基于中药系统毒理学数据库的中药致肾毒性及药物规律研究.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2173DOI:10.19803/j.1672-8629.20230346 中图分类号：R961;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）02-0173-08基金项目：国家自然科学基金资助项目（81873194、82374162）。作者简介：李嘉昕，女，本科，中药学。*通信作者：李遇伯，女，教授博导，中药安全性评价及风险防控。E-mail：#为并列通信作者。中药安全性近年来一直是国内外关注并探讨的问题，其毒性均有报道。肾脏作为人体内药物代谢和排泄的重要器官，关注用药不当引起的肾损伤日益增多。中药肾毒性导致的肾损伤临床表现症状分为主要症状及泌尿系统症状，药物性肾损伤以泌尿系统症状为主要特点，具体表现多为肾衰竭，其次基于中药系统毒理学数据库的中药致肾毒性及药物规律研究李嘉昕，刘慧敏，钱文秀，马宁，宋丽丽#，李遇伯*（天津中医药大学中药学院，天津 301617）摘要：目的基于中药系统毒理学数据库（TCMSTD）对中药致肾毒性及用药规律进行探究和总结。方法利用TCMSTD对收录的具有毒性的中药材按照毒性类型进行筛选并分析，总结具有肾毒性的中药材其药性、药味、功效、归经等规律。结果发现具有肾毒性的中药101种，其肾毒性依据肾脏损伤部位不同，可分为肾小管损伤、急性肾小管坏死、肾小球损伤、肾间质损伤 4 种，同一味中药可能对肾脏不同部位出现不同程度的损伤。具有肾毒性的中药中明确具有肾毒性的毒性成分共27 种，分别属于生物碱类、酚类等13 种成分类型。对肾毒性成分作用靶点进行统计分析，发现重复频次最高的靶点为ESR1、ALOX5，出现频次均为21次。101种肾毒性中药其药性多为寒、温；药味则以苦、辛为主；归经多归肝、肺、脾、肾经。结论 具有肾毒性的中药药性以寒、温为主，药味以苦、辛为主，药物功效分布相对较均匀，提示一些常用传统中药在日常使用时应注意剂量与配伍，减少药物本身对肾脏的损伤。关键词：中药系统毒理学数据库；肾毒性；中药；毒性成分；作用机制；减毒方法；规律研究Nephrotoxic effects and usage of traditional Chinese medicines based on the Traditional Chinese Medicine Systems Toxicology DatabaseLI Jiaxin,LIU Huimin,QIAN Wenxiu,MA Ning,SONG Lili#,LI Yubo*(College of Traditional Chinese Medicine,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 301617,China)Abstract:Objective To explore and summarize the nephrotoxic effects and usage of traditional Chinese medicines based on the Traditional Chinese Medicine Systems Toxicology Database(TCMSTD).Methods The TCMSTD was used to screen and analyze the toxic Chinese medicinal materials included according to their types of toxicity,and to summarize the properties,taste,efficacy,and meridian tropism of Chinese medicinal materials with nephrotoxicity.Results There were 101 types of traditional Chinese medicines that were found to cause nephrotoxicity,the nephrotoxic effects which could be