of Diabetes 1997.2Bonora E,et al.Diabetes 2000;49(Suppl 1):A21.3Bonora E,et al.Diabetes 1998;47:16431649.4Beck-Nielsen H&the EGIR.Drugs 1999;58(Suppl 1):710.5Laakso M.Int J Clin Pract Suppl 2001;121:812.29.胰胰岛素抵抗素抵抗 内皮功能障内皮功能障内皮功能障内皮功能障碍碍碍碍加速加速加速加速动动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化的硬化的硬化的硬化的发发生生生生心心 血血 管管 疾疾 病病2 2型糖尿型糖尿病病IGTIGT高胰高胰高胰高胰岛岛素血症素血症素血症素血症b-b-b-b-细细胞失代胞失代胞失代胞失代偿偿微血管并微血管并微血管并微血管并发发症症症症中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖中心性肥胖高血高血高血高血压压血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常纤纤溶系溶系溶系溶系统统异常异常异常异常多囊卵巢多囊卵巢多囊卵巢多囊卵巢综综合征合征合征合征Cusi K,Cusi K,Diabetes Care,2000Diabetes Care,200030.Diabetes is a cardiovascular disease A.H.A.Scientific StatementA.H.A.Scientific Statement(Circulation 1999;100:1134-1146)(Circulation 1999;100:1134-1146)31.ATP-IIIATP-III冠心病危冠心病危险性等同因素性等同因素(CHD Risk quivalents)(CHD Risk quivalents)动脉粥脉粥样硬化疾病的其他硬化疾病的其他临床形式床形式(外周血管疾病、腹主外周血管疾病、腹主动脉瘤、症状性脉瘤、症状性颈动脉疾病脉疾病)糖尿病糖尿病主要冠脉事件的危主要冠脉事件的危险性等于已确性等于已确诊的冠心病的冠心病心肌梗塞和冠脉事件死亡的心肌梗塞和冠脉事件死亡的1010年危年危险性性20%20%导致致1010年冠心病危年冠心病危险性性20%20%的多重危的多重危险因素因素JAMA，2001，285：2486-249732.Mortality from CVD is high in type 2 diabetes012345678020406080100No diabetes and no previous MI(n=1,304)Diabetes and no previous MI(n=890)No diabetes and previous MI(n=69)Diabetes and previous MI(n=169)Survival(%)YearHaffner SM,et al.N Engl J Med 1998;339:229234.MI:myocardial infarctionError bars indicate 95%CI33.San Antonio心心脏研究：研究：胰胰岛素抵抗增加与心血管素抵抗增加与心血管风险增加相关增加相关心血管心血管风险的比数比的比数比(95%CI)五分位数五分位数 5五分位数五分位数 4五分位数五分位数 3五分位数五分位数 2012345HOMA IR五分位数五分位数 HOMA-IR 与与8年心血管年心血管风险之之间的关系的关系 2500 DMAdapted from Hanley AJ,et al.Diabetes Care 2002;25:11771184.HOMA-IR五分位数五分位数 根据年根据年龄、性、性别、种族、种族、LDL、甘油甘油三三酯、HDL、收收缩压、吸烟、酒精、吸烟、酒精摄入量、运入量、运动休休闲时间以及腰以及腰围进行行调整整P(trend)=0.018534.心血管疾病危心血管疾病危险因素因素35.