绿原酸及其代谢产物抗结肠癌作用机制的研究进展_苏辉.pdf

综 述基金项目：陕西省中医药管理局委托办事经费任务（）；陕西省咸阳市二一八年科学技术研究计划项目（）；陕西中医药大学附属医院科研课题（）第一作者简介：苏辉，在读硕士研究生，研究方向：普外科疾病基础与临床研究。通信作者简介：司明明，硕士，主治医师，研究方向：消化道肿瘤的中西医结合诊治。通信作者简介：周军，本科，主任医师，研究方向：普外科疾病基础与临床研究。绿原酸及其代谢产物抗结肠癌作用机制的研究进展苏 辉 司明明 周 军 魏海梁 肖 刚 郭 辉（陕西中医药大学第一临床医学院，陕西省咸阳市；陕西中医药大学附属医院普外科，陕西省咸阳市）【提要】随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，结肠癌的患病率和病死率逐年上升，目前已成为全球人类癌症死亡的第二大原因。绿原酸作为饮食中含量最丰富的多酚之一，进入人体后部分被吸收，其中约三分之二被肠道代谢。绿原酸及其部分代谢产物具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种作用，其对结肠癌的抑制作用受到广泛关注。本文从阻滞细胞周期、抑制细胞增殖、抑制细胞转移、促进细胞凋亡等方面，就绿原酸及其代谢产物抗结肠癌的作用机制进行综述，以期为绿原酸的实验研究、临床应用提供更多依据。【关键词】结肠癌；绿原酸；作用机制；综述【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】（）：据估计，年全球新增 万例癌症病例，癌症死亡病例数约 万，其中结直肠癌新发病例数在所有癌症中排名第三，死亡病例数排名第二。结直肠癌的发生和发展是一个多因素影响的过程，包括随着时间积累的一系列遗传、组织学和形态学改变。研究表明，年龄、体重、体质指数 、缺乏运动、合并慢性疾病（糖尿病和高血压）、炎症性疾病（克罗恩病和炎症性肠病）、低纤维饮食、高脂饮食、结肠癌家族史、遗传综合征、吸烟、饮酒、食用红肉和加工产品与结直肠癌的发生密切相关。目前，手术和化疗是治疗结直肠癌的主要手段，但部分患者接受手术切除肿瘤病灶后仍会出现恶性肿瘤转移，最终导致治疗效果不佳甚至死亡。化疗虽有助于靶向清除残留的肿瘤细胞，但化疗药物产生的耐药性和相关副作用限制了其临床应用。如氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康是治疗结直肠癌常见的化疗药物。其中以奥沙利铂为基础的 和 方案作为一线化疗方案，已被证实可以延长晚期结直肠癌患者的生存期，但临床数据表明，使用含有奥沙利铂的化疗方案后只有不到 的患者生存期得到延长，这可能是因为肿瘤细胞产生耐药性后，药物无法进一步控制癌症恶化，最终导致疾病的进展。此外，接受奥沙利铂治疗的患者常出现味觉改变和其他相关副作用，包括发热、血小板减少症、贫血、恶心、肝功能异常和胃肠功能障碍。氟尿嘧啶也是治疗结直肠癌的化疗药物之一。研究表明，接受氟嘧啶类药物治疗的患者中，约 出现腹泻、手足综合征、黏膜炎、骨髓抑制等严重毒性反应。随着人们对中医药研究的不断深入，多种中药活性成分被发现在抗结直肠癌方面具有独特作用，且不良反应少，其中绿原酸的抗结直肠癌作用受到广泛关注。基于此，本文总结绿原酸抗结肠癌的作用及相关机制，以期为该药治疗结肠癌的临床研究提供参考。绿原酸的药理作用及其体内代谢过程 绿原酸的药理作用 绿原酸是由咖啡酸与奎尼酸缩合而成的酚类化合物，广泛存在于自然界植物、水果及蔬菜，如杜仲、金银花、咖啡豆、土豆、苹果及茶叶等，是人类摄入食物中含量最丰富的多酚之一。绿原酸不仅具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化等多种生物学功能，还可发挥抗肿瘤作用。绿原酸可通过抑制癌细胞 合成、调节活性氧簇的产生、调节凋亡蛋白的表达等多种机制，抑制细胞周期、调节细胞增殖和促凋亡，从而对各种癌症发挥防治作用。