神经丝轻链蛋白与2型糖尿病认知功能障碍关系的研究进展.pdf

中国医学科学院学报ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SINICAE综述神经丝轻链蛋白与2 型糖尿病认知功能障碍关系的研究进展曹晴祎，田毅，王金浓中南大学湘雅医学院附属海口医院麻醉科，海口57 0 10 0通信作者：田毅电话：138 7 6 8 2 6 96 0，电子邮件：摘要：2 型糖尿病（T2DM）代谢异常可造成中枢神经系统的损害，从而导致认知功能下降。神经丝轻链蛋白（NFL）作为神经元轴突损伤的血液标志物，与认知功能障碍发病显著相关，并受肾功能的影响，可通过炎症反应、血脑屏障的破坏、小胶质细胞和神经元的交互作用、Tau蛋白磷酸化等参与T2DM认知功能障碍的发生发展。本文将对NFL参与T2DM认知障碍发生发展的病理生理机制和NFL与T2DM肾功能的相关性进行综述，为早期诊断和治疗T2DM 患者认知功能障碍提供依据。关键词：2 型糖尿病；认知功能障碍；神经丝轻链蛋白Acta Acad Med Sin,2024,46(1):98-103中图分类号：R749.1D0I:10.3881/j.issn.1000-503X.15517Research Progress in the Relationship Between Neurofilament Light ChainProtein and Cognitive Impairment in Type 2 Diabetes MellitusDepartment of Anesthesiology,Affiliated Haikou Hospital,Central South UniversityCorresponding author:TIAN Yi Tel:[phone],E-mail:ABSTRACT:Metabolic abnormality in type 2 diabetes mellitus(T2DM)can cause damage to the centralnervous system,leading to cognitive decline.Neurofilament light chain protein(NFL),as a blood marker ofneuroaxonal injuries,is significantly associated with the onset of cognitive impairment and affected by the renalfunction.It can participate in the development of cognitive impairment in T2DM through inflammation,blood-brain barrier breakdown,interaction between microglia and neurons,and Tau protein phosphorylation,We re-viewed the mechanism of the occurrence and development of NFL-involved cognitive impairment and the correla-tion between NFL and renal function in T2DM,hoping to provide a basis for early diagnosis and treatment of cog-nitive impairment in T2DM patients.Key words:type 2 diabetes mellitus;cognitive impairment;neurofilament light chain protein2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T 2 D M）是一种慢性代谢性疾病，可损害中枢神经系统微血管造成以记忆、视空间和执行功能损害为主的认知功能下降。急性血糖波动、高血糖、低血糖和胰岛素抵抗也是认知障文献标识码：A文章编号：10 0 0-50 3X(2024)01-0098-06CAO Qingyi,TIAN Yi,WANG JinnongXiangya School of Medicine,Haikou 570100,China碍的重要危险因素 1-2 。我国T2DM合并认知障碍的患者检出率高达43.2%，部分轻度认知功能障碍（mildcognitive impairment，M C I）患者最终可能发展为痴呆症患者，因此，临床上早筛查和早诊断将有助于预防和基金项目：国家自然科学基金（8 16 6 0 195）、海南省自然科学基金（8 2 1RC724）和海南省卫生健康行业科研项目（2 2 A200301）98February,2024神经丝轻链蛋白与2 型糖尿病认知功能障碍关系的研究进展延缓T2DM 患者认知功能障碍的病情进展 3-4。