高胰高胰岛素血症素血症 Plasma insulin(pre-and early diabetes)高血糖高血糖 AGEs,circulating AGE derivatives凝固状凝固状态 Fibrinogen,PAI-1,tPa内皮功能障碍内皮功能障碍 PAI-1,cellular adhesion molecules氧化氧化应激激 Oxidized LDLs and F2-isoprostanes炎症炎症 C-reactive protein(CRP)Matrix metalloproteinase-9(MMP-9)脂脂质紊乱紊乱 FFA,TG,small dense LDL HDL,large less-dense LDL腹部肥胖腹部肥胖 WHR,FFA,TNF,Resistin adiponectin,II-hydroxy steroidRoss R.N Engl J Med 1999;340:115126.Festa A,et al.Circulation 2000;102:4247.动脉粥脉粥样硬化危硬化危险因素与胰因素与胰岛素抵抗之素抵抗之间的关系的关系36.中心性（内中心性（内脏）肥胖）肥胖中心性肥胖是中心性肥胖是2 2型糖尿病的型糖尿病的强预测因素，与胰因素，与胰岛素抵抗相关素抵抗相关1 1中心性肥胖是冠心病主要的危中心性肥胖是冠心病主要的危险因素因素2 21Bjorntorp P&Rosmond R.Drugs 1999;58(Suppl 1):1318.2Alexander JK.Am H Med Sci 2001;321:215224.37.Banerji MA,et al.Am J Physiol 1997;273:E425E432.1816141210 8 6 4 2 005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配葡萄糖支配(mg/kg LBM/min)每一每一单位体表面位体表面积的皮下的皮下组织脂肪体脂肪体积 area(ml/m2)1816141210 8 6 4 2 001,0002,0003,0004,0005,000每一每一单位体表面位体表面积的内的内脏组织脂肪体脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area(ml/m2)葡萄糖支配葡萄糖支配(mg/kg LBM/min)Women Men 内内脏肥胖与胰肥胖与胰岛素抵抗相关素抵抗相关P 23LH/FSH23或或T T高；和或高；和或A A高。高。E E2 2水平相当于中卵泡期水平水平相当于中卵泡期水平（三）（三）B B型超声可型超声可见卵巢体卵巢体积增大，包膜回增大，包膜回 声增声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵，卵巢四周或散在多个囊性卵 泡，泡，1010个，其直径个，其直径2-8mm,2-8mm,间质回回 声增声增强 从从严格格诊断断标准，准，应具具备以上三以上三项异常异常 PCOSPCOS的的诊断断51.PCOSPCOS妇女体内的胰女体内的胰岛素抵抗源于素抵抗源于受体受体 后信号后信号传导途径缺陷。途径缺陷。发生机制不清楚生机制不清楚 Dunaif Dunaif 等研究体外培养等研究体外培养PCOSPCOS妇女皮肤女皮肤 成成纤维细胞，胞，发现50%50%的病人成的病人成纤维细 胞存在胞存在胰胰岛素受体自我磷酸化缺陷素受体自我磷酸化缺陷 高胰高胰岛素可以直接刺激素可以直接刺激卵巢卵巢P450c17aP450c17a酶活性活性 或通或通过刺激垂体刺激垂体 LH LH 分泌使卵巢雄激素分泌分泌使卵巢雄激素分泌 增加。增加。胰胰岛素信号素信号转导途径缺陷途径缺陷52.PCOS:PCOS:易感疾病易感疾病 PCOS:PCOS:与与 胰胰岛素抵抗、素抵抗、高雄激素血症高雄激素血症 有关有关 53.2 2型糖尿病型糖尿病血脂紊乱血脂紊乱子子宫内膜癌内膜癌 PCOS:风险肯定肯定 或极可能增高的疾病或极可能增高的疾病54.PCOS:风险可能增高的疾病可能增高的疾病 高血高血压 心血管疾病心血管疾病 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 妊高症妊高症 卵巢癌卵巢癌 55.治疗PCOS的新途径 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂56.PA1-1PA1-1在在纤溶系溶系统的途径中的作用的途径中的作用组织纤组织纤溶溶溶溶酶酶原激活物原激活物原激活物原激活物(t-PA)1型型纤溶溶酶原激活物抑制原激活物抑制剂纤溶溶酶原原 纤溶溶酶活性活性 血栓形成血栓形成57.颈动脉粥脉粥样硬化的危硬化的危险性和性和PAI-1PAI-1水平相关水平相关发生动脉硬化的机率比2 2ndnd1.01.01.51.51.21.21.61.63 3rdrd4 4ththPAI-1PAI-1的四种水平的四种水平的四种水平的四种水平1 1stst1.21.21.41.41.61.61.01.0ARIC StudyARIC StudyCirculation 91,284,1995Circulation 91,284,199558.