土藤草颗粒对微晶型尿酸钠致家兔急性痛风性关节炎的药效学研究.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3263DOI:10.19803/j.1672-8629.20230619中图分类号：R965.1；R994.11文献标志码：A文章编号：1672-8629（2024）03-0263-06基金项目：国家自然科学基金资助项目（51772032）。作者简介：姚荣妹，女，博士，助理研究员，中药药理学。*通信作者：崔晓兰，女，博士，研究员，中药抗病毒及抗感染药理。Email:#为共同通信作者。土藤草颗粒对微晶型尿酸钠致家兔急性痛风性关节炎的药效学研究姚荣妹1，毛鑫1，徐英莉1，高英杰1，包蕾1，鲍岩岩1，孟凤仙2#，崔晓兰1*（1中国中医科学院中药研究所，北京 100700；2北京中医药大学东方医院风湿病科，北京 100700）摘要：目的观察土藤草颗粒对微晶型尿酸钠（monosodium urate，MSU）致家兔急性痛风性关节炎模型的药效学作用。方法选用取雄性日 本大耳白 兔，随机分为正常对照组，模型对照组，阳性药秋水仙碱组（0.18 mg kg-1），土藤草颗粒高、中、低剂量组分别为600、300、150 mg kg-1。通过家兔左后肢膝关节腔内注入MSU的方式建立急性痛风性关节炎模型，给药5天后收集关节液，检测关节腔积液中的白细胞数，测定关节液中炎症细胞因子白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子-（tumour necrosis factor-，TNF-）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）含量；采血检测血尿酸值，给药前后血清中尿素（urea，UREA）、胆固醇（cholesterol，CHO）、血肌酐（serum creatinine，Cre）、血糖（glucose，GLU）及甘油三酯（triglyceride，TG）含量。结果土藤草颗粒高、中、低剂量组给药 5 d 后关节腔内白细胞数均有所下降，中剂量组与模型对照组比较有显著性差异（P0.01）；高、中剂量组有降低血尿酸的趋势；土藤草颗粒对家兔血清中 UREA、CHO、Cre、GLU 及 TG 含量均无影响；与模型对照组比较，土藤草颗粒高、中、低剂量组 IL-6、IL-8、TNF-及 PGE2 含量均明显降低，其中高、中、低剂量组的IL-6、TNF-含量，高、中剂量组 IL-8 含量及中剂量组 PGE2含量与之比较有显著性差异（P0.01）；土藤草颗粒高、中、低剂量组可以一定程度上降低关节液中 IL-1 含量。结论 土藤草颗粒对 MSU 致急性关节炎家兔模型有明显的治疗作用，可以减少动物关节腔内白细胞数量、抑制炎症细胞因子的表达，降低血清中尿酸含量。关键词：土藤草颗粒；微晶型尿酸钠；急性痛风性关节炎；药效学；大耳白兔；白介素-6；白介素-8；肿瘤坏死因子Effect of Tutengcao granules on MSU-induced acute gouty arthritis in rabbitsYAO Rongmei1,MAO Xin1,XU Yingli1,GAO Yingjie1,BAO Lei1,BAO Yanyan1,MENG Fengxian2#,CUI Xiaolan1*(1Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China;2Department of Rheumatology,Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100700,China)Abstract:Objective To observe the pharmacodynamic effect of Tutengcao granules(TTC)on monosodium urate-induced acute gouty arthritis model in rabbits.Methods Male Japanese big-eared white rabbits were randomly divided into normal control group,model control group,colchicine group(0.18 mgkg-1),high(600 mgkg-1),medium(300 mgkg-1)and(150 mgkg-1)low-dose