研究证实，神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain protein，NFL）与多种导致认知功能障碍的神经系统疾病正相关，也是 MCI 进展为痴呆症的危险因素 5-8 。流行病学、临床和动物研究的证据已经表明T2DM和神经退行性病变之间呈现显著正相关，NFL可能成为T2DM恶化和神经退行性病变严重程度的标志物，而糖尿病合并认知障碍与神经退行性病变具有相似的病理过程，因此NFL 在糖尿病认知障碍发病中也有重要地位 9-11。同理作为常见的糖尿病微血管并发症，糖尿病肾病与NFL也有一定相关性。本文将对 NFL参与 T2DM 认知障碍发生的病理生理机制和NFL与T2DM肾功能的相关性进行综述，为NFL用作T2DM认知障碍的早期识别工具提供证据支持。1 NFL 的概述NFL是有髓神经元轴突细胞骨架的主要成分，有助于保持神经元结构的稳定性。已有研究表明，NFL可作为多种神经轴突疾病的分子标志物，如多发性硬化症、阿尔茨海默病（Alzheimers disease，A D）和创伤性脑损伤等 12 。2 0 2 3年，美国进行的一项国家健康和营养检查调查显示，糖尿病患者的血清NFL水平高于非糖尿病患者，在瑞士心房颤动队列研究的横断面分析中，有糖尿病史的患者血清NFL水平升高了2 6.8%，推测糖尿病会引起神经元损伤，由此可见，血液NFL水平可能成为糖尿病合并认知障碍与神经退行性病变严重程度的标志 13-4。Kem 等 15 的试验证实，脑脊液NFL水平升高可导致大脑皮质和皮质下萎缩，从而致使患者认知功能下降。Thota等 16 的研究首次报道了血浆NFL水平与糖尿病恶化的血糖水平之间的关系，不仅发现了T2DM患者的 NFL水平升高，而且血浆 NFL水平与空腹血糖呈正相关（r=0.2824，P=0.0 0 32）。2 0 2 2年日本学者的一项研究也证实了血浆 NFL水平与糖尿病患者的轻度认知能力下降有关 17 。正常情况下，仅少量NFL释放至细胞外液，但在神经炎症、神经退行性变、创伤或血管性损伤等引起轴突损伤时，NFL可从轴突中急剧释放至脑脊液和血液中，且NFL在脑脊液和血液中的浓度正相关（=0.589，P 0.0 0 1)12 。Disanto等 6 报道，多发性硬化组患者血清中位NFL值（35.9p g/m L）比脑脊液中位NFL值（152 1.1pg/mL）低42 倍，但脑脊液 NFL 水平和血清 NFL水平之间存在很强的正相关，试验证实脑脊液NFL水平增加10%可导致血清NFL水平增加5.9%。自2 0 16 年单分子阵列（s i n g l e m o l e c u l e a r r a y，Si M o A）技术用于NFL检测以来，研究人员能够在外周血中准确检测到 NFL181。A l t ma n n等 19 的研究表明血浆NFL的平均浓度比血清低10%，尽管血液中 NFL 含量低，但相对于脑脊液 NFL来说，血液NFL更易于获取，且患者配合度高，可通过超灵敏技术（如SiMoA技术）检出，因此血液NFL检测也具备早期识别糖尿病认知功能障碍的可操作性。2NFL与 T2DM 肾功能的相关性我国有2 0%40%的 T2DM 患者伴有糖尿病肾病，是主要的糖尿病微血管并发症之一，也是慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因。有研究发现，慢性肾脏病和终末期肾病患者较正常人群更易发生痴呆症，特别是终末期肾病患者认知障碍的发生率高达43.7%，高于普通人群（19%）2 0-2】，并且老年糖尿病肾病患者多合并认知功能障碍，这与脑实质细胞损伤有关，也严重影响患者生活质量及预后 2 3。有关NFL与肾功能之间的联系，2 0 19年，Korley等 2 4 报道了在一组平均年龄为6 2.8 岁的T2DM患者中，肾小球滤过率60mLmin-1（1.7 3m）-的受试者血清NFL水平是正常受试者的8 倍，表明NFL水平增高与肾小球滤过率降低密切相关。2 0 2 0 年日本的一项对43例健康体检者和188例糖尿病患者2 个不同人群的横断面研究显示，每组中血液NFL与血清肌酐水平之间存在显著相关性（r=0.56,95%CI:0.45 0.65,P0.0001)，提示血液 NFL水平可能与肾功能受损呈正相关 2 5。随后的2 项研究与上述研究发现一致，也证明了血清NFL水平的升高与患者的肾功能受损有关（=0.376，P 0.0 0 1；r=-0.492;P 0.001 26-27,肾脏功能如何影响血清NFL浓度有3种解释：（1）血清中的NFL可能会通过肾脏清除，血清NFL水平受肾功能影响，因此肾功能不全时，血清NFL水平会升高，同时当肾功能不全时，由于NFL 清除能力也随之下降，可能会高估认知障碍伴肾功能不全患者的神经轴索损伤程度；（2）肾功能不全不仅会阻碍NFL的清除，还会导致肾脏合成促红细胞生成素和维生素D减少，神经失去保护物质，从而易造成神经元损伤 2 5.2 8-2 ；（3）因神经元损伤或NFL代谢产生的NFL片段可以在肾小球被过滤，所以肾功能不全可能导致这些片段的积累，继而在血液中被NFL抗体识别，影响血清NFL浓度 2 7 。