divided into four types based on the locations of renal injury:renal tubular injury,acute tubular necrosis,glomerular injury and renal interstitial injury.The same traditional Chinese medicine might cause damage of varying degrees to different parts of the kidney.There were a total of 27 toxic components with renal toxicity in traditional Chinese medicines,which belonged to 13 types of components such as alkaloids and phenols.Statistical analysis of the targets of nephrotoxic components revealed that the targets with the highest repetition frequency were ESR1 and ALOX5,with a frequency of 21.One hundred and one types of nephrotoxic traditional Chinese medicines had mostly cold and warm properties.The medicinal taste was mainly bitter and spicy.The meridians were mostly attributed to the liver,lung,spleen,and kidney meridians.Conclusion The properties of traditional Chinese medicines with nephrotoxicity are mostly cold and warm,and the taste is mainly bitter and spicy.The distribution of drug efficacy is relatively uniform,indicating that TCM practitioners should pay attention to dosage and compatibility in daily use to reduce the drug-caused damage to the kidney.Keywords:Traditional Chinese Medicine Systems Toxicology Database(TCMSTD);nephrotoxicity;traditional Chinese medicine;toxic components;mechanism of action;detoxification methods;study on usage为肾小管、肾小球疾病1。中药系统毒理学数据库（TCMSTD）2建立于 2022 年，包含了近年来所有报道的肾毒性中药的基本信息及来源，为肾毒性中药的基础信息规律总结研究提供参考。本研究基于 TCMSTD对具有肾毒性的中药材进行规律总结，以期更好地服务于临床与科研工作，对后续中药肾毒性的研究以及中药安全性评价与风险防控提供数据支撑。1 资料与方法1.1 数据来源与纳入标准数据来源：TCMSTD2，该数据库文献数据主要来自中国知网、维普网、万方数据、PubMed 和 Web 安全与合理用药中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2174of Science；纳入标准：登入“TCMSTD-药材”界面，选择“饼状图-毒性表现-肾毒性”进行检索，导出初步检索的结果进行合并整理，得到最终数据。