增殖凋亡异常与疾病ppt课件.ppt

细胞增殖和凋亡异常与疾病胞增殖和凋亡异常与疾病Abnormal Cell Proliferation,Apoptosis and Related of Disease1.目的与要求目的与要求掌握：掌握：细胞增殖、胞增殖、细胞周期及胞周期及细胞凋亡胞凋亡的概念、的概念、细胞凋亡的生理和病理意胞凋亡的生理和病理意义。熟悉：熟悉：细胞周期的胞周期的调控，控，细胞凋亡的胞凋亡的过程及程及调控、控、细胞凋亡与坏死的区胞凋亡与坏死的区别、细胞凋亡的主要胞凋亡的主要变化；化；细胞周期、胞周期、细胞凋胞凋亡亡调控异常与疾病控异常与疾病发生的关系。生的关系。了解：了解：调控控细胞周期、胞周期、细胞凋亡在疾病胞凋亡在疾病防治中的意防治中的意义。2.紫外紫外线严重重损伤皮肤会引起什么皮肤会引起什么后果？后果？3.裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）为什么会发生恶性肿瘤？4.5.6.7.8.案例案例案例案例8-18-1 患患患患 者：女性，者：女性，者：女性，者：女性，5757岁岁，因，因，因，因发现发现右乳房包右乳房包右乳房包右乳房包块块2020年，年，年，年，长长大大大大2 2个多月而入院。患者于个多月而入院。患者于个多月而入院。患者于个多月而入院。患者于2020多年前在哺乳多年前在哺乳多年前在哺乳多年前在哺乳时发现时发现右乳内右乳内右乳内右乳内侧侧包包包包块块2 2个，各个，各个，各个，各约约指指指指头头大小，疼痛，乳大小，疼痛，乳大小，疼痛，乳大小，疼痛，乳头头溢灰白色溢灰白色溢灰白色溢灰白色脓脓液，无畏寒液，无畏寒液，无畏寒液，无畏寒发热发热，无，无，无，无红肿红肿，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治，无皮肤凹陷，予停哺乳、抗炎治疗疗（具体不（具体不（具体不（具体不详详）。治）。治）。治）。治疗疗后包后包后包后包块块无疼痛，乳无疼痛，乳无疼痛，乳无疼痛，乳头头停止溢乳溢液。近停止溢乳溢液。近停止溢乳溢液。近停止溢乳溢液。近2020多年多年多年多年包包包包块块均均均均为为指指指指头头大小，无疼痛及大小，无疼痛及大小，无疼痛及大小，无疼痛及长长大。于大。于大。于大。于2 2个多月前个多月前个多月前个多月前发现发现右乳右乳右乳右乳内内内内侧侧包包包包块处块处皮肤凹陷，皮肤凹陷，皮肤凹陷，皮肤凹陷，2 2个包个包个包个包块渐长块渐长大融合，无大融合，无大融合，无大融合，无红肿热红肿热痛，痛，痛，痛，乳乳乳乳头头无溢液溢血，皮肤无水无溢液溢血，皮肤无水无溢液溢血，皮肤无水无溢液溢血，皮肤无水肿肿，无橘皮，无橘皮，无橘皮，无橘皮样变样变。无湿症。近。无湿症。近。无湿症。近。无湿症。近2 2个月来患者体重下降个月来患者体重下降个月来患者体重下降个月来患者体重下降约约4Kg4Kg。6 6天前到我院天前到我院天前到我院天前到我院门诊门诊穿刺活穿刺活穿刺活穿刺活检为检为“右乳腺癌右乳腺癌右乳腺癌右乳腺癌”。查查体：双乳体：双乳体：双乳体：双乳头头同一水平，同一水平，同一水平，同一水平，对对称，右乳内称，右乳内称，右乳内称，右乳内侧侧距乳距乳距乳距乳头头3cm3cm处处皮肤凹陷，呈酒皮肤凹陷，呈酒皮肤凹陷，呈酒皮肤凹陷，呈酒窝窝状，无静脉怒状，无静脉怒状，无静脉怒状，无静脉怒张张，局部皮肤与，局部皮肤与，局部皮肤与，局部皮肤与肿块肿块浸浸浸浸润润粘粘粘粘连连，皮肤，皮肤，皮肤，皮肤颜颜色加深，但无橘皮色加深，但无橘皮色加深，但无橘皮色加深，但无橘皮样变样变及湿疹及湿疹及湿疹及湿疹样变样变，无，无，无，无卫卫星星星星结节结节，皮肤凹陷下可皮肤凹陷下可皮肤凹陷下可皮肤凹陷下可扪扪及及及及4.5*4.5cm4.5*4.5cm大小包大小包大小包大小包块块，质质硬，表面不光硬，表面不光硬，表面不光硬，表面不光滑，滑，滑，滑，边边界不清，可推界不清，可推界不清，可推界不清，可推动动，与胸大肌无粘，与胸大肌无粘，与胸大肌无粘，与胸大肌无粘连连，压压痛，皮温不高，痛，皮温不高，痛，皮温不高，痛，皮温不高，右腋右腋右腋右腋窝扪窝扪及数枚及数枚及数枚及数枚约约黄豆大小、黄豆大小、黄豆大小、黄豆大小、质质硬的淋巴硬的淋巴硬的淋巴硬的淋巴结结融合成融合成融合成融合成团团，可推，可推，可推，可推动动。辅辅助助助助检查检查：细细胞学穿刺活胞学穿刺活胞学穿刺活胞学穿刺活检检示：右乳腺癌。示：右乳腺癌。示：右乳腺癌。示：右乳腺癌。术术中冷中冷中冷中冷冻冻切切切切片示：右乳腺浸片示：右乳腺浸片示：右乳腺浸片示：右乳腺浸润润性性性性导导管癌。管癌。管癌。管癌。该该患者有哪些症状、体征可以患者有哪些症状、体征可以患者有哪些症状、体征可以患者有哪些症状、体征可以说说明癌明癌明癌明癌细细胞的胞的胞的胞的过过度增殖？度增殖？度增殖？度增殖？10.