虽然肾功能影响血液NFL浓度的机制仍需要进一步的研究，但分析血液NFL浓度时应考虑慢性肾脏疾病对血液NFL水平的影响。Vol.46 No.199中国医学科学院学报性脑血管病发生率增加，一项长期前瞻性研究随访显3NFL高水平与糖尿病认知功能障碍的相关机制示，NFL水平的升高与亚临床缺血性血管疾病相关,3.1 炎症反应脑血管缺血可导致神经元细胞死亡，脑神经骨架蛋白T2DM是慢性代谢性疾病，其所引起的炎症反应NFL可通过受损的血脑屏障释放到血液中，从而检测是导致认知障碍的重要因素之一。长期高血糖可直接到血液NFL水平升高，由此可见，血液NFL水平的升促进炎症因子释放，破坏血脑屏障完整性，不仅引起高可提示糖尿病患者血脑屏障破坏，帮助临床医师识外周慢性炎症，还可促使毒性物质及代谢产物进人脑别并发认知功能障碍的糖尿病患者，从而在临床实践组织，造成海马紧密连接蛋白表达减少，并激活大脑中做出个性化的治疗决策 2 4,30 星形胶质细胞及小胶质细胞分泌炎症因子，最终导致神3.3小胶质细胞和神经元的交互作用经炎症 30 。NFL又被称为神经系统的C反应蛋白，与小胶质细胞是中枢神经系统中普遍存在的细胞，在炎症因子之间有密切的关系，而炎症因子如肿瘤坏死因中枢神经系统中发挥着重要的免疫、监测和保护作用，子（tumor necrosis factor，T NF)-和白细胞介素（inter-同时也参与了糖尿病认知功能障碍的发生 30.37 。T2DMleukin，I L)-1在认知障碍发生发展中具有重要的病急性期血糖波动可能是通过介导胰岛素信号传导，引理生理作用 31-35 。Lu 等 31 观察到肌萎缩性侧索硬化起神经元、血管损伤和神经毒性及渗透压变化，造成症患者血浆 NFL和 TNF-水平呈正相关。Chen 等 32 血脑屏障的损害，从而激活小胶质细胞 38 。活化的小的一项病例对照试验结果显示，重度抑郁症患者 NFL胶质细胞主要通过丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇水平与TNF-的对数转换水平呈正相关（P=0.004），3-激酶/蛋白激酶B和核因子-kB途径参与神经炎症过且高水平的 NFL和TNF-与执行功能障碍正相关。Kita程和加剧体内氧化应激反应，从而导致脑神经损伤，等 33 在中线流体冲击大鼠模型中研究了TNF-对轴加速糖尿病患者认知功能障碍疾病发生 。有研究表突损伤的影响，证明TNF-可直接诱导原发性脱髓鞘明，在多发性硬化症动物模型中，脑脊液NFL水平升和少突胶质细胞调亡，促使迟发性轴突损伤的形成，高，会启动小胶质细胞包围吞噬NFL，激活后续小胶导致认知障碍发生发展。这些研究表明，NFL水平的质细胞清除过程，进一步导致小胶质细胞的增殖和免升高预示着TNF-的释放增加，可导致认知功能障碍疫功能紊乱，增强神经元膜脂质过氧化损伤，从而导发生发展。Rempel等 34 利用人脑聚合培养，证明了致认知功能障碍 39。在中枢神经系统中，铁主要储存小胶质细胞分泌的炎症因子IL-1可诱导NFL水平的在小胶质细胞内，并受铁蛋白重链的调节，铁蛋白重增高，从而破坏神经元功能，由此可见，NFL与炎症链是细胞内铁储存蛋白，同时也是一种损伤神经元细因子之间紧密相关，二者可导致神经轴突损伤和神经胞膜的氧化因子，铁蛋白重链的增加也可导致认知功炎症，进而引起神经退行性疾病的发生。梁军利等 35能障碍 40-41。有研究者用不同浓度的NFL处理小胶在NFL和炎症细胞因子对临床孤立综合征（单次发作质细胞后发现，培养基中含铁蛋白重链的外泌体数量的中枢神经系统脱髓鞘疾病）复发的预测价值研究中增加，表明NFL可通过调控铁蛋白重链信号通路，增未发现 NFL与辅助性T细胞17 相关炎症因子如 IL-23、加含铁蛋白重链的外泌体数量，造成神经元膜氧化损IL-21、I L-2 2、转化生长因子-、I L-6 等之间的关系，伤，从而导致认知功能障碍 41。NFL和小胶质细胞之因此，未来有必要对不同的中枢神经系统相关疾病和间的这种关系可能是 NFL作为神经退行性变性疾病生炎症因子进行横断面及前瞻性研究，以阐明 NFL和炎物标志物的基础，厘清NFL和小胶质细胞相互作用的症因子在认知功能障碍疾病病理过程之间的关系。过程有助于探索糖尿病导致神经损伤的新机制，为糖3.2血脑屏障的破坏尿病认知功能障碍的发生发展提供新的理解。血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成3.4Tau蛋白磷酸化的血浆与脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血Tau是神经元中主要的微管相关蛋白，参与组成浆和脑脊液之间的屏障，可调节血液和大脑之间物质微管结构，支持细胞内囊泡的轴突运输，在AD患者的转移，从而维持稳态。血脑屏障的损伤是导致糖尿中，Tau蛋白会过度磷酸化，不再与微管结合，形成病脑病的关键因素之一，T2DM 患者的高血糖可导致神经原纤维缠结，从而破坏了细胞骨架，损害了轴浆脑内皮结构完整性和运输功能的损伤，从而破坏血脑流动，释放出NFL，导致神经元死亡，临床表现为认屏障 36 。