1.2 文献质量评价有效文献判定方法及标准：重点关注行业内专家发表的相关文献；对于可以同时检索到中文及英文相关文献的中药，以影响因子较高的英文文献为准；对只能检索到中文相关文献的中药，则以发表于中文核心期刊的文献为准；确定纳入的肾毒性中药种类后，充分考虑中药的基源、毒副作用特点、药物使用方法等问题，并参考已上线的数据库、中英文文献以及中药相关书籍确定具体展示的条目种类。1.3 中药材肾毒性及毒性成分判定方法1.3.1 肾毒性中药材判定方法 TCMSTD 汇总了 中华人民共和国药典（2020 年版）一部3、中华本草4和 8 本已出版的与具有潜在安全性风险中药相关书籍（现代中药毒理学 中药毒性理论与安全性评价等）中的所有中药5-11，共 9 139 种中药2。并结合高质量文献筛选出有临床中毒报道或者是经过动物毒性实验验证存在安全性风险的中药以确定肾毒性中药列表，并注意列表中的每种中药必须有明确的毒性指标。1.3.2 肾毒性成分判定方法 毒性成分数据集在化学成分数据集的基础上构建而成，具体构建方法为使用化学成分数据集中的每个成分名称进行文献检索，将有明确的实验性文献验证有毒副作用且具有毒性指标的化学成分定义为毒性成分，并将其纳入到毒性成分数据集中。1.3.3 肾毒性等级判定标准 依据中华人民共和国药典（2020 年版）一部3及 中华本草4，本研究中大毒指上述 2 本书中标记大毒的，有毒指上述 2本书中标记有毒的及数据库中纳入其他中药没有毒性等级标注的，小毒指上述 2 本书中标记小毒的2。1.4 统计学方法将具有肾毒性的中药材的药性、药味、归经、功效、毒性等级、毒性成分核对后录入 Excel 系统，进行频数分析，对相关的有效文献利用 Endnote X 9.0去除重复文献。2 规律分析对 TCMSTD 中收录的毒性中药以及具有肾毒性的传统无毒中药进行药性、药味、归经、功效、毒性等级、研究报道的毒性成分进行归纳整理（表1）。2.1 药性规律对 TCMSTD 中具有肾毒性的药物药性进行归纳。在101味具有肾毒性的药物中，寒性药物 32 种、温性药物 32 种、微温药物 4 种、微寒药物 5 种、热性药物、凉性药物分别为 9 种、平性药物 10 种。2.2 药味规律对 TCMSTD 中所收录的101味肾毒性药材的药味规律进行总结（图1）。因每味中药所对应的药味并不单一，各种药味数量相加超过 101种。具有肾毒性的101味中药以苦味和辛味为主，苦味 66 种、辛味 55种、甘味18 种，酸味、涩味、咸味所占比例较小。2.3 药物归经规律对 TCMSTD 中收录的 101 味具有肾毒性的中药归经进行数据分析，其中，归肝经中药 48 种、归肺经中药 42 种、归肾经药物 28 种，同时对中药归经组合进行统计（图 2）。2.4 药物功效与毒性等级规律对 TCMSTD 收录的 101 味具有肾毒性的中药药物功效以及毒性等级规律进行综合统计分析，外用药、化痰止咳平喘药、泻下药、清热药的毒性等级大多为有毒，其他类药物的毒性等级集中在有毒，祛风湿药的毒性等级大多为有毒与大毒，解表药的毒性等级大多集中在小毒（图 3）。2.5 药物毒性成分规律对 TCMSTD 中收录的 101 味具有肾毒性的中药所报道的已知毒性成分进行筛选，明确报道具有肾毒性的成分包括斑蝥素、木藜芦毒素、巴豆醛、马兜铃酸 A、马兜铃酸 B 等在内共 27 种，成分类型包括单萜类、二萜类、吨酮类、蒽醌类、马兜铃酸类、三萜皂苷类、皂苷类、生物碱类、酚类、环烯醚萜类、马兜铃内酰胺类、鞣酸类、无机物及生物碱类共 13 种（表 2）。2.6 药物毒性成分作用靶点规律对 27 个毒性成分预测出的总计 223 项1 803 条毒性靶点进行重复性筛选，排除无机物铅、四氧化三铅、三氧化二砷因无结构无法进行靶点预测，蒺藜皂苷 D 无法查询到化学结构，及尚未发现与肾毒性有关联的靶点的毒性成分巴豆醛、木藜芦毒素 III，总计参与筛选的毒性成分共 21 种。