第一第一节 细胞增殖异常与疾病胞增殖异常与疾病Abnormal Cell Proliferation and DiseasesAbnormal Cell Proliferation and Diseases【Cell ProliferationCell Proliferation】细细胞分裂和再生的胞分裂和再生的胞分裂和再生的胞分裂和再生的过过程，程，程，程，细细胞通胞通胞通胞通过过分裂分裂分裂分裂进进行增殖，把行增殖，把行增殖，把行增殖，把遗传遗传信息信息信息信息传给传给子代，保持物种的延子代，保持物种的延子代，保持物种的延子代，保持物种的延续续和数量增多。和数量增多。和数量增多。和数量增多。一、一、一、一、细细胞周期的概述胞周期的概述胞周期的概述胞周期的概述 细细胞胞胞胞周周周周期期期期的的的的概概概概念念念念（Concept Concept and and phases phases ofof Cell Cell cyclecycle）细胞胞周周期期是是指指分分裂裂细胞胞从从一一次次分分裂裂结束束到到下下一一次分裂次分裂结束所束所经历的的过程或程或间隔隔时间。细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常11.一、一、细胞周期胞周期(cell cycle)的概述的概述 分裂期分裂期分裂分裂间期期细胞周期胞周期12.分期分期间期期有有丝分裂期（分裂期（M M期）期）合成前期（合成前期（G1G1期）期）合成期（合成期（S S期）期）合成后期（合成后期（G2G2期）期）合成前期（合成前期（G1G1期）期）4 phases:G1(first gap phase)：DNA合成前期合成前期 S(synthetic phase):DNA复制复制 G2(second gap phase)：DNA合成后期合成后期 M(mitotic phase)：有：有丝分裂期分裂期13.分分类连续分裂分裂细胞（周期胞（周期细胞）胞）终末分化末分化细胞胞暂不分裂不分裂细胞（胞（G G0 0期期细胞）胞）14.15 细胞周期的特点胞周期的特点v单向性向性:G1S G2 M v阶段性段性:各期各期细胞形胞形态和代和代谢特点有明特点有明显差异。差异。v检查点点(check point)：决定：决定细胞增殖分化胞增殖分化趋向。向。v细胞微胞微环境：境：细胞外胞外环境影响境影响细胞周期。胞周期。15.二、二、细胞周期的胞周期的调控控生生长因子因子CyclinD1 P21/p27/57 BbmbCdk4,61122P16P15P18p19CyclinECdk2 Cdk2CyclinA1222CyclinBCdk1P21G2sG1M1.细胞周期自身胞周期自身调控控2.细胞外信号的胞外信号的调控控16.细细胞周期的胞周期的胞周期的胞周期的调调控（控（控（控（Regulation of the cell cycleRegulation of the cell cycle）细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常1.1.细细胞周期自身胞周期自身胞周期自身胞周期自身调调控（控（控（控（Regulation of intracellular signalsRegulation of intracellular signals）细细胞周期胞周期胞周期胞周期调调控机制的核心是一控机制的核心是一控机制的核心是一控机制的核心是一组组周期素依周期素依周期素依周期素依赖赖性蛋白激性蛋白激性蛋白激性蛋白激酶酶（Cyclin dependent kinaseCyclin dependent kinase,CDKs,CDKs）Key spotKey spot：CyclinCyclin、CDKsCDKs、CDICDI、Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle。17.CyclinCyclin与与与与CDKsCDKs 细细胞周期素胞周期素胞周期素胞周期素Cyclin(Cyclin(油油油油门门)【分分分分类类】CyclinB1CyclinB1、CyclinACyclinA、CyclinECyclinE、CyclinDCyclinD1 1,D,D2 2,D,D3 3.F,G,H,T.F,G,H,T。细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常CDKCDKPSTAIREcyclincyclinCDKCDKCyclin/CDKCyclin/CDKCombineCombine图Cyclinbox结构与功能构与功能100aa100aa组组成成成成cyclinboxcyclinboxCyclinCyclin-COOH-COOHH H2 2N-N-催化催化催化催化亚亚基基基基 调节亚调节亚基基基基 18.Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白复合物及其相关蛋白 CyclinsCyclins相关相关相关相关CDKsCDKs细细胞周期作用胞周期作用胞周期作用胞周期作用相关蛋白相关蛋白相关蛋白相关蛋白底物底物底物底物 ACDK1ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2FCDK2S+G2,Mp107+E2F，p21p21，PCNARbPCNARbB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbHCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6HCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6CyclinCyclin周期周期周期周期变变化化化化图图细细胞增殖异常胞增殖异常D19.【CDKCDK1 1活化活化活化活化】CDKCDK1 1活化活化活化活化CyclinCyclin与与与与CDKCDK1 1结结合、磷酸化合、磷酸化合、磷酸化合、磷酸化CAKCAK对对CDKCDK1 1活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化活化部位的磷酸化Cell cycleCell cycleCDKsCDKs家族（引擎）家族（引擎）家族（引擎）家族（引擎）CDKsCDKs是一是一是一是一组丝组丝氨酸氨酸氨酸氨酸/苏苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶酶。称。称。称。称为为CDKCDK1919。细细胞增殖异常胞增殖异常Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化抑制部位去磷酸化CDK活化激活化激酶（CDK activation kinasekinase CAK）20.CDKCDK的的的的灭灭活主要是泛素活主要是泛素活主要是泛素活主要是泛素-蛋白蛋白蛋白蛋白酶酶体体体体进进行泛素化降解行泛素化降解行泛素化降解行泛素化降解 细细胞增殖异常胞增殖异常泛素泛素蛋白蛋白质降解的蛋白降解的蛋白质21.CDIsCDIs（刹（刹（刹（刹车车）：复合物）：复合物）：复合物）：复合物CDICDI可特异性抑制可特异性抑制可特异性抑制可特异性抑制CDKCDK的活性。的活性。的活性。的活性。Ink4Ink4：P16P16INK4aINK4a、P15P15INK4bINK4b、P18P18INK4cINK4c和和和和P19P19INK4dINK4dCDKCDK4 4、CDKCDK6 6Cip/Kip/Waf1Cip/Kip/Waf1：p21p21CiplCipl、P27P27Kip1Kip1和和和和P57P57Kip1Kip1CDKCDK2 2细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常22.【抑制途径抑制途径抑制途径抑制途径】CDIsCDIs通通通通过过直接直接直接直接结结合合合合CDK-cyclinCDK-cyclin复复复复合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制合物的磷酸化活化部位，抑制CDKCDK的激的激的激的激酶酶活性。活性。活性。活性。P16P16INK4aINK4a通通通通过结过结合合合合CDKCDK4 4单单体，体，体，体，阻断它与阻断它与阻断它与阻断它与cyclinscyclins的的的的结结合。合。合。合。细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常23.细细胞周期胞周期胞周期胞周期检查检查点（点（点（点（CheckpointofcellcycleCheckpointofcellcycle）（关卡）（关卡）（关卡）（关卡）细细胞内存在胞内存在胞内存在胞内存在监监控机制控机制控机制控机制检查检查点（点（点（点（CheckpointCheckpoint）。）。）。）。DNADNA损伤检查损伤检查点点点点GG1 1/S/SCheckpointCheckpointDNADNA复制复制复制复制检查检查点点点点S/GS/G2 2 纺锤纺锤体体体体组组装装装装检查检查点点点点GG2 2/M/M细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常24.【CheckmechanismCheckmechanism】P53P53：能与：能与：能与：能与DNADNA损伤损伤部位部位部位部位结结合的合的合的合的AMTAMT磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化P53P53，磷酸化的，磷酸化的，磷酸化的，磷酸化的P53P53上上上上调调 p21p21CiplCipl基因的基因的基因的基因的转转录录，P21P21CiplCipl能与多种能与多种能与多种能与多种 CDK-cyclinCDK-cyclin复合物复合物复合物复合物结结合，合，合，合，抑制抑制抑制抑制CDKsCDKs的激活，阻滞的激活，阻滞的激活，阻滞的激活，阻滞GG1 1/S/S的的的的过过渡，渡，渡，渡，为为DNADNA修复提供足修复提供足修复提供足修复提供足够时间够时间。