groups.An acute gouty arthritis model was established by injecting monosodium urate(MSU)into the knee joint cavity of the left hind limb of rabbits.Five days after injection,synovial fluid was collected.The number of white blood cells in joint effusion was detected,and the contents of inflammatory cytokines interleukin-6(IL-6),interleukin-8(IL-8),tumor necrosis factor-(TNF-),interleukin-1(IL-1),and prostaglandin E2(PGE2)in joint fluid were measured.Blood was collected to detect the blood uric acid value,and the serum urea,cholesterolesterol(CHO),serum creatinine(Cre),glucose(GLU)and triglyceride contents(TG)before and after administration.Results The number of white blood cells in the joint cavity of the TTC high,medium and low dose groups all decreased after 5 days of administration,and there was a significant difference between the medium dose group and the model control group(P0.01).TTC high-and medium-dose groups tended to reduce blood uric acid.TTC had no effect on the contents of UREA,CHO,Cre,GLU and TG in rabbit serum.Compared with the model control group,the contents of IL-6,IL-8,TNF-and PGE2 in the high,medium and low dose groups of TTC were significantly reduced.Among them,the contents of IL-6 and TNF-in the high,medium and low dose groups were significantly reduced.There was a significant difference between the IL-8 content in the high-dose group and the medium-dose group and the PGE2 content in the middle-dose group(P0.01).TTC high,medium and low dose groups can reduce the IL-1 content in synovial fluid to a certain extent.Conclusion TTC has a significant therapeutic effect on the MSU-induced acute arthritis rabbit model.It can reduce the number of white blood cells in the animals joint cavity,inhibit the expression of inflammatory cytokines,and reduce the uric acid content in the serum.中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3264痛风是一种代谢性疾病，其特征是高尿酸血症和尿酸盐晶体沉积到关节中，并伴有炎症反应1。急性关节炎是原发性痛风最常见的初始症状。