糖尿病患者长期高血糖状态也可导致缺血知功能障碍 36 。NFL是神经元轴突细胞骨架的主要成100February,2024神经丝轻链蛋白与2 型糖尿病认知功能障碍关系的研究进展分，可保持神经元结构稳定，在AD患者中，中枢神经系统发生退行性改变，可引起NFL水平的升高，造成神经元结构不稳定，预示着脑白质损害，导致认知功能衰退的速度加快 42 。神经炎症可促使糖尿病患者大脑内淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，参与认知功能下降的发生发展 43。高血糖状态也可导致海马中Tau蛋白过度磷酸化，加剧中风后的认知缺陷 4。NFL和Tau蛋白二者之间可能存在相互作用，Mattson等 45 研究人员纳入了18 0 例散发性AD，197例MCI和193例非认知障碍患者，使用SiMoA技术检测血清NFL浓度，同时也检测脑脊液中磷酸化Tau蛋白浓度和总Tau蛋白浓度，结果显示，AD组和MCI组的血清NFL浓度均显著高于非认知障碍对照组，血清NFL浓度与高度磷酸化Tau蛋白浓度和总Tau蛋白浓度正相关。Zetterberg 等 46 也通过临床试验研究证实，AD患者脑脊液中NFL浓度与脑脊液中Tau蛋白浓度呈正相关，且不受淀粉样蛋白蛋白浓度的影响。结合 T2DM 患者神经炎症与高血糖均导致Tau 蛋白磷酸化，NFL水平的升高与 Tau蛋白的磷酸化之间的关系更值得进一步研究，这一发现为NFL作为T2DM认知障碍病情进展的标志物提供基础。4结语随着我国老年人糖尿病患病率的不断增加，其引发的认知功能障碍并发症给医疗保健系统和个人带来严重经济负担。通过生物标志物（如NFL、T a u 蛋白等）对MCI进行个体化识别，实施早期干预有助于改善老年人健康状况，进而降低认知功能障碍及其他严重并发症的发生率。SiMoA技术可在血液中准确地检测痕量NFL，其水平增高与患者肾功能不全呈正相关，NFL可通过炎症反应、血脑屏障的破坏、小胶质细胞的激活、Tau蛋白磷酸化等机制参与认知障碍发病，对诊断 T2DM 中枢神经系统轴突病变有重要的参考意义，有望成为早期识别并干预糖尿病认知功能障碍的重要生物因子。总之，对糖尿病患者的血液 NFL浓度予以重视，控制血糖波动，降低认知障碍发病率，将有效延缓糖尿病的疾病进程，从而使患者获益。利益冲突所有作者声明无利益冲突作者贡献声明所有作者都参与文章选题、设计；曹晴祎：文献搜集、筛选工作；曹晴祎、王金浓：起草论文，按编辑部的修改意见进行核修，对学术问题进行解答；曹晴祎、田毅：对重要学术性内容做出关键性修订，对文稿做最终审阅和定稿并同意对研究工作诚信负责参考文献1马艺欣，杨伟老年糖尿病患者血糖波动与认知功能障碍关系的研究进展 J.中华老年多器官疾病杂志，2 0 19，18(12):947-951.D0I:10.11915/j.issn.1671-5403.2019.12.198.2 Takeishi J,Tatewaki Y,Nakase T,et al.Alzheimers diseaseand type 2 diabetes mellitus:the use of MCT oil and a keto-genic diet J.Int J Mol Sci,2021,22(22):12310.DOI:10.3390/ijms222212310.3 范金，钟冬灵，李涓，等中国2 型糖尿病患者认知障碍检出率的Meta分析 J.中国循证医学杂志，2 0 2 1，2 1(7)：787-795.D0I:10.7507/1672-2531.202102001.4 Jia L,Du Y,Chu L,et al.Prevalence,risk factors,and man-agement of dementia and mild cognitive impairment in adultsaged 60 years or older in China:a cross-sectional study J.Lancet Public Health,2020,5(12):e661-e671.D0I:10.1016/S2468-2667(20)30185-7.5 1Barro C,Chitnis T,Weiner HL.Blood neurofilament light:a critical review of its application to neurologic disease J.Ann Clin Transl Neurol,2020,7(12):2508-2523.D0I:10.1002/acn3.51234.6Disanto G,Barro C,Benkert P,et al.Serum neurofilamentlight:a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis J.Ann Neurol,2017,81(6):857-870.D0I:10.1002/ana.24954.7 Kuhle J,Nourbakhsh B,Grant D,et al.Serum neurofilamentis