25.How dose DNA damage arrest the cell cycle in G1？26.pRbE2F2.2.细细胞外信号的胞外信号的胞外信号的胞外信号的调调控控控控 GG1 1期期期期存存存存在在在在一一一一个个个个“限限限限定定定定点点点点”（restrictionrestrictionpointpoint），它决定它决定它决定它决定细细胞是否胞是否胞是否胞是否进进入周期。入周期。入周期。入周期。此此此此“限定点限定点限定点限定点”主要受主要受主要受主要受细细胞外信号的胞外信号的胞外信号的胞外信号的调调控。控。控。控。刺激信号（生刺激信号（生刺激信号（生刺激信号（生长长因子因子因子因子）细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常（EGF、IGF、IL）27.抑制信号（抑制信号（抑制信号（抑制信号（TGF-TGF-）下下下下调调cyclincyclin和和和和CDKCDK4 4的表达的表达的表达的表达 促促促促 进进 P21P21waflwafl、P27P27kiplkipl和和和和P15P15ink4bink4b等等等等CDICDI产产生生生生，使使使使细细胞胞胞胞阻滞在阻滞在阻滞在阻滞在GG1 1期。期。期。期。28.细细胞增殖异常与相关疾病胞增殖异常与相关疾病胞增殖异常与相关疾病胞增殖异常与相关疾病增殖缺陷增殖缺陷增殖缺陷增殖缺陷增殖增殖增殖增殖过过度度度度再生障碍性再生障碍性再生障碍性再生障碍性贫贫血血血血恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤神神神神经经退行性疾病退行性疾病退行性疾病退行性疾病银银屑屑屑屑病病病病糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病肾肾病病病病前前前前列腺肥大列腺肥大列腺肥大列腺肥大 衰老衰老衰老衰老动动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化硬化硬化硬化家族性家族性家族性家族性红细红细胞增多症胞增多症胞增多症胞增多症三、三、三、三、细细胞周期胞周期胞周期胞周期调调控异常与疾病控异常与疾病控异常与疾病控异常与疾病细细胞胞胞胞过过度增殖或不足的本度增殖或不足的本度增殖或不足的本度增殖或不足的本质质是是是是细细胞周期胞周期胞周期胞周期调调控异常。控异常。控异常。控异常。【DeregulationofcellcycleDeregulationofcellcycle】细细胞周期的胞周期的胞周期的胞周期的驱动驱动失控（失控（失控（失控（CyclinCyclin、CDKCDK和和和和CDICDI表达异常）表达异常）表达异常）表达异常）监监控（控（控（控（检查检查）机制受）机制受）机制受）机制受损损细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常29.（一）（一）（一）（一）细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖过过度：度：度：度：恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞增殖异常机制之一胞增殖异常机制之一胞增殖异常机制之一胞增殖异常机制之一 1 1。CyclinsCyclins的异常的异常的异常的异常 肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的发发生与生与生与生与cyclincyclin（D D、E E）过过量表达有关。量表达有关。量表达有关。量表达有关。【CyclinDCyclinD1 1（Bcl-1Bcl-1）过过表达原因表达原因表达原因表达原因】（原癌基因）（原癌基因）（原癌基因）（原癌基因）基因基因基因基因扩扩增（主要机制）增（主要机制）增（主要机制）增（主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinDCyclinD1 1基因基因基因基因扩扩增增增增过过度。度。度。度。细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常30.