患者表现为受累关节和周围组织发红、肿胀和剧烈疼痛2。近几十年来，由于高脂肪和富含嘌呤的食物摄入量增加以及遗传因素，痛风性关节炎的患病率有所增加3-6。在急性痛风性关节炎的发病机制中，由于关节内尿酸浓度过度饱和而形成尿酸钠（monosodium urate，MSU）晶体。这种效应会触发人体的先天免疫反应，导致炎症级联反应，导致关节严重炎症7-8。在此过程中，MSU 被组织中的巨噬细胞识别，从而引发炎症反应并招募中性粒细胞，大量炎症因子和细胞内容物被释放，被认为是急性痛风性关节炎发病的关键9-10，并导致严重的关节疼痛、肿胀和功能障碍。过度且不间断的炎症会对健康组织造成损害，最终导致软骨退化和关节损伤11-12。目前治疗急性痛风性关节炎的临床药物较少且药毒性较大，急需研发新型药物/剂型，本课题组一直致力于研究治疗痛风性关节炎的新方法和安全有效的药物，本研究也是基于虎杖苷 RGD三肽/叶酸双靶向 MSNS 载药系统的构建及其抑制类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）免疫炎性代谢性损伤的应用基础上进行延展和补充研究，课题组一直致力于研究治疗痛风性关节炎的新方法和安全有效的药物。传统中医使用中草药治疗痛风已有超过两千年的历史。最近的研究表明，多种中草药及其活性成分可用于治疗 MSU 晶体引起的痛风性关节炎，具有多靶点和低毒性13-15。土藤草颗粒是由忍冬藤、土茯苓、黄柏、金钱草、红藤、没药、白芷等中药组成的复方制剂，已应用于临床治疗急性发作性痛风关节炎16-17。本研究采用 MSU 诱导的急性痛风关节炎家兔模型，评价其治疗急性痛风性炎症性关节炎的疗效，探讨其抗炎、降尿酸作用。1 材料1.1 动物清洁级日本大耳白兔，（2.40.1）kg，雄性，购自北京金牧阳实验动物养殖有限责任公司，许可证编号：SCXK（京）2015-0005。本实验经中国中医科学院中药研究所伦理委员会审批通过，编号：20182069。1.2 受试药物土藤草颗粒（浸膏粉），由中国中医科学院中药研究所中药制剂研究中心提供，批号：20170717；规格：每袋1.33 kg；性状：棕黄色粉末。用法用量：口服，临床推荐人每日剂量为 60 g 生药 60 kg-1。样品含药量：10 g 生药/g 浸膏粉；储存条件：常温密封保存。1.3 阳性对照药秋水仙碱片，昆药集团股份有限公司生产；生产批号：170701-01；规格：每片 0.5 mg；性状：白色片；储存条件：遮光，密封保存。1.4 试剂尿酸钠（美国 Sigma 公司，批号：U2625-25G）；氢氧化钠（国药集团化学试剂有限公司，20130301）；冰醋酸（国药集团化学试剂有限公司，批号：20141121）；尿酸检测试剂盒（南京建成生物工程研究所，批号：20180619）；尿素测定试剂盒（北京万泰德瑞，批号：SG8104B）；肌酐测定试剂盒（北京万泰德瑞，批号：SG8102B）；葡萄糖测定试剂盒（北京万泰德瑞，批号：XT8103A）；甘油三酯测定试剂盒（北京万泰德瑞诊断技术有限公司，批号：ZL8103A）；胆固醇测定试剂盒（北京万泰德瑞诊断技术有限公司，批号：ZL8102A）；PGE2 Elisa 试剂盒（武汉云克隆科技股份有限公司，批号：CEA538Ge）；IL-8 Elisa 试剂盒（武汉云克隆科技股份有限公司，批号：SEA080Rb）；IL-6 Elisa试剂盒（武汉云克隆科技股份有限公司，批号：SEA079Rb）；IL-1 Elisa试剂盒（武汉云克隆科技股份有限公司，批号：SEA563Rb）；TNF-Elisa试剂盒（武汉云克隆科技股份有限公司，批号：SEA133Rb）。1.5 仪器多功能酶标仪（美国 PerkinElmer 公司，型号：L1302-17064U）；全自动生化分析仪（日本东芝公司，型号：TBA-40FR）电子分析天平（美国 Ohaus Corp.Brock.WJ，型号：AR1140）；电子天平（上海越平科学仪器有限公司，型号：YP30002）；离心机（德国Eppendorf 公司，型号：5810R）；振荡培养箱（哈尔滨东联电子技术开发有限公司，型号：HZQ-F160）；电子数显卡尺（桂林光陆数字测控有限公司，0150 mm）。