associated with progression of brain atrophy and disability inearly MS J.Neurology,2017,88(9):826-831.DOI:10.1212/wnl.0000000000003653.8 0Olsson B,Portelius E,Cullen NC,et al.Association of ce-rebrospinal fluid neurofilament light protein levels with cogni-tion in patients with dementia,motor neuron disease,andmovement disorders J.JAMA Neurol,2019,76(3):318-325.D0I:10.1001/jamaneurol.2018.3746.9Biessels GJ,Staekenborg S,Brunner E,et al.Risk of de-mentia in diabetes mellitus:a systematic review J.LancetNeurol,2006,5(1):64-74.D0I:10.1016/s1474-4422(05)70284-2.10 MMoran C,Beare R,Phan TG,et al.Type 2 diabetes mellitusand biomarkers of neurodegeneration J.Neurology,2015,85(13):1123-1130.D0I:10.1212/wnl.0000000000001982.11Ristow M.Neurodegenerative disorders associated with diabe-tes mellitus J.J Mol Med(Berl),2004,82(8):510-529.D01:10.1007/s00109-004-0552-1.12 Gaetani L,Blennow K,Calabresi P,et al.NeurofilamentVol.46 No.1101中国医学科学院学报light chain as a biomarker in neurological disorders J.Jrofilament light chain)levels and incident stroke in adultsNeurol Neurosurg Psychiatry,2019,90(8):870-881.D0I:with diabetes mellitus J.Stroke,2019,50（7):16 6 9-10.1136/jnnp-2018-320106.1675.D0I:10.1161/strokeaha.119.024941.13 Ciardllo S,Muraca E,Bianconi E,et al.Diabetes melitus is25 Akamine S,Marutani N,Kanayama D,et al.Renal func-associated with higher serum neurofilament light chain levelstion is associated with blood neurofilament light chain level inin the general US population J.J Clin Endocrinol Metab,older adults J.Sci Rep,2020,10(1):20350.DOI:10.1038/2023,108(2):361-367.D0I:10.1210/clinem/dgac580.$41598-020-76990-7.14 PPolymeris AA,Coslovksy M,Aeschbacher S,et al.Serumneurofilament light in atrial fibrllation:clinical,neuroimagingand cognitive correlates J.Brain Commun,2020,2(2):fcaa166.D0I:10.1093/braincomms/fcaa166.15 Kern S,Syrjanen JA,Blennow K,et al.Association of ce-rebrospinal fluid neurofilament light protein with risk of mildcognitive impairment among individuals without cognitive im-pairment J.JAMA Neurol,2019,76(2):187-193.DOI:10.1001/jamaneurol.2018.3459.16 Thota RN,Chaterjee P,Pedrini S,et al.Association of plas-ma neurofilament light chain with