（一）（一）（一）（一）细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖过过度：度：度：度：恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞增殖异常机制之一胞增殖异常机制之一胞增殖异常机制之一胞增殖异常机制之一 1 1。CyclinsCyclins的异常的异常的异常的异常 基因基因基因基因扩扩增（主要机制）增（主要机制）增（主要机制）增（主要机制）细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常 染色体倒位染色体倒位染色体倒位染色体倒位CyclinDCyclinD1 1基因倒位于甲状旁腺激素启基因倒位于甲状旁腺激素启基因倒位于甲状旁腺激素启基因倒位于甲状旁腺激素启动动子控制下子控制下子控制下子控制下CyclinDCyclinD1 1蛋白蛋白蛋白蛋白合成合成合成合成 染色体易位染色体易位染色体易位染色体易位甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 Bcl-1t(11:14)(q13:q32)Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位易位易位易位CyclinDCyclinD1 1受受受受IgIg重重重重链链基因增基因增基因增基因增强强子影响子影响子影响子影响 CyclinDCyclinD1 1表达表达表达表达（p15:q13p15:q13）31.【CyclinDCyclinD过过表达致表达致表达致表达致肿肿瘤机制瘤机制瘤机制瘤机制】CyclinDCyclinD过过表达表达表达表达+生生生生长长因子因子因子因子CDKsCDKs瀑布效瀑布效瀑布效瀑布效应应细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖过过度度度度易易易易发发生生生生细细胞癌胞癌胞癌胞癌变变细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常基因突基因突基因突基因突变变CyclinDCyclinD11T T286286突突突突变变CyclinDCyclinD1 1泛素化受阻泛素化受阻泛素化受阻泛素化受阻CyclinDCyclinD1 1 可能可能32.2.CDK的增多的增多主要主要主要主要见见于于于于CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过过表达。表达。表达。表达。CDKCDK4 4+cyclinD+cyclinD结结合合合合CDKCDK4 4/cyclinD/cyclinDpRbpRbpRbpRb磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖过过度度度度E2FGE2FG1 1/S/S过过渡加速渡加速渡加速渡加速33.细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常 3.CDI表达不足和突表达不足和突变肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞中常出胞中常出胞中常出胞中常出现现CDICDI（肿肿瘤抑制基因）表达不足或突瘤抑制基因）表达不足或突瘤抑制基因）表达不足或突瘤抑制基因）表达不足或突变变。(1)(1)InK4InK4失活失活失活失活【p16p16InK4InK4基因失活原因基因失活原因基因失活原因基因失活原因】突突突突变变或缺失、染色体易位、或缺失、染色体易位、或缺失、染色体易位、或缺失、染色体易位、p16p16InK4InK4高度甲基化。高度甲基化。高度甲基化。高度甲基化。34.细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常 3.CDI表达不足和突表达不足和突变(1)(1)InK4InK4失活失活失活失活【p16p16InK4InK4基因失活原因基因失活原因基因失活原因基因失活原因】【MechanismMechanism】p16p16InK4InK4基因表达基因表达基因表达基因表达与与与与CDKCDK44/CDKCDK6 6结结合合合合 细细胞周期胞周期胞周期胞周期处处在在在在“易于易于易于易于”被启被启被启被启动动状状状状态态 易易易易发发生生生生细细胞癌胞癌胞癌胞癌变变 可能可能35.