2 方法2.1 动物分组及药物干预取雄性日本大耳白兔 36只，清洁级，体重 2.3 Keywords:Tutengcao granules;monosodium urate;acute gouty arthritis;pharmacodynamics;big-eared rabbits;interleukin-6;interleukin-8;tumour necrosis factor-中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.32652.5 kg，适应性喂养 7 d 后，随机分为 6 组，分别为正常对照组，模型对照组，秋水仙碱组，土藤草颗粒高（600 mg浸膏 kg-1 d-1）、中（300 mg浸膏 kg-1 d-1）、低（150 mg 浸膏kg-1d-1）3 个剂量组，每组 6只。各给药组按 5 mL kg-1体重灌胃给药，每日1 次，连续 5 d，正常对照组及模型对照组在同等条件下给予蒸馏水灌胃。除正常对照组外，其他各组动物末次药后1 h，于动物左后肢膝关节腔内注入 25 mg mL-1 MSU，每只0.6 mL，空白对照组注射同体积无菌生理盐水。5 d 后，麻醉动物，耳动脉取血、关节液进行检测。2.2 微晶型尿酸钠制备及配置将 5 g 尿酸置1 000 mL 沸水中，用 NaOH 调 pH至7.4，加热至 95。室温冷却并轻轻搅拌，4冰箱冷却 24 h，过滤，置干燥箱内干燥至恒重，得微晶型尿酸钠结晶。用无菌生理盐水配成 25 mgmL-1，临用前高温灭菌。2.3 动物麻醉方法经耳缘静脉缓慢推注 3%戊巴比妥钠，剂量是30 mg kg-1，当角膜反射消失时，表明麻醉成功。2.4 制备家兔急性痛风性关节炎模型按照 Mc Carty DJ 经典造模方法。右侧膝关节周围剃毛，用酒精消毒，然后轻弯曲膝关节，用 6 号注射针在其侧面或正中进针，将质量浓度为 25 mg mL-1的尿酸钠溶液 0.6 mL 注入膝关节腔，伸曲运动 5 min。造模后将家兔送回到动物房。2.5 检测关节腔积液中的白细胞数以1 mL 生理盐水灌洗关节腔，收集关节液，将固定于在载玻片上的关节液进行苏木精-伊红染色，显微镜下观察 5 个 200 倍白细胞视野，对关节腔积液中的白细胞进行计数。2.6 关节液中炎症细胞因子含量测定将关节液用离心机 4，1 500 rpm 离心15 min，留上清，弃下面沉淀，分装-20冻存备用。ELISA法检测白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）表达情况。2.7 血清生化检测采血后，用离心机 4，1 500 rpm 离心15 min，留血清。全自动生化分析仪检测给药前后家兔肾功能：尿素（UREA）、尿酸（UA）、血肌酐（Cre）；血脂 总胆固醇 CHO、甘油三酯（TG）；血糖：空腹血糖（GLU）的变化。用尿酸试剂盒测定血尿酸含量（比色法）。2.8 统计学处理应用统计软件 SPSS 13.0 对所得实验数据进行统计学处理。计量资料用x-s示，采用单因素方差分析，两两比较采用 t 检验，以 P0.05 表示差异有统计学意义。3 结果3.1 土藤草颗粒对家兔急性痛风性关节炎模型关节液中白细胞数的影响模型对照组兔左侧膝关节腔内白细胞数明显增加，与正常对照组比较有显著性差异（P0.01）；土藤草颗粒 3 个剂量组给药 5 d 后关节腔内白细胞数均有所下降，其中中剂量组与模型对照组比较有显著性差异（P0.01）（图1）。3.2 土藤草颗粒对家兔急性痛风性关节炎模型血尿酸的影响家兔在造模后血尿酸值有升高的趋势；土藤草颗粒高、中剂量组有降低血尿酸的趋势，但均无统计学意义（表 1）。3.3 土藤草颗粒对家兔急性痛风性关节炎模型炎症因子的影响造模后模型对照组关节液中IL-6、IL-8、TNF-、IL-1、PGE2 含量均显著升高，与正常对照组比较有显著性差异（P0.01）；给予土藤草颗粒 5 d 后，3个剂量组 IL-6、IL-8、TNF-及 PGE2 含量均明显降低，其中 3 个剂量组的 IL-6、TNF-含量，高、中注：与正常对照组比较，#P0.01；与模型对照组比较，*P0.01Note:Compared with the control group,#P 0.01;compared with the model group,*P 0.01图1 土藤草颗粒对 MSU 致家兔急性痛风性关节炎模型关节液中白细胞数的影响(x-s,n=6)Figure 1 Effects of Tutengcao on the number of white blood cells in the MSU-induced acute gouty arthritis in rabbits (x-s,n=6)白细胞数量/105 mL-1中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3266剂量组 IL-8 含量及中剂量组 PGE2 含量与模型对照组比较有显著性差异（P0.01）；土藤草颗粒 3个剂量组对关节液中 IL-1 有降低趋势，但与模型对照组比较无显著性差异（图 2）。