盐酸乐卡地平合成新工艺的研究盐酸乐卡地平的合成模板.doc

盐酸乐卡地平合成新工艺研究张津枫，宋炜，郑秋莹，张广明天津天士力集团研究院 300402摘 要：以肉桂醛（），甲基胺等为原料经席夫碱化，再用NaBH4还原亚胺得到中间体（）；再用苯、三氯化铝经傅克烷基化，得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺（）；另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到（）。（）和（）在氢氧化钠作为缚酸剂条件下于甲醇中反应得到2，N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇（）。最终（）和DHPCCOOH对接得到乐卡地平（），5步反应总得率37.1%，各中间体及产物结构经MS和H-NMR确证。关键词：肉桂醛；盐酸乐卡地平；合成；新工艺乐卡地平(lercanidipine)化学名称2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸,3-1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯丙基)-2-氨基乙酯-5-甲酯盐酸盐,是新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其结构中加入二苯丙氨烷基(diphenypropylaminoalkyl)使其含有很强亲脂性1，起效平缓、抗高血压作用持久。 美国专利No.4705797公开了乐卡地平制备步骤2，其最终一步所用环化反应得出多个副产物，不仅降低了收率，且副产物除去需要诸如柱层析等难以工业化提纯技术，实际上最终一步得率为36%，反应物双乙烯酮有毒性,不易运输,制取设备复杂,起始原料中国无商品生产。1,4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸（DHPCOOH）已经有了成熟生产工艺，且所用原料廉价易得，由DHPCCOOH先制得酰氯，再和2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇经酯化反应生成盐酸乐卡地平已经有文件报道3，本文在此基础上，设计出新侧链醇反应路线，使反应步骤缩短，成本降低，收率提升。1 合成路线:26以肉桂醛（），甲基胺等为原料经席夫碱化，再用NaBH4还原亚胺得到中间体（）；再用苯、三氯化铝经傅克烷基化，得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺（）；另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到（）。（）和（）在氢氧化钠作为缚酸剂条件下于甲醇中反应得到侧链醇（）。最终（）和DHPCCOOH对接得到乐卡地平。 图1 盐酸乐卡地平合成路线2 试验2.1 原料及仪器水分测定仪为KF coulometer DL37；熔点仪为WRR型毛细管熔点测定仪（上海精密科学仪器）；核磁共振氢谱用Bruker-600型核磁共振仪测定；液质联用为1100series LC/Ms trap；旋转蒸发仪为BUCHI rotavapor R-200；薄层色谱为GF254(进口铝箔板)。所用试剂为市售分析纯或化学纯。2.2 方法2.2.1 N-甲基肉桂基亚胺（）合成向2L三口瓶中加入肉桂醛132g（1mol），加入甲胺醇溶液1000ml，加入NaOH 40g。反应温度控制在010，搅拌4h，过滤，旋蒸除去过量甲胺醇溶液，得到黄色液体161g。ESI-MSm/z:1466 M+H+。2.2.2 N-甲基肉桂基胺（）合成将产物用500ml甲醇溶解，加入到1L三口瓶中，分两次加入NaBH4 113.35 g（3mol），反应温度控制在1520，反应2h，再加热回流，搅拌反应10小时。过滤，除去固体，旋蒸至干，缓慢滴加水500ml，用浓盐酸调PH=4搅拌3h，用乙酸乙酯100ml分三次萃取水相。合并乙酸乙酯相，用无水Na2SO4干燥过夜。旋蒸，除去乙酸乙酯133.2g，收率90%。1HNMR（CDCl3，400MHz），： 7.417.27（m，5H，ArH），6.66（t，1H，NHCH3），6.356.28（t，1H，ArCH=CH），3.72（m，2H，CH2CH=CH），3.376.28（t，1H，CH=CH），2.63（m，3H，CH3NH）。2.2.3 N-甲基-3，3-二苯基丙胺（）合成向干燥500ml三口瓶中加入7.4g (0.05moI) N-甲基肉桂基胺 （）和200mL苯。搅拌下分三次投入总量为15g (0.011mol)AlCl3(每次5g)。投料温度810，投料间隔1小时，投毕，于1015继续反应2小时。加入10% NaOH水解，分出苯层，水层以适量苯萃取，合并苯液，无水Na2SO4干燥，减压回收苯。剩下物加氯化氢丙酮溶液成盐析晶，过滤，干燥，得产品（）11g，收率85.6%。无水乙醇重结晶后，mp 174176。1HNMR（CDCl3，600MHz），：9.64（br，2H，NHCH3.HCl），7.187.29（m，10H，ArH），4.09（t，1H，CH），2.83（m，2H，CH CH2CH2），2.63（m，2H，CH2CH2NH），2.54（d，3H，NH CH3）。