筛选出重复性频次最高为 21 次的靶点共 2 个ESR1、ALOX5；223 项靶点频次18 次的靶点 14项：ALOX5（21次）、ESR1（21次）、PTGS2（20 次）、AR（19 次）、EGFR（19 次）、GSK3B（19 次）、KDR中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2175表1 TCMSTD 收录中药的毒性等级中具有肾毒性的药物规律Table 1 Usage of drugs with nephrotoxicity based on toxicity levels of traditional Chinese medicines included in TCMSTD序号 药物名称 药性药味归经功效毒性等级序号 药物名称 药性药味归经功效毒性等级1马钱子温苦肝、脾活血化 瘀药大毒52青鱼胆寒苦肝、胆清热药有毒2博落回寒苦、辛活血化 瘀药大毒53轻粉寒辛大肠、小肠外用药有毒3斑蝥热辛肝、胃、肾活血化 瘀药大毒54屈头鸡微温 甘、苦化痰止咳 平喘药有毒4钩吻温辛、苦清热药大毒55全蝎平辛肝其他类有毒5威灵仙温辛、咸膀胱祛风湿药大毒56肉豆蔻温辛脾、胃、大肠其他类有毒6草乌热苦、辛心、肝、肾、肺祛风湿药大毒57肉桂热辛、甘肾、脾、心、肝其他类有毒7闹羊花温辛肝祛风湿药大毒58三七温甘、微苦肝、胃其他类有毒8雷公藤凉苦、辛肝、肾祛风湿药大毒59山豆根寒苦肺、胃清热药有毒9红升丹热辛肺、脾外用药大毒60商陆寒苦肺、脾、肾、大肠 泻下药有毒10砒石热辛大肠、胃、肺、脾 外用药大毒61锁阳温甘肝、肾、大肠补虚药有毒11巴豆热辛胃、大肠泻下药大毒62藤黄凉酸、涩肝、肺、胃清热药有毒12白果平苦、甘、涩 肺、肾化痰止咳 平喘药有毒63天南星温苦、辛肺、肝、脾化痰止咳 平喘药有毒13白鲜皮寒苦脾、胃、膀胱清热药有毒64土三七凉甘、咸肺、胃其他类有毒14半夏温辛脾、胃、肺化痰止咳 平喘药有毒65蜈蚣温辛肝其他类有毒15蓖麻子平甘、辛大肠、肺泻下药有毒66喜树寒苦、辛脾、胃、肝外用药有毒16补骨脂温辛、苦肾、脾补虚药有毒67仙茅热辛肝、脾、肾补虚药有毒17苍耳子温苦、辛肺解表药有毒68相思子平苦、辛心、肺清热药有毒18柴胡微寒 辛、苦肝、胆、肺解表药有毒69香加皮温辛、苦肝、肾、心利湿药有毒19蟾皮凉苦心、脾、肺、大肠 外用药有毒70雄黄温辛肝、大肠外用药有毒20蟾酥温辛心外用药有毒71雪里见温辛肾祛风湿药有毒21常山寒苦、辛肺、心、肝其他类有毒72寻骨风平辛、苦肝祛风湿药有毒22大黄寒苦脾、胃、大肠、肝、心包泻下药有毒73鸦片温苦肺、肾、大肠其他类有毒23冬虫夏草 平甘肺、肾补虚药有毒74延胡索温辛、苦肝、脾活血化瘀药有毒24独活微温 辛、苦肾、膀胱祛风湿药有毒75岩黄连凉苦胃、大肠清热药有毒25番泻叶寒甘、苦大肠泻下药有毒76羊蹄叶寒甘其他类有毒26防己寒苦膀胱、肺祛风湿药有毒77益母草微寒 苦、辛肝、心包、膀胱活血化瘀药有毒27蜂毒平辛、苦肝、肺祛风湿药有毒78鸢尾凉辛、苦肝、脾其他类有毒28甘遂寒苦脾、肺、肾、膀胱、大肠、小肠泻下药有毒79月季花温甘肝活血化瘀药有毒29关木通寒苦心、小肠、膀胱利湿药有毒80泽泻寒甘肾、膀胱利湿药有毒30广防己寒苦、辛膀胱、肺祛风湿药有毒81栀子寒苦心、肺、三焦清热药有毒31合欢皮平甘心、肝、肾其他类有毒82朱砂微寒 甘心其他类有毒32何首乌微温 苦、甘、涩 肝、心、肾补虚药有毒83朱砂莲寒辛、苦心、肺、肝其他类有毒33虎杖微寒 微苦肝、胆、肺利湿药有毒84青木香寒苦、辛肺、胃、肝化痰止咳 平喘药小毒34槐花寒苦肝、大肠其他类有毒85胖大海寒甘肺、大肠化痰止咳 平喘药小毒35鲩鱼胆寒苦肝、肾其他类有毒86金铁锁温苦、辛肝活血化瘀药小毒36黄药子寒苦肺、肝化痰止咳 平喘药有毒87细辛温辛心、肺、肾解表药小毒37京大戟寒苦肺、脾、肾泻下药有毒88杜衡温辛肺、肾解表药小毒38苦豆子寒苦心、肺清热药有毒89艾叶温辛、苦肝、脾、肾其他类小毒39狼毒平辛肝、脾泻下药有毒90吴茱萸热辛、苦肝、脾、胃、肾其他类小毒40老瓜头温苦活血化 瘀药有毒91花椒温辛脾、胃、肾其他类小毒41了哥王寒苦、辛肺、肝清热药有毒92蒺藜微温 苦、辛肝其他类小毒42藜芦寒苦、辛肝、肺、胃其他类有毒93川楝子寒苦肝、小肠、膀胱其他类小毒43骆驼蓬平辛、苦心、肝、肺化痰止咳 平喘药有毒94石榴皮温酸、涩大肠其他类小毒44麻疯树寒苦、涩活血化 瘀药有毒95狗舌草寒苦其他类小毒45马兜铃微寒 苦肺、大肠化痰止咳 平喘药有毒96鸦胆子寒苦大肠、肝清热药小毒46曼陀罗子 温辛、苦肝、脾化痰止咳 平喘药有毒97北豆根寒苦肺、胃、大肠清热药小毒47木鳖子凉苦、微甘肝、脾、胃外用药有毒98八角莲寒苦、辛肺、肝清热药小毒48硼砂凉甘、咸肺、胃外用药有毒99山芝麻凉苦胃清热药小毒49砒霜热辛、酸肺、脾、胃、大肠 