胰胰岛素抵抗和素抵抗和 PAI-1PAI-1PAI-1在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者（如高甘油三酯血症、肥胖、冠心病、动脉粥样硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血浆水平较高降低PAI-1水平，起到预防心血管事件的作用59.主要内容胰胰岛素抵抗与糖尿病素抵抗与糖尿病胰胰岛素抵抗与心血管疾病素抵抗与心血管疾病胰胰岛素抵抗与疾病死亡素抵抗与疾病死亡胰胰岛素抵抗的其它表素抵抗的其它表现胰胰岛素增敏素增敏剂的的临床床应用用60.PPAR 与胰与胰岛素敏感性素敏感性 PPAR RXRPPAR agonist基因基因转录蛋白合成蛋白合成mRNARetinoic acid 葡萄糖葡萄糖摄取增加取增加 游离脂肪酸游离脂肪酸释放减少放减少Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.61.PPAR晶体结构PPAR噻唑烷二酮类药物62.PPARPPAR 激活增加胰激活增加胰岛素的活性素的活性PPAR RXRPPAR 拮抗拮抗剂基因基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸黄酸增加增加对胰胰岛素的反素的反应 增加葡萄糖增加葡萄糖摄取取 降低脂肪酸降低脂肪酸释放放Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.63.罗格列格列酮：单药治治疗/联合治合治疗 对血糖控制的血糖控制的疗效效 对血脂血脂.血血压等的效果等的效果64.HbA1c 平均平均变化化(%)FPG 平均平均变化化(mg/dl)FPGn=91Baseline HbA1c=10.2%,Baseline FPG=266.4 mg/dl(14.8 mmol/l)Drug-naive patients were treated for 26 weeks RSG 4 mg/dayGoldstein B&Salzman A.EASD 1999.Poster 861.罗格列格列酮：对控制不佳病人的控制不佳病人的疗效效2.32.52.01.51.00.50HbA1c63806040200与安慰与安慰剂相比的相比的变化化:65.0.07.07.58.08.59.09.5RSG 8 mg/day格列苯格列苯脲罗格列格列酮：持：持续的空腹血糖、的空腹血糖、HbA HbA1c1c下降下降n=392平均平均 FPG(mg/dl)52012 1626381201602002486治治疗周周*P=0.033 vs glyburide(52 weeks)02468 12 16263852平均平均 HbA1c(%)6.5n=391治治疗周周Error bars=SE140180Adapted from Charbonnel B,et al.Diabetes 1999;48(Suppl 1):A114A115.Abstract 0494+poster.66.二甲双胍与二甲双胍与罗格列格列酮联合合应用用2626周周对血糖的影响血糖的影响-1.2-0.8-0.400.40.81.2MET+placebon=113MET+RSG 4 mg/dayn=116MET+RSG 8 mg/dayn=110Baseline HbA1c:placebo=8.6%;RSG 4 mg/day=8.9%;RSG 8 mg/day=8.9%n=348*P 0.001 compared with placebo+METHbA1c 平均平均变化化(%)1.2%Adapted from Fonseca V,et al.JAMA 2000;283:16951702.Error bars=95%CI67.罗格列格列酮与二甲双胍与二甲双胍联用用对肥胖肥胖/非肥胖病人非肥胖病人HbAHbA1c1c 的影响的影响月月0369121518HbA1c(%)0.07.07.58.08.59.09.5BMI 30 kg/m2(n=125)Error bars=SEJones T,et al.Diabetologia 2000;43(Suppl 1):A191,Abstract 735.