2.2.4 1-氯-2甲基-2-丙醇（）合成 向1L三口瓶中加入236mL质量分数为80%浓硫酸，控温于510，猛烈搅拌下滴加300g3-氯异丁烯，滴加完成后搅拌反应3h。将反应液倒入1500g碎冰中室温搅拌1h5，用乙酸乙酯（300mL2）萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，常压蒸馏搜集124128馏分233.6g，收率65%。（文件5收率63%，bp126.7）2.2.5 2，N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇（）合成将9g(0.03mol)N-甲基-3，3二苯基丙胺盐酸盐溶于90mL甲醇中，加入氢氧化钠固体1.4g (0.03mol)于60搅拌10分钟后再加入（）7.6g(0.07mol)和氢氧化钠固体2.8g(0.07mol)于60反应5小时。滤除固体，回收溶剂，向残渣中加入水，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得浅黄油状物8.2g,收率80%。ESI-MS(+MS) m/z:298M+H+,IR(cm-1)VOH=3452.1; 1H-NMR(CDCl3,600MHz):7.337.19(m,10H,Ar-H),4.00(t,1H,CH),3.19(br,1H,OH),2.50(t,2H,CH2CH2N),2.39(s,3H,NCH3),2.262.37(m,4H,NCH2C(CH3)2OH,CH2CH2NH),1.12(s,6H,C(CH3)2)。2.2.6 盐酸乐卡地平()合成DHPCOOH10g（0.03mol），DMF14.8mL（0.19mol），60mLCH2Cl2于冰水浴下滴加SOCl23.9g（0.03mol），氮气保护,搅拌2小时。滴加侧链醇9g（0.03mol）和20mL CH2Cl2 混合液，继续搅拌反应3小时。依次用10%饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，有机层中加入4mol/L盐酸80mL搅拌2h,分得酸水层水洗,无水硫酸钠干燥后回收溶剂再用乙酸乙酯重结晶得黄色固体7.7g6，收率40%。ESI-MS (+MS)m/z: 646.2M+H+为盐酸乐卡地平分子离子峰,对其进行二级裂分发觉m/z: 612.2峰，对612.2继续裂分得到279.8峰()。3 结论以肉桂醛为起始原料，先和甲基胺成席夫碱，然后用硼氢化钠还原，得到N-甲基肉桂基胺，然后发生傅克反应，得到产物（），比文件3路线降低一步反应，显著提升产率，缩短反应周期。且去掉加入二氯亚砜，形成酰氯这一步，降低二氯亚砜对环境污染。产物（）后处理中对原文件作了改善，用乙酸乙酯先将产物萃取出来再蒸馏，而原文件直接蒸馏，对于含大量冰水体系不管是设备还是能耗上放大生产将很不方便。将N-甲基-3，3苯基丙胺直接制成盐酸盐形式,便于精制且投料方便, TLC显示产物无需提纯可直接进行下一步反应。参考文件1 HERBETTE LG，VECCHIARELLI M，LEONADI A. Lercanidipine: short plasma half-life, long duration of action. A molecular model to rationalize its pharmacokinetic properties J. J Cardiovasc Pharmacol , 1997 , 29 Suppl 1: s19-s24.2Nardi,Dante Leonardi,Amedeo，Graziani, Gabriele.N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use P.US：4705797， 198711-10.3 廖国平，高瑞昶，张广明，张津枫. 盐酸乐卡地平合成. J.精细化工，22（12）：950-9544 编写组 .上海：全国原料药生产工艺汇编M.上海医药工业出版社,1979.440-442. 5 Burgin G，Hearne G，Rust F. Derivatives of allylic chlorides. Reaction of methallyl chlorides involving the double bond J. Ind Eng Chem, 1941, 33(3):385-388.6 Amedeo L, Gianni M, Renzo P, et al. Asymmetric N-(3, 3-diphenypropyl) aminoalkyl esters of 4-aryl-2, 6-dimethyl1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acids with antihypertensive activity J. Eur J Med Chem, 1998, 33(5):399-420.作者介绍：张津枫（1975-），男，内蒙古呼和浩特人，南开大学博士毕业，现在天津天士力集团研究院工作，从事新药研究和开发。Tel：，E-mail：