肺癌的规范化治疗及进展.ppt

肺癌的规范化治疗及进展肺癌的规范化治疗及进展 同济同济医院医院 肿瘤中心肿瘤中心 袁袁 响响 林林内内 容容 第七版肺癌分期变化第七版肺癌分期变化 肺癌的治疗原则肺癌的治疗原则肺癌的治疗进展肺癌的治疗进展小细胞肺癌的治疗原则和要点小细胞肺癌的治疗原则和要点内内 容容 第七版肺癌分期变化第七版肺癌分期变化 肺癌的治疗原则肺癌的治疗原则肺癌的治疗进展肺癌的治疗进展小细胞肺癌的治疗原则和要点小细胞肺癌的治疗原则和要点Estimated New Cancer Cases and Deaths by Sex,US,2007Cancer Statistics 2007 CA Cancer J Clin 2007;57:43-66 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 8085%肺癌肺癌 小细胞肺癌小细胞肺癌 1520%5-year survival by TNM status in NSCLC*Mountain.Chest,Mountain.Chest,1997 1997 20%20%stagstage e25%25%55%55%IAIA60%60%IIA IIA 3434%IB IB 38%38%IIB IIB 23%23%IIIA IIIA 9-13%9-13%IIIB IIIB 3-7%3-7%IV IV 1%1%wet5YS*5YS*%at%at diagnosidiagnosis s5-year survival by Two-stage system in SCLC%at%at diagnosidiagnosis sstage5YS5YS Limited-Limited-stagestage1818%Extensive-stageExtensive-stage1 122%1 10 03030%7097090%0%内内 容容 第七版肺癌分期变化第七版肺癌分期变化 肺癌的治疗原则肺癌的治疗原则肺癌的治疗进展肺癌的治疗进展小细胞肺癌的治疗原则和要点小细胞肺癌的治疗原则和要点T 分期分期Journal of Thoracic Oncology Volume 2,Number 8,August 2007分区分区Journal of Thoracic Oncology Volume 4,Number 5,May 2009N 分期分期Journal of Thoracic Oncology Volume 2,Number 8,August 2007M分期分期Journal of Thoracic Oncology Volume 2,Number 8,August 2007第七版分期不适合小细胞肺癌不适合小细胞肺癌Journal of Thoracic Oncology Volume 2,Number 12,December 2007 适合肺泡癌适合肺泡癌 适合肺泡癌适合肺泡癌Journal of Thoracic Oncology Volume 2,Number 12,December 2007不适合类癌小结小结IASLC的分期适合非小细胞肺癌的分期适合非小细胞肺癌比第版比第版UICC分期更能预测预后分期更能预测预后IASLC的分期适合肺泡癌的分期适合肺泡癌IASLC的分期对小细胞肺癌和类癌的预后的分期对小细胞肺癌和类癌的预后判断有缺陷判断有缺陷内内 容容 第七版肺癌分期变化第七版肺癌分期变化 肺癌的治疗原则肺癌的治疗原则肺癌的治疗进展肺癌的治疗进展小细胞肺癌的治疗原则和要点小细胞肺癌的治疗原则和要点StageStageT TNNMMTreatmentTreatmentLocalLocalIaIaIbIb1 12 20 00 00 00 0Surgical resection,SRTSurgical resection,SRTRT for inoperable patientsRT for inoperable patientsAdjuvant CT postoperativeAdjuvant CT postoperativeRegionalRegional(20%pts)(20%pts)IIaIIaIIbIIbIIbIIb1 12 23 31 11 10 00 00 00 0Surgery aloneSurgery aloneAdjuvant CT postoperativeAdjuvant CT postoperativeIn patients with incomplete In patients with incomplete resection postoperative RT may resection postoperative RT may provide survival benefitprovide survival benefitSmythe WR.Chest.2003;123:181S187S.Scott WJ et al.Chest.2003;123:188S201S.Onishi H:Onishi H:Cancer 2004;101:1623-1631.Cancer 2004;101:1623-1631.Robinson LA et al.Chest.2003;123:202S220S.Socinski MA et al.Chest.2003;123:226S243S.NSCLC:Stage-Dependent Standard Therapies I and IIStageStageT TNNMMTreatmentTreatmentRegionalRegionalIIIaIIIa1 1 3 32 20 0Neoadjuvant chemotherapy or Neoadjuvant chemotherapy or postoperative adjuvant RT postoperative adjuvant RT followed by CTfollowed by CTIIIbIIIb4 4AnyAny0 0CRT with or without surgery for CRT with or without surgery