细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常正常正常正常正常【MechanismMechanism】p53p53基因突基因突基因突基因突变变P21P21cip1cip1转录转录DNADNA受受受受损细损细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖 (2)Kip/CipKip/Cip含量减少（含量减少（含量减少（含量减少（DeficientexpressionofKip/CipDeficientexpressionofKip/Cip）P21P21ciplcipl功能功能功能功能cyclins/CDKscyclins/CDKs活性活性活性活性细细胞周期速度胞周期速度胞周期速度胞周期速度 增殖增殖增殖增殖细细胞核抗原（胞核抗原（胞核抗原（胞核抗原（PCNAPCNA）阻滞阻滞阻滞阻滞DNADNA复制复制复制复制P27P27Kip1Kip1的表达降低与的表达降低与的表达降低与的表达降低与肿肿瘤瘤瘤瘤发发生、分化、分生、分化、分生、分化、分生、分化、分级级和和和和预预后有关后有关后有关后有关36.细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常4.检查点功能障碍点功能障碍主要原因：主要原因：主要原因：主要原因：GG1 1/S/S、GG2 2/M/M检查检查点异常点异常点异常点异常失察失察失察失察结结果：探果：探果：探果：探测测DNADNA损伤损伤功能降低功能降低功能降低功能降低（如（如（如（如发现发现不了不了不了不了DNADNA损伤损伤，会，会，会，会导导致基因缺失、易位、染色体重排等）致基因缺失、易位、染色体重排等）致基因缺失、易位、染色体重排等）致基因缺失、易位、染色体重排等）37.38.Li-FraumeniLi-Fraumeni癌症癌症综合征患者常合征患者常发癌症部位及癌症部位及发生率生率39.Bride with rare cancer gene opts for mastectomy after weddingJoan Crossland，She has inherited a rare genetic disorder,Li-Fraumeni syndrome,which means that she is susceptible to the same kind of cancers that claimed the lives of her mother and brother.40.表表表表 人人人人类肿类肿瘤瘤瘤瘤p53p53基因突基因突基因突基因突变热变热点和点和点和点和频频率率率率肿肿瘤型瘤型瘤型瘤型 突突突突变频变频率（率（率（率（%）突突突突变热变热点点点点 肿肿瘤型瘤型瘤型瘤型 突突突突变频变频率（率（率（率（%）突突突突变热变热点点点点肺癌肺癌肺癌肺癌 56 15756 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定不确定不确定结肠结肠癌癌癌癌 50 17550 175，245245，248248，273 273 肝肝肝肝细细胞癌胞癌胞癌胞癌 45 24945 249食道癌食道癌食道癌食道癌 45 45 不确定不确定不确定不确定 胶胶胶胶质质癌癌癌癌 25 17525 175、248248卵卵卵卵巢巢巢巢癌癌癌癌 44 44 273 273 乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌 22 22 175175、248248、273273胰腺癌胰腺癌胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子子子子宫宫内膜癌内膜癌内膜癌内膜癌 22 24822 248皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌 44 24844 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌 13 24813 248、273273胃癌胃癌胃癌胃癌 41 41 不确定不确定不确定不确定 白血病白血病白血病白血病 12 17512 175、248248头颈鳞头颈鳞癌癌癌癌 37 248 37 248 宫颈宫颈癌癌癌癌 7 2737 273膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280 软组织软组织肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤 31 31 不确定不确定不确定不确定细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常请你你设计治治疗 肿瘤的方法瘤的方法41.GG2 2/M/M交界交界交界交界处处失察失察失察失察 GG2 2/M/M交界交界交界交界处处 DNADNA双双双双链链断裂断裂断裂断裂激活激活激活激活DNADNA损伤检查损伤检查点点点点阻止阻止阻止阻止细细胞胞胞胞进进入入入入MM期期期期诱导诱导修复基因修复基因修复基因修复基因转录转录完成断裂的完成断裂的完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复修复修复失去失去失去失去GG2 2/M/M检查检查点的阻滞作用点的阻滞作用点的阻滞作用点的阻滞作用染色体染色体染色体染色体发发生重排、生重排、生重排、生重排、丢丢失失失失细细胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常胞增殖异常42.