glycaemic control and insulinresistance in middle-aged adults JJ.Front Endocrinol(Lau-sanne),2022,13:915449.DOI:10.3389/fendo.2022.915449.17NMarutani N,Akamine S,Kanayama D,et al.Plasma NfL isassociated with mild cognitive decline in patients with diabetes J.Psychogeriatrics,2022,22(3):353-359.DOI:10.111/psyg12819.18 Gisslen M,Price RW,Andreasson U,et al.Plasma concen-tration of the neurofilament light protein(NFL)is a biomar-ker of CNS injury in HIV infection:a cross-sectional study J.EBioMedicine,2016,7:287-288.DOI:10.1016/j.ebiom.2016.04.021.19 Altmann P,Ponleitner M,Rommer PS,et al.Seven day pre-analytical stability of serumand plasma neurofilament lightchain J.Sci Rep,2021,11(1):11034.D0I:10.1038/s41598-021-90639-z.20 Chen TB,Yiao SY,Sun Y,et al.Comorbidity and dementia:a nationwide survey in Taiwan J.PLoS One,2017,12(4):e0175475.D0I:10.1371/journal.pone.0175475.21张慧，杨薇，魏丹，等中国终末期肾病患者认知障碍发生率的Meta分析 J.临床肾脏病杂志，2 0 2 3，2 3(1)：52-61.D01:10.3969/j.issn.1671-2390.2023.01.009.22 5史路平，姚水洪，王薇中国老年人群轻度认知障碍患病率及发展趋势的Meta分析 J.中国全科医学，2 0 2 2，25(1):109-114.D01:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.315.23黄雅兰，黄国东，蔡林坤，等。羟苯磺酸钙联合RAAS阻断剂治疗早期糖尿病肾病的Meta 分析 J.广西医科大学学报，2 0 18，35(11):148 4-148 9.D0I:10.16190/ki.45-1211/r.2018.11.004.24 Korley FK,Goldstick J,Mastali M,et al.Serum NfL(neu-26Koini M,Pirpamer L,Hofer E,et al.Factors influencingserum neurofilament light chain levels in normal aging J.Aging（A l b a n y NY),2 0 2 1,13(2 4):2 57 2 9-2 57 38.D O I:10.18632/aging.203790.27 Ladang A,Kovacs S,Lengele L,et al.Neurofilament lightchain concentration in an aging population J.Aging ClinExp Res,2022,34(2):331-339.D0I:10.1007/s40520-021-02054-z.28Simon F,Floros N,Ibing W,et al.Neurotherapeutic poten-tial of erythropetin after ischemic injury of the central nervoussystem J.Neural Regen Res,2019,14(8):1309-1312.DOI:10.4103/1673-5374.253507.29 FFernandes de Abreu DA,Eyles D,Fron F.Vitamin D,a neu-ro-immunomodulator:implications for neurodegenerative andautoimmune diseases J.Psychoneuroendocrinology,2009,34(Suppl 1):S265-S277.DOI:10.1016/j psyneuen.2009.05.023.30Bogush M,Heldt NA,Persidsky Y.Blood brain barrier injuryin diabetes:unrecognized effects on brain and cognition J.JNeuroimmune Pharmacol,2017,12(4):593-601.D0I:10.1007/s11481-017-9752-7.31 Lu CH,Allen K,Oei F,et al.Systemic inflammatory re-sponse and neuromuscular involvement in amyotrophic lateralsclerosis J.