绿原酸的体内代谢过程 绿原酸进入人体后主要通过水解、还原、氧化、甲基化等途径被代谢，形成 ，咖啡酸、奎尼酸、阿魏酸、异阿魏酸等低分子酚酸。绿原酸在体内的代谢主要有肠道代谢和肝脏代谢，其中以肠道代谢为主，生成的代谢产物相对简单。绿原酸在消化道中以原型及代谢产物的形式被吸收，其中，在胃和小肠中以原型吸收入血。等对禁食后的大鼠进行胃结扎，输注绿原酸 后，发现绿原酸以完整的形式存在于胃静脉和主动脉血液。该结果表明，绿原酸在大鼠胃中以原型被迅速吸收。等研究发现，大约 的绿原酸被胃和小肠吸收，被小肠吸收的绿原酸中，约有 被传输到大肠，而在肠道中大部分绿原酸被分解为咖啡酸和奎尼酸并被吸收，经进一步代谢排出体外。近期的一项研究表明，给予 大鼠灌胃绿原酸后，咖啡酸是最早（摄入绿原酸后 、和 ）在大鼠血浆和肝脏中发现的最丰富的化合物，该化合物是绿原酸经酯酶裂解的产物。而咖啡酸主要代谢为异阿魏酸和较少量的阿魏酸，这些代谢产物可以在组织及尿中检出。总之，绿原酸的体内代谢是一个复杂的过程，了解绿原酸在体内的吸收途径及其代谢过程，可以更好地评估其作用。绿原酸及其代谢产物的抗结肠癌机制 阻滞肿瘤细胞周期 细胞周期可驱动细胞分裂并产生两个新的子细胞，细胞周期进程中的每个阶段都依赖于前一个阶段的正确完成，通过调控细胞周期中的某一阶段可达到阻滞细胞周期进程的目的。细胞周期对肿瘤的增长、转移和复发具有重要作用。活性氧簇是氧分子参与各种生理和病理过程后产生的，其过度增加会导致多种病理变化，其中包括肿瘤的发生和进展。活性氧簇不仅可导致 碱基的改变或双螺旋断裂，还可能通过自由基攻击 分子的糖磷酸骨架而导致 链断裂。除此之外，活性氧簇可参与不同的信号通路来影响细胞周期，近期研究发现，丝裂原活化蛋白激酶信号通路被活性氧簇激活后，该信号级联通过影响细胞周期的进展和细胞周期检查点停滞的时间来调节细胞周期，使细胞周期停滞从而发挥抗肿瘤作用。等研究发现，绿原酸以剂量依赖的方式抑制人结肠癌细胞的活力，这可能是因为绿原酸可诱导大量的活性氧簇生成，引起癌细胞 损伤，并使细胞周期停滞在 期，从而抑制癌细胞生长。咖啡酸作为绿原酸的水解产物，已被证实对结直肠癌细胞具有抑制作用。等的研究表明，咖啡酸可以被人结肠腺癌细胞 摄取和代谢，且咖啡酸具有抑制结肠癌细胞活力的作用，增加 期细胞的百分比，减少 期细胞的数量。等的研究表明，富含绿原酸的花椒乙醇提取物可降低人结肠腺癌细胞 的活力，影响细胞周期相关蛋白的表达，并诱导细胞周期阻滞于 期。这些结果表明咖啡酸可使结肠癌细胞周期停滞，导致癌细胞无法进入有丝分裂和增殖阶段。抑制肿瘤细胞增殖 抑制肿瘤细胞增殖是控制癌症发展的主要途径之一，绿原酸及其代谢产物可通过多种途径抑制肿瘤细胞增殖。等研究发现，绿原酸及其代谢产物通过将细胞周期阻滞于 期和促进细胞凋亡来抑制结肠癌 细胞的增殖。受体酪氨酸激酶（，）信号通路、经典丝裂原活化蛋白激酶（，）级联信号通路和核因子 通路参与调节多种癌症细胞（包括结肠癌细胞）的增殖、存活和迁移等生物过程。等研究发现，含绿原酸的草药（）可以通过作用于、和核因子 信号通路，剂量依赖性地抑制结肠癌细胞的增殖，但对正常结肠细胞的影响很小；其进一步通过高效液相色谱分析发现，抑制结肠癌细胞的增殖能力主要与绿原酸有关。等的研究表明，夹竹桃花可剂量依赖性地抑制结肠癌细胞 的活力和增殖，而绿原酸及其衍生物是夹竹桃花提取物中的主要化合物，夹竹桃花抑制细胞增殖的作用可能与绿原酸及其衍生物促进活性氧簇的产生，使细胞周期停滞，诱导细胞凋亡有关。抑制肿瘤细胞转移 肿瘤细胞转移是促进肿瘤进展的重要因素，严重影响患者的生存情况。绿原酸及其代谢产物可明显抑制肿瘤细胞转移。等研究发现，绿原酸及咖啡酸以剂量和时间依赖的方式抑制结肠癌细胞系 和 的活力和迁移能力。向舒等研究发现，经白藜芦醇或绿原酸处理过的结肠癌细胞的侵袭率及迁移率均降低，两者联用时对结肠癌细胞迁移及侵袭的抑制效果更佳。等研究发现，绿原酸通过阻断细胞外调节蛋白激酶（，）的磷酸化来抑制 结肠癌细胞的肺转移；咖啡酸可显著抑制有丝分裂原激活的 和丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶（，）活性，并以 非竞争性方式直接与 或 结合。