罗格列格列酮与二甲双胍与二甲双胍联用用 18 月治疗68.Mean change in HbA1c(%)SU+placeboSU+RSG2 mg/daySU+RSG4 mg/day1.51.00.5 0.00.5*Baseline HbA1c:placebo=9.2%;RSG 2 mg/day=9.2%;RSG 4 mg/day=9.2%n=574*P 0.0001 compared with placebo+SU1.0%罗格列格列酮/磺磺脲类2626周周对HbAHbA1c1c的影响的影响1.0Adapted from Wolffenbuttel BHR,et al.Diabet Med 2000;17:4047.Error bars=95%CI69.Raskin P,et al.Diabetes Care 2001;24:12261232.Insulin+placebo(baseline HbA1c 8.9%;n=103)Insulin+RSG 4 mg/day(baseline HbA1c 9.1%;n=106)Insulin+RSG 8 mg/day(baseline HbA1c 9.0%;n=103)与与对照比照比较与基与基线水平比水平比较Error bars=SE2.01.51.00.50.00.51.0 HbA1c与基与基线水平的水平的变化化(%)P 0.0001P 0.00012.01.51.00.50.00.51.0Mean change from insulin group in HbA1c(%)P=0.2032P 0.0001P 0.00011.5罗格列格列酮/胰胰岛素素联合合应用用对HbAHbA1c1c的控制的控制70.Banerji MA,et al.Am J Physiol 1997;273:E425E432.1816141210 8 6 4 2 005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配葡萄糖支配(mg/kg LBM/min)每一每一单位体表面位体表面积的皮下的皮下组织脂肪体脂肪体积 area(ml/m2)1816141210 8 6 4 2 001,0002,0003,0004,0005,000每一每一单位体表面位体表面积的内的内脏组织脂肪体脂肪体积Visceral adipose tissue volume per unit surface area(ml/m2)葡萄糖支配葡萄糖支配(mg/kg LBM/min)Women Men 内内脏肥胖与胰肥胖与胰岛素抵抗相关素抵抗相关P 35 mg/dl 基线水平月月HDL(mg/dl)3035404550556032%18%024基基线水平水平 n=13924月月 n=129024基基线水平水平 n=47924月月 n=455Adapted from Cobitz A,et al.DALM 2001.Abstract and poster.根据HDL基线水平高/低区分的罗格列酮治疗人群:75.n=229 n=231 n=231 罗格列格列酮对HDLHDL亚型的影响型的影响05101520Total HDL HDL2HDL3RSG 8 mg/dayz治治疗8周后的周后的变化化(%)Baseline:HDL=39 mg/dl;HDL2=6.1 mg/dl;HDL3=33 mg/dlWeek 8:HDL=41 mg/dl;HDL2=6.8 mg/dl;HDL3=34 mg/dl Adapted from Freed MI,et al.Am J Cardiol 2002;90:947952.Error bars=SE76.Austin MA,et al.JAMA 1988;260:19171921.男性男性性性别调整后整后女性女性小而致密的小而致密的LDL减少减少心血管疾病的危心血管疾病的危险0.1心梗的相心梗的相对危危险110小而致密的小而致密的LDL增加心血管疾病的危增加心血管疾病的危险小而致密的小而致密的LDLLDL增加心血管危增加心血管危险Error bars=95%CI77.罗格列格列酮对LDLLDL颗粒的影响粒的影响n=23450Rf 0.2632Rf 0.2632010203040607080病人百分数病人百分数%入入选研究研究 RSG 8mg/day 治治疗8周周Freed MI,et al.Am J Cardiol 2002;90:947952.78.Freed MI,et al.Am J Cardiol 2002;90:947952.Cheng-Lai A&Levine A.Heart Dis 2000;2:326333.罗格列格列酮对糖尿病脂糖尿病脂质紊乱有正面影响紊乱有正面影响HDL HDL 持持续增加至增加至32%32%增加增加 HDLHDL2 2 颗粒的比例粒的比例小而致密的小而致密的LDLLDL减少减少对甘油三甘油三酯的中性作用的中性作用 TC/HDL,LDL/HDLTC/HDL,LDL/HDL的中性作用的中性作用79.Adapted from St John Sutton M,et al.Diabetes Care 2002;25:20582064.