for stage IIIastage IIIaIn patients with unresectable In patients with unresectable locally advanced cancer,locally advanced cancer,platinum-based CRTplatinum-based CRTDistantDistantIVIV4 4AnyAny1 1Combination CT and palliative Combination CT and palliative treatmenttreatmentRoth J et al.J Natl Cancer Inst.1994;86:673680.Smythe WR.Chest.2003;123:181S187S.Scott WJ et al.Chest.2003;123:188S201S.Keller SM et al.N Engl J Med.2000;343:12171222.Robinson LA et al.Chest.2003;123:202S220S.Socinski MA et al.Chest.2003;123:226S243S.CRT=CT+RTNSCLC:Stage-Dependent Standard Therapies III and IV9.8Survival Improvement in Stage III NSCLC since 1980s13.817.7Stage IVStage IVStage Stage IIIIII(H.Choy,2003)14(n=716)17(n=709)Survival Comparison between Sequential and Concurrent ChemoradiationP 0.05(Kruskal-Wallis Test)P 0.05(Kruskal-Wallis Test)(H.Choy,2003)Long Term Survival Comparison between Sequential vs Concurrent Chemoradiation TherapyWJLCGWJLCG%5 yr OS%5 yr OS 9%9%19%19%RTOG 9410RTOG 9410%5 yr OS%5 yr OS 12%12%16%16%Early Toxicity Comparison between Sequential and Concurrent Chemoradiation4%23%(H.Choy,2003)Operable A(N2)放/化疗 vs 放化疗+手术 RTOG 93-09 INT：0139 RTOG 93-09 INT：T1-3N2 NSCLC:ARM1ARM1：R/C(45Gy)S CR/C(45Gy)S C ARM2ARM2：R/C(45Gy)R(16Gy)CR/C(45Gy)R(16Gy)C 研究设计研究设计RANDOMIZERTOG 93-09 INT：T1-3N2 NSCLC:（3/9411/01 入组入组429例例）PFS OS MS ARM1：29%38%22.1 ARM2：19%33%21.7 小结小结 同步放化疗是局部晚期患者同步放化疗是局部晚期患者 的重要治疗方法的重要治疗方法 手术适应手术适应 部分部分Ia ，Ib II 部分部分IIIaECOG1594ECOG1594证实健择证实健择/顺铂方案无疾顺铂方案无疾病进展时间同对照组相比有明显获益病进展时间同对照组相比有明显获益Schiller,et al.NEJM 2002Schiller,et al.NEJM 20021.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 00 05 510101515202025253030时间时间(月月)顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨顺铂顺铂/多西他赛多西他赛卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇生存概率生存概率GPGP组的组的TTPTTP为为4.24.2个月，与对照组顺铂个月，与对照组顺铂/紫杉醇组紫杉醇组3.43.4个月相比，有显著统计学优势。个月相比，有显著统计学优势。小结小结 化疗前的分子检测已走向临床化疗前的分子检测已走向临床 指导临床化疗放案的选择指导临床化疗放案的选择JMDB：研究设计：研究设计n n随机、随机、IIIIII期、非劣效性设计试验期、非劣效性设计试验n nIIIB/IVIIIB/IV期期NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗n n每每3 3周方案，最多周方案，最多6 6个周期个周期n n随机因素随机因素n nECOG PS ECOG PS n n分期分期 n n脑转移史脑转移史 n n性别性别n n病理学类型病理学类型 (组织学组织学 Vs.Vs.细胞学细胞学)两组均接受叶酸、维生素两组均接受叶酸、维生素B12B12以及地塞米松以及地塞米松1212随随机机分分组组力比泰力比泰力比泰力比泰(n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周+顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天吉西他滨吉西他滨(n=863)(n=863)1250 mg/m1250 mg/m2 2 第第1 1、8 8天天 +顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51JMDB：主要终点：主要终点 OS力比泰力比泰/顺铂与吉西他滨顺铂与吉西他滨/顺铂相似顺铂相似力比泰力比泰力比泰力比泰+顺铂顺铂顺铂顺铂(N=862)(N=862)吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂顺铂顺铂(N=863)(N=863)Median OSMedian OS(95%CI)(95%CI)10.3 mos 10.3 mos(9.8,11.2)(9.8,11.2)10.3 mos10.3 mos(9.6,10.9)(9.6,10.9)Adjusted Adjusted HRHR(95%CI)(95%CI)0.940.94(0.84,1.05)(0.84,1.05)非劣效性P值0.001;Clinical Trials Registry available at www.clinicalstudyresults.org(accessed April 27,2008).Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51ALIMTA Summary of Product Characteristics.Eli Lilly and Co;approved April 8,2008.力比泰力比泰力比泰力比泰 +顺铂顺铂顺铂顺铂(N=436)(N=436)吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨 +顺铂顺铂顺铂顺铂(N=411)(N=411)Median OS Median OS 12.6 mos12.6 mos10.9 mos10.9 mosAdjusted HR Adjusted HR(95%CI)(95%CI)0.840.84(0.71,0.99)(0.71,0.99)优效性检验优效性检验优效性检验优效性检验 p=0.033p=0.033腺癌亚组：腺癌亚组：力比泰力比泰/顺铂显著延长顺铂显著延长OS16.0%16.0%力比泰力比泰力比泰力比泰 +顺铂顺铂顺铂顺铂(N=76)(N=76)吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨 +顺铂顺铂顺铂顺铂(N=77)(N=77)Median OSMedian OS10.4 mos10.4 mos6.7 mos6.7 mosHR HR(95%CI)(95%CI)0.670.67(0.48,0.96)(0.48,0.96)优效性检验优效性检验优效性检验优效性检验 p=0.027p=0.027ALIMTA Summary of Product Characteristics.Eli Lilly and Co;approved April 8,2008.大细胞癌亚组：大细胞癌亚组：力比泰力比泰/顺铂显著延长顺铂显著延长OS55.2%55.2%JMDB：组织学类型与疗效显著：组织学类型与疗效显著相关相关Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51力比泰力比泰/顺铂更好顺铂更好吉西他滨吉西他滨/顺铂更好顺铂更好 腺癌、大细胞癌腺癌、大细胞癌腺癌、大细胞癌腺癌、大细胞癌 鳞癌鳞癌鳞癌鳞癌力比泰力比泰/顺铂组顺铂组3/4度血液毒性更度血液毒性更少少3/43/4度毒性度毒性度毒性度毒性a a 力比泰力比泰力比泰力比泰 +顺铂顺铂顺铂顺铂 (N=839)(N=839)吉西他滨吉西他滨吉西他滨吉西他滨 +顺铂顺铂顺铂顺铂 (N=830)(N=830)P P值值值值中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少15.1%15.1%26.7%26.7%0.0010.001贫血贫血贫血贫血5.6%5.6%9.9%9.9%0.0010.001血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少4.1%4.1%12.7%12.7%0.001600600例例例例晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLC维持治疗的维持治疗的维持治疗的维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的IIIIII期研究期研究期研究期研究研究设计研究设计 多中心、双盲、安慰剂对照多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究期临床研究44B/期期NSCLC患者患者ECOG PS 0-1既往接受既往接受4周周期含铂诱导化期含铂诱导化疗未进展疗未进展2:1比例比例随机化随机化力比泰力比泰力比泰力比泰500 mg/m500 mg/m2 2(d1,q21d)+(d1,q21d)+BSC*BSC*N=441N=441安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (d1,q21d)(d1,q21d)+BSC+BSCN=222N=222*BSC:所有患者均接受所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松、叶酸和地塞米松ASCO 2009 Belani et al.,Abstract#CRA8000研究结果研究结果PFS 力比泰维持治疗可显著延长力比泰维持治疗可显著延长ITT人群的人群的PFS4546研究结果不同组织学类型的研究结果不同组织学类型的PFS 力比泰维持治疗对非鳞癌患者的力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善改善更显著更显著研究结果研究结果OS47力比泰维持治疗可显著延长力比泰维持治疗可显著延长ITT人群的人群的OS小结小结 以以力比泰的力比泰的 维持治疗可提高维持治疗可提高OSIPASSIPASS研究设计研究设计吉非替尼吉非替尼250 mg/day250 mg/day卡铂卡铂(AUC5(AUC5或或6)6)紫杉醇紫杉醇200200mg/mmg/m2 2每每3 3周方案周方案*入组患者入组患者l既往未接受化疗既往未接受化疗l年龄年龄1818岁岁l腺癌腺癌l不吸烟或少吸烟不吸烟或少吸烟*l生存预期生存预期1212周周lPS 0-2PS 0-2l可测量的可测量的IIIB/IVIIIB/IV期病期病灶灶观察终点观察终点l主要终点主要终点无进展生存期无进展生存期PFSPFS(非劣效性非劣效性)l次要终点次要终点-缓解率缓解率-总生存总生存-生活质量生活质量-疾病相关症状疾病相关症状-安全性和耐受性安全性和耐受性l探索性终点探索性终点-生物标记物生物标记物EGFREGFR突变突变EGFREGFR基因拷贝数基因拷贝数EGFREGFR蛋白表达蛋白表达*不吸烟指不吸烟指100100支烟；少吸烟指戒烟支烟；少吸烟指戒烟1515年和吸烟年和吸烟1010包年包年*最大最大6 6个周期个周期吉非替尼进展的患者给予卡铂吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗紫杉醇治疗PFS(PFS(意向治疗人群意向治疗人群)609609453(74.4%)453(74.4%)710710497497(81.