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm,2016,3(4):e244.D0I:10.1212/nxi.0000000000000244.32Chen MH,Liu YL,Kuo HW,et al.Neurofilament lightchain is a novel biomarker for major depression and relatedexecutive dysfunction J.Int J Neuropsychopharmacol,2022,25(2):99-105.D0I;10.1093/jnp/pyab068.33Kita T,Tanaka T,Tanaka N,et al.The role of tumor necrosisfactor-alpha in diffuse axonal injury following fluid-percussivebrain injury in rats J.Int J Legal Med,2000,113(4):221-228.D01:10.1007/s004149900095.34Rempel H,Kusdra L,Pulliam L Interleukin-1beta up-regulatesexpression of neurofilament light in human neuronal cells JJ.JNeurochem,2001,78(3):640-645.D0I:10.1046/j.1471-4159.2001.00439.x.35梁军利，丘小慧，梁津瑜，等神经丝轻链蛋白和炎症细胞因子对临床孤立综合征复发的预测价值 J.广西医科大学学报，2 0 2 2，39（8）：12 7 7-12 8 3.D0I:10.16190/ki.45-1211/r.2022.08.015.102February,2024神经丝轻链蛋白与2 型糖尿病认知功能障碍关系的研究进展36 Petersen ME,Rafi MS,Zhang F,et al.Plasma total-Tauand neurofilament light chain as diagnostic biomarkers ofAlzheimers disease dementia and mild cognitive impairmentin adults with down syndrome J.J Alzheimers Dis,2021,79(2):671-681.D0I:10.3233/jad-201167.37 Gong L,Tian X,Zhou J,et al.Iron dyshomeostasis inducesbinding of APP to BACE1 for amyloid pathology,and impairsAPP/Fpnl complex in microglia:implication in pathogenesisof cerebral microbleeds J.Cell Transplant,2019,28(8):1009-1017.D0I:10.1177/0963689719831707.38 ZZlokovic BV.The blood-brain barrier in health and chronicneurodegenerativedisorders J.Neuron,2008,57(2):178-201.D0I:10.1016/j.neuron.2008.01.003.39 1Rajda C,Galla Z,Polyak H,et al.Cerebrospinal fluid neu-rofilament light chain is associated with Kynurenine pathwaymetabolite changes in multiple sclerosis J.Int J Mol Sci,2020,21(8):2665.D0I:10.3390/ijms21082665.40 Streit WJ,Braak H,Xue QS,et al.Dystrophic(senescent)rather than activated microglial cells are associated with taupathology and likely precede neurodegeneration in Alzheimersdisease J.Acta Neuropathol,2009,118(4):475-485.DOI:10.1