收收缩压 舒舒张压 与格列苯与格列苯脲相比，相比，24小小时动态血血压的的变化化(mm Hg)32101234RSG(8 mg/day)n=63格列苯格列苯脲(mean 10.5 mg/day)n=665n=203,52 weeks*P 0.05 compared with glyburide*Error bars=SD罗格列格列酮：2 2型糖尿病治型糖尿病治疗超超过5252周周对血血压的影响的影响80.微量蛋白尿的微量蛋白尿的严重程度与心血管死亡密切相关重程度与心血管死亡密切相关生存率生存率月月10.90.80.70.60.510203040506070809000n=2,431Overall:P 0.001 A vs B:P 0.013 A vs C:P 0.001 B vs C:P 0.001 150 mg/l(A)300 mg/l(C)Miettinen H,et al.Stroke 1996;27:20332039.尿蛋白尿蛋白:81.罗格列格列酮对白蛋白白蛋白/肌肌酐比比值的影响的影响所有病人所有病人(n=121)格列苯尿格列苯尿(mean dose 10.5 mg/day)RSG(8 mg/day)302520151050ACR的平均的平均变化化(%)ACR 52周周时的平均的平均变化化(%)605040302010035Error bars=95%CI4045708052 weeksAdapted from Bakris G.J Hum Hypertens in press.基基线微量蛋白尿的病人微量蛋白尿的病人(n=30)82.Freed MI,et al.Diabetologia 1999;42(Suppl.1):A230 and poster 866.-60 40 20 0 20所有病人所有病人安慰安慰剂(n=132)罗格列格列酮 4 mg/day(n=142)罗格列格列酮 8 mg/day(n=145)基基线水平的平均水平的平均变化化(%)*P 0.005 vs baselineACR:albumin creatinine ratio*罗格列格列酮对基基线水平有水平有/无微量蛋白尿患者白蛋白无微量蛋白尿患者白蛋白/肌肌酐比例的影响比例的影响微量蛋白尿病人微量蛋白尿病人安慰安慰剂（n=33)罗格列格列酮 4 mg/day(n=36)罗格列格列酮 8 mg/day(n=35)83.总结：罗格列格列酮有效降低胰有效降低胰岛素抵抗素抵抗综合症合症胰胰岛素抵抗降低素抵抗降低提供持提供持续、有效的血糖控制、有效的血糖控制高胰高胰岛素血症下降素血症下降血血压下降下降脂脂质紊乱改善紊乱改善HDLHDL增加，尤其是增加，尤其是LDL2LDL2颗粒增加粒增加大而有浮力的大而有浮力的LDLLDL增加增加脂脂质分布改善分布改善微量蛋白尿降低，内皮功能改善微量蛋白尿降低，内皮功能改善84.纤维蛋白溶解：蛋白溶解：纤溶溶酶原激活原激活剂的抑制的抑制剂1 1(PAI-1)(PAI-1)凝血因子的增加与胰凝血因子的增加与胰岛素抵抗素抵抗综合症相关合症相关2 2型糖尿病血小板聚集和粘附增加型糖尿病血小板聚集和粘附增加PAI-1PAI-1的增加与心血管疾病相关的增加与心血管疾病相关急性心梗病人急性心梗病人PAI-1 PAI-1 活性增加活性增加Reaven G.Phys Rev 1995;75:473486.Davidson M.Am J Med 1995;99:420426.Freed M.Diabetologia 2000:43(Suppl 1):A267.85.Thgersen AM,et al.Circulation 1998;98:22412247.心梗的相心梗的相对危危险度度(compared with PAI-1 5.8 g/l)PAI-1(range,g/l)40321 5.85.97.98.013.5 13.6PAI-1PAI-1增加，增加，纤维蛋白溶解的抑制蛋白溶解的抑制剂，预测心血管疾病的危心血管疾病的危险n=234P=0.002 for trend86.2 2型糖尿病型糖尿病PAI-1PAI-1增加增加PAI-1 antigen(ng/ml)35030252015105正常葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量异常葡萄糖耐量异常2型糖尿病型糖尿病Adapted from Festa A,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:562568.Error