安吉丽娜朱莉已接受预防性的双乳腺切除术，以降低患癌风险，因携带突变的BRCA1基因。43.（二）（二）细胞增殖缺陷胞增殖缺陷细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖:组织组织器官器官器官器官发发育不全，器官功能低下育不全，器官功能低下育不全，器官功能低下育不全，器官功能低下衰老：衰老：细胞胞cyclin-CDK活性明活性明显下降；下降；CDI增多。增多。细胞停滞于胞停滞于G1期期44.四、四、调控控细胞周期与疾病的防治胞周期与疾病的防治:举例例-肿瘤的防治瘤的防治1.合理利用增殖相关信号合理利用增殖相关信号2.抑制抑制cyclin 或和或和CDK的表达和活性的表达和活性3.提高提高CDI的表达和活性的表达和活性4.修复或利用缺陷的修复或利用缺陷的细胞周期胞周期检查点点45.细胞凋亡异常与疾病胞凋亡异常与疾病abnormal apoptosis and diseaseabnormal apoptosis and disease一、概述一、概述46.晏殊：昨夜西晏殊：昨夜西风凋碧凋碧树杜甫：无杜甫：无边落木落木潇潇下下死如秋叶之静美：死如秋叶之静美：“凋亡凋亡”在希腊在希腊语里的原意是里的原意是树叶的凋叶的凋落落 47.Sydney BrennerSydney Brenner,PRIZED Horvitz,and Sulston share Physiology or Medicine Nobel（2002）“for their discoveries concerning genetic for their discoveries concerning genetic regulation regulation of organ development and programmed cell of organ development and programmed cell deathdeath”1090 131=959(cells)THE 2002 NOBEL PRIZE WINNER48.apoptosisapoptosisapoptosisapoptosis定定义概概 述述Apoptosis(apo-ptosis)PCD（programmed cell death）由体内外因素触由体内外因素触发细胞内胞内预存的存的死亡程序死亡程序而而导致的致的细胞胞死亡死亡过程程49.细胞凋亡与坏死的区胞凋亡与坏死的区别坏死坏死 凋亡凋亡1.1.性性质2.2.诱导因素因素强烈刺激，随机烈刺激，随机发生生较弱刺激，非随机弱刺激，非随机发生生3.3.生化特点生化特点4.4.形形态变化化5.DNA5.DNA电泳泳6.6.炎症反炎症反应7.7.凋亡小体凋亡小体8.8.基因基因调控控被被动过程，无新蛋白合成程，无新蛋白合成不耗能不耗能 主主动过程，有新蛋白合成，耗程，有新蛋白合成，耗能能细胞胞结构全面溶解构全面溶解破坏、破坏、细胞胞肿胀 胞膜及胞膜及细胞器相胞器相对完整完整 细胞胞皱缩，核固，核固缩弥散性降解弥散性降解电泳呈均一泳呈均一DNADNA片状片状 DNADNA片段化（片段化（180-200bp180-200bp）电泳呈泳呈“梯梯”状条状条带溶溶酶体破裂，体破裂，局部炎症反局部炎症反应溶溶酶体相体相对完整完整局部无炎症反局部无炎症反应有有病理性，非特异性病理性，非特异性生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性无无有有无无50.凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNaseDNase激活、激活、激活、激活、CaspasesCaspases激活激活激活激活细细胞凋亡大致胞凋亡大致胞凋亡大致胞凋亡大致过过程程程程(The process of apoptosis)+cAMPcAMP、CaCa2+2+、神神神神经酰经酰胺胺胺胺死亡信号死亡信号死亡信号死亡信号凋亡凋亡凋亡凋亡诱导诱导因素因素因素因素受体受体受体受体诱导期期 效效应期期 降解期降解期 细细胞凋亡的胞凋亡的胞凋亡的胞凋亡的过过程程程程（Process®ulation of cell apoptosis）细细胞凋亡异常胞凋亡异常胞凋亡异常胞凋亡异常51.凋亡凋亡凋亡凋亡细细胞（胞（胞（胞（实实体体体体细细胞）与周胞）与周胞）与周胞）与周围细围细胞脱接触胞脱接触胞脱接触胞脱接触 胞膜空泡化胞膜空泡化胞膜空泡化胞膜空泡化（BlebbingBlebbing）细细胞固胞固胞固胞固缩缩（CondensationCondensation）、核固）、核固）、核固）、核固缩缩和和和和发发芽芽芽芽 凋亡小体（凋亡小体（凋亡小体（凋亡小体（ApoptoticbodyApoptoticbody）凋亡凋亡细胞胞(扫描描电镜)凋亡凋亡细胞胞(透射透射电镜)APLAPLApoptosisApoptosis1.1.