外用药有毒100通城虎温辛、苦肺、胃、肾祛风湿药小毒50牵牛子寒苦、辛肺、肾、大肠泻下药有毒101木薯寒苦心外用药小毒51铅丹寒辛、咸心、脾、肝、胆、肾 外用药有毒注：依据中华人民共和国药典（2020 年版）一部、中华本草 对毒性等级分类；不同毒性等级的中药材依据首字母顺序排序Note:Toxicity was graded according to the Pharmacopoeia of the People s Republic of China(2020 edition)and the Chinese Materia Medica;Chinese herbal medicines with different grades of toxicity were listed in alphabetic order中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2176（19 次）、TERT（19 次）、ABCB1（18 次）、HIF1A（18 次）、IGF1R（18 次）、MMP9（18 次）、STAT3（18 次）、TLR9（18 次）。据此可预测中药致肾毒性成分的作用靶点可能为 ESR1、ALOX5及其他重复频次高的靶点。注：左侧柱状图为每一种药味所对应的中药数量总数；右侧高亮点代表不同药味交叉的中药，其上柱状图为该交叉药味对应的中药数量Note：The bar chart on the left shows the total number of Chinese medicines corresponding to each medicine taste.The high spots on the right side represents the Chinese medicines with different crossed tastes,and the bar chart on the top is the number of Chinese medicines corresponding to the crossed tastes图 2 TCMSTD 中具有肾毒性中药归经规律Figure 2 Meridian tropism of traditional Chinese medicines with nephrotoxicity in TCMSTD注：左侧柱状图为每一种药味所对应的中药数量总数；右侧高亮点代表不同药味交叉的中药，其上柱状图为该交叉药味对应的中药数量Note：The bar chart on the left shows the total number of Chinese medicines corresponding to each medicine taste.The high spots on the right side represent Chinese medicines with different crossed tastes,and the bar chart on the top is the number of Chinese medicines corresponding to the crossed tastes图1 TCMSTD 中具有肾毒性中药药味规律Figure 1 Taste of traditional Chinese medicines with nephrotoxicity in TCMSTD图 3 TCMSTD 中具有肾毒性中药功效与毒性等级规律Figure 3 Efficacy and toxicity levels of traditional Chinese medicines with nephrotoxicity in TCMSTD3 中药致肾毒性研究3.1 药物肾毒性规律对 TCMSTD 中收录的 101 味具有肾毒性的药物毒性作用进行统计分析，明确收录肾毒性机制的共 18 味，其余药物仅有病理学检查作为依据进行分类。依据药物导致肾脏损伤的部位进行分类总结（表3）。其中，具有肾毒性的药物产生肾毒性机制并非单一途径，而是通过多条途径，环环相扣，使得病情进一步发展。目前药物性肾损伤对于肾脏的病理学观察大多发现肾脏出现病变的部位为肾小球和肾小管。3.2 肾毒性生物标志物研究血液生化学指标研究是肾毒性研究的一个重要组成部分。