3.4 土藤草颗粒对家兔急性痛风性关节炎模型生化指标的影响家兔在造模后，模型对照组血清中UREA、CHO、Cre、GLU及TG含量与正常对照组比较均无统计学差异表1 土藤草颗粒对 MSU 致家兔急性痛风性关节炎模型的影响(x-s,n=6)Table 1 Effects of Tutengcao on MSU-induced acute gouty arthritis in rabbits(x-s,n=6)组别 剂量/mgkg-1d-1血尿酸值/molL-1正常对照组32.484.19模型对照组43.5916.46秋水仙碱组 0.1836.7513.14土腾草颗粒高剂量组60036.7511.43土腾草颗粒中剂量组30037.615.30土腾草颗粒低剂量组15046.1617.47注：A.关节液中IL-6 含量；B.关节液中IL-8 含量；C.关节液中 TNF-含量；D.关节液中IL-1 含量；E.关节液中PGE2 含量；正常对照组比较，#P0.01；与模型对照组比较，*P0.01(x-s,n=6)Note:A.IL-6 content in synovial fluid;B.IL-8 content in synovial fluid;C.TNF-content in synovial fluid;D.IL-1 content in synovial fluid;E.PGE2 content in synovial fluid;compared with the control group,#P 0.01;compared with the model group,*P 0.01(x-s,n=6)图 2 土藤草颗粒对 MSU 致家兔急性痛风性关节炎模型炎性因子的影响Figure 2 Effects of Tutengcao on inflammatory factors in the MSU-induced acute gouty arthritis in rabbits TNF-/pgmL-1PGE2/pgmL-1IL-6/pgmL-1IL-8/pgmL-1IL-1/pgmL-1中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3267（P0.05）；给予土藤草颗粒 5 d后，高、中、低3 个剂量组家兔血清中UREA、CHO、Cre、GLU及TG含量与模型对照组比较均无统计学差异（P0.05）（表2）。4 讨论痛风性关节炎是由尿酸代谢异常引发的炎症反应，特征是关节和结缔组织周围剧烈疼痛、发红和肿胀。目前，痛风性关节炎通常使用非甾体抗炎药、秋水仙碱、肾上腺皮质激素或生物制剂治疗。然而，这些药物与合并症患者的严重副作用和缺乏安全性有关14-15。现有证据表明，中药作为最受欢迎的补充和替代药物之一，毒性低，在治疗痛风性关节炎方面表现出有益的疗效16-19。中药复方提取物土藤草颗粒目前正开展 II 期临床试验，这项研究中，在注射 MSU 晶体的家兔中评估了土藤草颗粒对痛风性关节炎的药效作用。MSU 晶体与痛风性关节炎的病理密切相关，是最有效的促炎刺激之一20-21。MSU 晶体在关节腔中的形成引起急性炎症，表现出与临床痛风相同的症状。该模型在研究水平上对痛风关节炎的临床疗效具有良好的预测价值22-23。MSU 晶体是最有效的促炎刺激物之一，可以触发、放大和维持关节腔内强烈的炎症反应24。巨噬细胞对 MSU 晶体的吞噬作用激活了炎性小体的形成。随后诱导多种促炎细胞因子的高表达，这些细胞因子直接导致中性粒细胞和单核细胞流入滑膜，导致炎症反应增强23-24。先前的研究表明，MSU晶体可刺激 IL-1 的合成和释放25。IL-1 是调节痛风性关节炎细胞分化、增殖和凋亡的关键炎症介质。此外，IL-1 还可诱导多种细胞因子和趋化因子的表达，如 TNF-、IL-6、IL-17 和单核细胞趋化蛋白-1。这导致中性粒细胞大量涌入滑膜，这是痛风关节炎的主要病理特征。此外，痛风发作时，沉积体内的 MSU 晶体能致 IL-1、TNF-等炎性因子表达增加，从而诱发白细胞渗出聚集在吞噬MSU 晶体。在吞噬过程中白细胞破裂又释放出更多的炎性因子，改变体液环境，进一步引起更多的白细胞侵袭，形成恶性循环26-29。