形形态学改学改变（The morphologic characteristics of apoptosis）凋亡凋亡凋亡凋亡时细时细胞的主要胞的主要胞的主要胞的主要变变化化化化（Features of apoptosis cellsFeatures of apoptosis cells）细细胞凋亡异常胞凋亡异常胞凋亡异常胞凋亡异常52.A cell dying by apoptosis.A cancer cell(mauve)undergoing apoptosis.53.凋亡凋亡细胞的改胞的改变54.坏坏死死凋亡凋亡55.56.内源性核酸内切内源性核酸内切内源性核酸内切内源性核酸内切酶酶激活激活激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+增加核酸内切增加核酸内切增加核酸内切增加核酸内切酶酶活性活性活性活性ZnZn2+2+抑制核酸内切抑制核酸内切抑制核酸内切抑制核酸内切酶酶活性活性活性活性 DNADNA片段化（片段化（片段化（片段化（DNA ladding patternDNA ladding pattern）激活核酸内切激活核酸内切激活核酸内切激活核酸内切酶酶 核小体核小体核小体核小体连连接区接区接区接区发发生生生生DNADNA降解，降解，降解，降解，寡核小体片段（寡核小体片段（寡核小体片段（寡核小体片段（180180200bp200bp的倍数）的倍数）的倍数）的倍数）2.2.生化生化生化生化改改改改变变（ThebiochemicalcharacteristicsofThebiochemicalcharacteristicsofapoptosisapoptosis）细细胞凋亡异常胞凋亡异常胞凋亡异常胞凋亡异常 细细胞膜磷脂胞膜磷脂胞膜磷脂胞膜磷脂酰丝酰丝氨酸外翻氨酸外翻氨酸外翻氨酸外翻（caspasecaspasecaspasecaspase激活、激活、激活、激活、PKCPKCPKCPKC活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）活化、蛋白合成等）57.58.59.细胞凋亡的生化改胞凋亡的生化改变特点：特点：Cysteine Asparatic acid specific proteaseapoptosisapoptosis凋亡凋亡过程与程与调控控Caspases作用作用1 1：灭活凋亡的抑制物活凋亡的抑制物作用作用2 2：水解蛋白：水解蛋白质结构，形成凋亡小体构，形成凋亡小体作用作用3 3：水解凋亡相关活性蛋白：水解凋亡相关活性蛋白60.apoptosisapoptosis凋亡凋亡过程与程与调控控信号信号TNFTNF相关蛋白相关蛋白存活因素缺失存活因素缺失化化疗药物物CaspasesCaspases活活化因子化因子死亡受体死亡受体细胞色素胞色素C C释放放Apaf-1Apaf-1FADDFADD起始起始CaspaseCaspase效效应CaspaseCaspaseCaspase-3Caspase-3（-6-6，-7-7）Caspase8Caspase8（-10-10）Caspase-9Caspase-9执行凋亡行凋亡（裂解凋亡（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白控因子，裂解看家蛋白)CaspasesCaspases的活化与的活化与级联反反应61.62.调调亡信号亡信号亡信号亡信号 TableTable：Influence of factors of apoptosisInfluence of factors of apoptosis 生理性生理性生理性生理性调调亡信号亡信号亡信号亡信号 病病病病理性理性理性理性调调亡信号亡信号亡信号亡信号TNF TNF 多种多种多种多种细细胞胞胞胞 毒素毒素毒素毒素 病毒感染、射病毒感染、射病毒感染、射病毒感染、射线线、应应激、化激、化激、化激、化疗药疗药 糖皮糖皮糖皮糖皮质质激素激素激素激素 淋巴淋巴淋巴淋巴细细胞胞胞胞 谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸神神神神经细经细胞胞胞胞营营养因子缺乏养因子缺乏养因子缺乏养因子缺乏睾睾睾睾酮酮缺乏缺乏缺乏缺乏前列腺前列腺前列腺前列腺细细胞胞胞胞负负荷荷荷荷过过重重重重细细胞凋亡异常胞凋亡异常胞凋亡异常胞凋亡异常细胞胞调亡的亡的调控控抑制抑制细胞胞调亡因素：促癌物、某些病毒亡因素：促癌物、某些病毒63.64.大鼠被大鼠被阉割后割后2d 2d 在前列腺中在前列腺中诱导的凋亡的凋亡6565.细胞胞调亡信号的亡信号的转导4 内内 质 网