(81.7 7%)%)N NEventsEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,HR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.845)p0.00010.0001)中位中位PFS(PFS(月月)4/6/124/6/12月的月的PFS(%)PFS(%)5.75.761/48/2561/48/255.85.874/48/774/48/7吉非替尼吉非替尼卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇研究证明吉非替尼的研究证明吉非替尼的PFSPFS不劣于不劣于卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇吉非替尼EGFR M+(n=132)吉非替尼EGFR M-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFR M+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFR M-(n=85)1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 04 48 81212161620202424Time(months)Time(months)EGFREGFR基因突变状态与基因突变状态与PFSPFS的的比较比较EGFR野生型EGFR突变型在治疗的前在治疗的前在治疗的前在治疗的前5 5 5 5个月个月个月个月,化疗的化疗的化疗的化疗的PFSPFSPFSPFS优于优于优于优于TKI.TKI.TKI.TKI.在之后的在之后的在之后的在之后的TKITKITKITKI的持的持的持的持续治疗中续治疗中续治疗中续治疗中,之后逐渐靶向的之后逐渐靶向的之后逐渐靶向的之后逐渐靶向的PFSPFSPFSPFS超过了化疗超过了化疗超过了化疗超过了化疗,主要是基于主要是基于主要是基于主要是基于EGFREGFREGFREGFR有突变的那部分病人的疗效有突变的那部分病人的疗效有突变的那部分病人的疗效有突变的那部分病人的疗效在在在在EGFR EGFR EGFR EGFR 突变的病人突变的病人突变的病人突变的病人,TKI,TKI,TKI,TKI的有效率是的有效率是的有效率是的有效率是71%;71%;71%;71%;而而而而EGFREGFREGFREGFR野生野生野生野生型的病人型的病人型的病人型的病人,TKI,TKI,TKI,TKI的有效率才的有效率才的有效率才的有效率才1%,1%,1%,1%,几乎完全没有效果几乎完全没有效果几乎完全没有效果几乎完全没有效果.即使在亚洲女性腺癌非吸烟的优势人群中即使在亚洲女性腺癌非吸烟的优势人群中即使在亚洲女性腺癌非吸烟的优势人群中即使在亚洲女性腺癌非吸烟的优势人群中,EGFR,EGFR,EGFR,EGFR突变率突变率突变率突变率也只有是也只有是也只有是也只有是60%60%60%60%。目前我们绝大多数的医疗机构还没有成。目前我们绝大多数的医疗机构还没有成。目前我们绝大多数的医疗机构还没有成。目前我们绝大多数的医疗机构还没有成熟的技术来检测熟的技术来检测熟的技术来检测熟的技术来检测EGFREGFREGFREGFR突变的情况，在不清楚突变的情况，在不清楚突变的情况，在不清楚突变的情况，在不清楚EGFREGFREGFREGFR突变突变突变突变的情况下，化疗仍然是一线首选。的情况下，化疗仍然是一线首选。的情况下，化疗仍然是一线首选。的情况下，化疗仍然是一线首选。化疗无论在化疗无论在化疗无论在化疗无论在EGFR EGFR EGFR EGFR 是否有突变是否有突变是否有突变是否有突变,有效率都能达到有效率都能达到有效率都能达到有效率都能达到24%-24%-24%-24%-47%47%47%47%。如何解读如何解读IPASSIPASS放疗治疗放疗治疗1 对对IA期患者立体定向放疗可达到与手术相近的疗效2 对I、II期不能耐受手术的病人可首选放疗3IIIA期不能手术及IIIB患者应选 以放射治疗为主的综合治疗，放射治疗是基石；4对术后T4、N2、R1、R2切除的患者应辅助放疗 对N1的接受辅助化疗的患者可不放疗；5脑、骨等转移的姑息治疗。放射治疗的照射野较原来缩小，只照射累及野。提倡同步放化疗。小细胞肺癌的治疗小细胞肺癌的治疗要点一要点一 首选放疗和化疗联合首选放疗和化疗联合要点二要点二 放疗的时机放疗的时机 第一疗程化疗后尽快开始第一疗程化疗后尽快开始要点三要点三 同步放化疗同步放化疗要点四要点四 小剂量每天两次小剂量每天两次要点五要点五 参照放疗前肿瘤确定靶区参照放疗前肿瘤确定靶区要点六要点六 脑预防照射脑预防照射小小 结结新的分期将改变肺癌患者的治疗决策新的分期将改变肺癌患者的治疗决策循证医学指导下的个体化治疗循证医学指导下的个体化治疗 是肺癌的发展方向是肺癌的发展方向 分子基因检测指导下的个体化已走向临床分子基因检测指导下的个体化已走向临床放射治疗是局部晚期肺癌治疗的基石放射治疗是局部晚期肺癌治疗的基石分子靶向治疗已从二线治疗迈向一线治疗分子靶向治疗已从二线治疗迈向一线治疗小细胞肺癌的治疗已迈上一个新的台阶小细胞肺癌的治疗已迈上一个新的台阶