bars=SEn=1,551*P 0.001 for all comparisons*87.Adapted from Freed M,et al.Diabetologia 2000;43(Suppl 1):A267.26周的平均周的平均变化化(%)罗格列格列酮对PAI-1PAI-1的效果的效果SU+PBOSU+RSG 8 mg/dayPAI-1 活性活性40302010010203040n=114*P=0.006 compared with placebo*Error bars=95%CI88.Kuller LH,et al.Am J Epidemiol 1996;144:537547.Ridker PM,et al.N Engl J Med 1997;336:973979.Liuzzo G,et al.N Engl J Med 1994;331:417424.Pradhan AD,et al.JAMA 2001;286:327334.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2002;347:1557-1565.C C反反应蛋白的重要性蛋白的重要性是心血管疾病的危是心血管疾病的危险因素因素预测未来的心肌梗死未来的心肌梗死预测不不稳定性心定性心绞痛的不良痛的不良临床床结局局2 2型糖尿病型糖尿病进展的危展的危险因素因素CRPCRP较LDLLDL预测心血管疾病事件的危心血管疾病事件的危险的的预测能能力更力更强89.Festa A,et al.Circulation 2000;102:4247.Mean log C-reactive protein 1.6001234代代谢异常的数目异常的数目1.41.21.00.80.60.40.21.6Error bars=SE CRPCRP与胰与胰岛素抵抗素抵抗综合症密切相关合症密切相关n=1,008All comparisons P=0.0001 except 2 vs 4 P 0.005 and 3 vs 4 P=ns90.P 0.001P values are for tests of trend across quintiles0.00.51.01.52.02.5CRP or LDL五分位数五分位数12345LDL-cholesterolCRP基基线CRP/LDL-cholesterol水平水平第一次心血管事件的相第一次心血管事件的相对危危险Adapted from Ridker PM,et al.N Eng J Med 2002;347:15571565.C C反反应蛋白比蛋白比LDLLDL对心血管心血管风险的的预测能力能力强91.安慰安慰剂n=95RSG 8 mg/day n=134RSG 4 mg/day n=124C-反反应蛋白蛋白60基基线水平的平均水平的平均变化化(%)01020304050治治疗26周周Error bars=95%CI*P 0.05 compared with baseline and placebo 罗格列格列酮对2 2型糖尿病型糖尿病C C反反应蛋白的影响蛋白的影响Adapted from Haffner S,et al.Circulation 2002;106:679684.92.动脉粥脉粥样硬化的其他危硬化的其他危险因素因素活性氧簇活性氧簇(ROS):ROS):氧化氧化“生物学大分子生物学大分子”的分子，的分子，导致氧化致氧化应激激预示内皮功能障碍与示内皮功能障碍与动脉粥脉粥样硬化硬化单核核细胞化学胞化学诱导物蛋白物蛋白-(MCP-1):(MCP-1):对单核核细胞特异的化学胞特异的化学诱导物物早期早期动脉粥脉粥样硬化的关硬化的关键因素因素刺激氧化型刺激氧化型LDLLDL的的产生生基基质金属蛋白金属蛋白酶-9(-9(MMP-9):MMP-9):斑斑块脆性的脆性的标志，破裂危志，破裂危险增加增加纤维帽帽结构构变弱，胶原崩弱，胶原崩溃93.403020100基基线水平的水平的变化化(%)ROS generationMCP-1CRPMohanty P,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A109.罗格列格列酮降低降低动脉粥脉粥样硬化硬化过程中参与的相关因素程中参与的相关因素n=11*P 0.05 compared with baseline6 weeks rosiglitazone(4 mg/day)treatment*94.Error bars=95%CIHaffner S.Circulation 2002;106:679684.Placebo