在这项研究中，结果显示，土藤草颗粒可以降低家兔关节液内IL-6、IL-8、TNF-、IL-1 及 PGE2 含量，减少关节腔内白细胞数，提示土藤草颗粒可以阻断 MSU 晶体激活巨噬细胞分泌炎症介质的释放，减少关节液中白细胞数，从而达到对急性痛风关节炎的控制和治疗。血尿酸、Cre、UREA 是评估肾功能的重要指标。尿酸与肾脏疾病密切相关。尿酸由肾脏处理，需要肾小球滤过，滤过的尿酸盐重吸收，肾小管分泌，最后分泌和重吸收。当尿酸代谢异常时，肾脏是最容易受损的器官。尿酸结晶在肾小体和肾小管间质沉积，伴随细胞因子的释放，可能引起炎症反应。在这种情况下，肾内尿酸沉淀也会导致肾功能不全30-31。在本研究中，给予土藤草颗粒后急性痛风性关节炎家兔模型血清中尿酸降低，提示其对肾脏有一定的保护作用。实验动物模型的应用为药物研究提供了十分重要的手段。本研究通过关节腔注入 MSU晶体建立急性痛风性关节炎家兔模型，从多角度评价了土藤草颗粒对痛风性关节炎的药效作用。结果表明，土藤草颗粒可以抑制炎症级联反应，调节尿酸代谢，减少关节液内白细胞数量，兼具保护肝肾作用，这种提取物是一种潜在治疗痛风性关节炎的有效药物。家兔体型较大，不易操作，饲养成本高。在后续研究中，本课题组将采用氧酸钾和尿酸钠晶体建立急性痛风性关节炎伴高尿酸血症大鼠动物模型，进一步确认其抗炎、镇痛作用，并初步研究其可能的机制，继续探讨土藤草颗粒作为治疗痛风性关节炎药物的应用前景。参考文献1 GHAEMI-OSKOUIE F,SHI Y.The role of uric acid as an endogenous danger signal in immunity and inflammationJ.Current Rheumatology Reports,2011,13(2):160-166.2 KRISHNAN E,LIENESCH D,KWOH CK.Gout in ambulatory care 表 2 土藤草颗粒对 MSU 致家兔急性痛风性关节炎模型的影响(x-s,n=6)Table 2 Effects of Tutengcao on MSU-induced acute gouty arthritis in rabbits(x-s,n=6)组别剂量/mg kg-1 d-1UREA/mmolL-1CHO/mmolL-1Cre/molL-1GLU/mmolL-1TG/mmolL-1给药前给药后给药前给药后给药前给药后给药前给药后给药前给药后正常对照组7.651.96 7.582.10 1.730.57 1.700.55 94.3320.73 93.3322.097.820.49 7.730.50 1.840.45 1.750.48模型对照组5.600.94 6.471.38 1.410.54 1.520.72 71.3318.68 82.5014.867.451.23 8.601.67 1.410.23 1.520.35秋水仙碱组0.186.200.94 6.481.66 1.750.35 1.740.33 72.6715.67 84.8318.978.920.42 9.121.18 1.330.23 1.370.11土腾草颗粒 高剂量组6006.822.44 6.920.99 1.470.39 1.550.20 77.3327.85 108.3333.94 7.750.80 9.081.29 1.470.61 1.730.63土腾草颗粒 中剂量组3007.652.46 6.630.68 1.860.49 1.580.37 92.8321.04 85.0010.818.530.82 8.780.50 2.190.62 1.830.59土腾草颗粒 低剂量组1507.472.36 6.331.18 1.550.55 1.700.26 89.8325.46 110.6744.26 7.900.60 8.052.25 1.750.55 1.540.20中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3268settings in the United StatesJ.The Journal of Rheumatology,2008,35(3):498-501.3 KEENAN RT.The biology of urateJ.Seminars in Arthritis and Rheumatism,2020,50(3S):2-10.4 BARDIN T,RICHETTE P.Definition of hyperuricemia 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