NIE 等54在对不同剂量细辛水煎液对肾毒性的影响中对大鼠的血清指标进行检测。尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）作为判断肾小球滤过功能的指标，其水平异常提示存在肾损伤。研究结果显示24 gkg-1细辛水煎液引起大鼠 BUN 水平升高。HE等55研究发现山豆根低剂量、中剂量组的大鼠血清中BUN、SCr 水平有升高趋势，高剂量组的 BUN、SCr水平出现显著增高。通过代谢组学方法筛选马钱子、雷公藤的肾毒性标志物56，发现马钱子组肾毒性标志物 15 个，雷公藤肾毒性标志物 17 个，同时发现二者都主要通过影响苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成途径，苯丙氨酸和色氨酸的代谢途径影响机体肾毒性。WANG 等57研究大黄素处理后大鼠的尿液、血液等萃取物时，也发现相关的肾毒性代谢标志物。LIU58在探究时发现细辛肾毒性标志物包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸等 20 个，造成肝肾毒性的重要作用机制为谷氨酸代谢途径。YI59在对钩吻进行毒性病理学研究时发现钩吻中毒对家兔的肾脏产生影响，家兔肾脏出现病理变化。中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.21773.3 肾组织损伤病理学研究肾组织损伤病理学研究通过研究在病因作用下细胞、组织病变的发生发展，对相关信息进行归纳总结，能够清晰体现肾毒性的作用特点。正常肾组织的形态学正常，肾小球、肾小管细胞结构完整，血管清晰，排列紧密，上皮细胞形态正常60，肾组织损伤评分较低61，肾组织损伤的病理学特征主要集中在对肾小管与肾小球的研究上，肾组织损伤后，肾小管上皮细胞水肿、肾小管变细或者上皮细胞空泡化60。内部刷状缘结构不完整，严重者出现细胞坏死，刷状缘消失，同时出现炎性细胞浸润62；肾小球肥大或萎缩，基底膜不均匀增厚，肾小球由于肿胀引起肾小囊囊腔变窄甚至消失63。肾脏其余部分出现的病理变化有近曲小管与远曲小管上皮细胞出现不同程度的坏死、空泡化、胞核溶解等63，肾凝固坏死，肾间质纤维化62等。不同毒性成分以及作用于肾组织的时间对肾组织的病理变化影响也有不同。JIA等64在实验过程中均发现高剂量的细辛水煎剂导致大鼠肾组织出现少量炎细胞浸润，合并中等量的肾小管、集合管轻度扩张，肾小管上皮细胞水肿，胞质疏松淡染。川楝子高剂量组肾小管上皮细胞有明显水肿，出现肾功能紊乱60；黄药子对肝肾损伤程度与给药时间与给药剂量有关，对肾脏的损伤包括肾小管部分上皮细胞坏死、线粒体嵴消失、细胞器悬浮于肿胀细胞浆中等65。3.4 肾毒性药物减毒方法对毒性中药的减毒方法主要包括配伍与炮制66。配伍降低毒性主要通过降低毒性成分溶出、抑制毒性成分吸收、减少毒性成分蓄积、影响相关代谢酶、降低氧化应激反应 5 方面实现。炮制则是主要通过破坏毒性成分结构使其失活、降低毒性成分含量实现减毒效果。如黄药子与甘草水煎液同用对大鼠的肾脏结构与功能损伤较单用黄药子轻65；采用醋、绿豆、白芍、甘草、金钱草配伍后能够明显降低雷公表 2 TCMSTD 中具有肾毒性的毒性成分及成分类型Table 2 Toxic components and types of components with nephrotoxicity in TCMSTD毒性成分成分类型参考文献毒性成分成分类型参考文献斑蝥素单萜类1213木藜芦毒素 III二萜类361，8-桉叶素单萜类14雷公藤甲素二萜类3738山豆根色满二氢黄酮 I吨酮类15补骨脂酚酚类39藤黄酸吨酮类1617银杏酸酚类40大黄酸蒽醌类1819栀子苷环烯醚萜类4144大黄素蒽醌类2022马兜铃内酰胺 I马兜铃内酰胺类45芦荟大黄素蒽醌类2325巴豆醛鞣酸类46马兜铃酸 A马兜铃酸类2629三氧化二砷无机物47马兜铃酸 B马兜铃酸类30铅无机物48商陆皂苷甲三萜皂苷类31四氧化三铅无机物49蒺藜皂苷 D皂苷类32吴茱萸次碱生物碱类5051粉防己碱生物碱类33原藜芦碱 A生物碱类52苦参碱生物碱类34苦豆碱生物碱类53槐定碱生物碱类35表 3 TCMSTD 中具有肾毒性中药肾毒性规律Table 3 Nephrotoxic