由此推测，绿原酸及其代谢产物可能靶向 和 以抑制结肠癌细胞的转移。促进肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡是细胞接受某些特定信号刺激后诱导细胞发生程序性死亡的方式，以广西医学 年 月第 卷第 期维持细胞形成和细胞死亡之间的稳态平衡。细胞凋亡是一个复杂的过程，当促凋亡因子与抗凋亡因子平衡被打破时细胞凋亡则启动。线粒体膜、内质网或 的损伤会引发细胞凋亡相关蛋白的产生和释放，例如，细胞淋巴瘤 蛋白（，）、相关 蛋白（，）分别为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，其中 可导致 和核因子 的释放和激活，并启动细胞凋亡。等发现 细胞经橄榄叶提取物处理后凋亡增加，且其 的表达水平高于未经处理的细胞，而 的表达水平低于未经处理的细胞，推测橄榄叶提取物通过降低 表达和增强 介导的线粒体途径来诱导 细胞凋亡；进一步检测发现橄榄叶提取物中含有大量的绿原酸，认为绿原酸是橄榄叶提取物发挥抗癌作用的主要成分。等发现富含绿原酸的朝鲜蓟叶提取物可诱导结肠细胞 和 的 损伤，并增加细胞凋亡过程中产生的刺猬细胞的百分比，从而发挥体外抗结肠癌的作用。张胜等通过体外细胞实验发现杜仲叶提取物中的绿原酸能够促进结肠癌细胞的凋亡，且其效果接近阳性对照药物顺铂。其他绿原酸抗结肠癌的机制可能是多方面的。向舒等通过检测经绿原酸处理后的结肠癌 细胞中的差异表达基因，发现除调控信号转导、细胞凋亡和细胞增殖外，绿原酸发挥抗结肠癌的作用机制可能还与调控免疫应答、炎症反应有关。等的研究发现，绿原酸能够提高白细胞介素 受体和 干扰素等免疫因子的转录，刺激 淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的增殖和活化，并抑制肿瘤的生长。此外，绿原酸还可通过降低肿瘤细胞的耐药性发挥抗结肠癌的作用。近期一项研究发现，绿原酸通过影响蛋白激酶 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白分子通路活化降低耐药相关蛋白 糖蛋白、肺抗药性相关蛋白及自噬相关蛋白、高迁移率族蛋白 的表达，进而逆转结肠癌细胞对 氟尿嘧啶的耐药性。小 结 绿原酸对结肠癌的抑制作用已得到证实，目前相关研究尚处于动物及细胞实验阶段，但有关绿原酸应用于人体的研究近期已被中国食品药品监督管理局准许开展，这为其临床应用提供可能。然而，绿原酸应用于临床还有一些问题亟待解决：（）绿原酸的提纯难度及成本较大；（）绿原酸化学性质不稳定且极易分解，水中溶解度差；（）口服利用度低，注射易过敏。因此，应该通过改变剂型、优化提纯方法，研究出易于吸收、生物利用度高、水中溶解度更好的制剂，从而为绿原酸应用于结肠癌的临床治疗提供可能。参 考 文 献 ，：，（）：，：，（），（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：谢 岑，钟大放，陈笑艳 鉴定大鼠注射绿原酸后体内的代谢产物 药学学报，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（），：，（）：，（），（）：向 舒，唐宏伟，张胜，等 白藜芦醇与绿原酸联用对结肠癌细胞侵袭与迁移的影响 辽宁中医杂志，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：张 胜，李湘洲，刘子雷，等 杜仲叶活性成分对结肠癌细胞增殖与凋亡的影响 中华中医药学刊，（）：向 舒，唐宏伟，周 军，等 绿原酸抑制结肠癌 细胞的机制研究 中草药，（）：，（）：熊 刚，邹 华，胡承莲，等 绿原酸通过影响自噬及耐药蛋白表达逆转 氟尿嘧啶结肠癌细胞的耐药性天津中医药，（）：（收稿日期：修回日期：）广西医学 年 月第 卷第 期