effects of traditional Chinese medicines with nephrotoxicity in TCMSTD肾脏损伤部位具有肾毒性的中药可能存在的药物肾毒性机制肾小管损伤延胡索、大黄、益母草、冬虫夏草、独活、肉桂、红升 丹、白果、合欢皮、青木香、广防己、朱砂、雷公藤、牵牛子、雄黄、黄药子、威灵仙、半夏、蜈蚣、香加皮、鸦胆子、栀子、泽泻、马钱子、何首乌、北豆根、花椒、蒺藜、金铁锁、川楝子、轻粉、土三七、朱砂莲、杜衡、关木通、商陆、斑蝥、八角莲、月季花、苦豆子、防己、铅丹、钩吻、常山、蟾酥、砒霜、苍耳子、甘遂、老瓜头、骆驼蓬、鲩鱼胆、青鱼胆、通城虎、狗舌草、马兜铃抑制有机阴离子转运体 OAT1、OAT2 和 OAT3 或有机阴离 子转运蛋白而致肾损伤；通过氧化应激反应致肾损伤；通过调节代谢途径，改变代谢模式致肾损伤；对肾小 管细胞的直接毒性，通过增加相关基因表达，促进细胞凋 亡，从而导致肾损伤；通过诱导氧化应激损伤，抑制信 号通路致肾损伤；促进肾小管上皮细胞转分化，降低其 再生能力急性肾小管坏死 蜂毒、朱砂莲蜂毒和个体过敏反应有关，在溶血机制作用下，红细胞、横 纹肌细胞大量被破坏，血红蛋白、肌红蛋白外漏，在肾脏 形成管型，致肾小管堵塞、缺血坏死肾小球损伤黄药子、雄黄、牵牛子、番泻叶、三七、香加皮、鸦胆子、吴茱萸、何首乌、北豆根、花椒、土三七、杜衡、关木通、斑蝥、苦豆子、防己、钩吻、老瓜头、鲩鱼胆、青鱼胆对肾小球的直接细胞毒性，通过凋亡途径促进细胞凋亡；氧化应激反应；通过改变代谢模式，调节氨基酸代谢、脂质代谢、谷胱甘肽代谢和嘌呤代谢途径致肾损伤肾间质损伤细辛、蒺藜、朱砂莲、杜衡、关木通、苦豆子、狼毒、蟾酥、砒霜、苍耳子、骆驼蓬、马兜铃细辛通过促进葡萄糖、氨基酸、脂类代谢，增加机体氧化损伤，放大炎症作用中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2178藤的肾毒性67,其作用途径与调控肝肾组织氧化/还原平衡有关。同时研究发现醋制、酒制雷公藤可有效降低雷公藤甲素含量67。除配伍与炮制以外，还可以通过开发新型制剂来减毒，如斑蝥的减毒措施主要集中在合成优化斑蝥素类衍生物以及使用新材料包裹，制备成微乳、微体、脂质球、纳米颗粒等新型制剂等68。4 讨论与展望本研究对 TCMSTD 中收录的肾毒性中药进行统计分析发现，中药肾毒性与四性、五味以及归经关系密切。数据库中所收录的 101 味具有肾毒性的中药，药性多为寒、温；药味多为苦、辛；归经主要归肝、肺、肾、脾经。HUANG 等69、CHEN70、DANG等71对具有肾毒性的中药药味以及药性进行分析，发现苦味与辛味是其中最常见的药味；药性多为寒、热、温性；归经多归肺、脾、肾三经。相关文献实验结果与本研究结果一致。在查询文献验证数据库的准确性时发现，关于肾毒性成分的文献对生物碱类毒性成分的研究报道较多，对其他类毒性成分研究较少，指明在未来应扩大对具有肾毒性的中药活性成分的研究范围，对多种毒性成分类型进行探究，在探究毒性成分时除了对毒性成分致毒剂量进行研究外，还应对毒性成分致毒后的治疗效果进行探究。本研究利用 TCMSTD 对具有肾毒性的中药多种信息来源进行整合分析，在一定程度上可以协助中药毒性研究人员、中药安全监管机构和药物使用者从多角度全面了解中药的毒性信息，后续可以利用TCMSTD 的毒性成分预测工具对中药毒性成分的作用靶点以及信号通路进行研究。参考文献1 ZHUANG YS,CAI BC,ZHANG ZL,et al.Research progress of nephrotoxicity of traditional Chinese medicineJ.Journal of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine(南京中医药大学学报),2022,38(5):390-396.2 SONG L,QIAN W,YIN H,et al.TCMSTD 1.0:a systematic analysis of the traditional Chinese medicine system toxicology 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