希舒美阿奇霉素干混悬剂新版说明书.doc

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Ganhunxuanji生产厂家辉瑞制药中国药典二部本品内容物为颗粒或粉末，气芳香，味甜。药理作用阿奇霉素是大环内酯类抗生素亚类之一，即氮杂内酯类抗生素第一个药品。阿奇霉素作用机制是经过和50s核糖体亚单位结合及阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质合成。体外试验证实阿奇霉素对多个常见致病菌有效。包含：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌(A组-溶血链球菌)、肺炎链球菌、溶血性链球菌(草绿色链球菌组)、其它链球菌及白喉棒状杆菌。阿奇霉素对于耐红霉素革兰阳性菌包含粪链球菌(肠球菌)和大多数耐甲氧西林葡萄球菌株呈交叉耐药性。革兰阳性需氧菌：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡她莫拉菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、类志贺吡邻单胞菌、对大肠杆菌、肠炎沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、肠杆菌属、嗜水性气单胞菌属和克雷白杆菌属活性不尽相同，需进行敏感性试验。对变形杆菌属、沙雷菌属、摩根菌属和绿脓单胞杆菌通常是耐药。厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化球菌属和消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。性传输疾病微生物：沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、淋球菌、杜克嗜血杆菌。其它微生物：包柔螺旋体(Lyme病原体)、肺炎衣原体、肺炎支原体、人型支原体、解脲脲原体、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。和HIV感染相关条件致病菌：鸟胞内分枝杆菌、卡氏肺囊虫和鼠弓形体。耐药机理在肺炎链球菌和化脓性链球菌临床分离株中有两种关键耐药性决定簇：mef和erm。Mef编码排除泵仅造成细菌对14和15元环大环内酯类抗生素耐药。在其它多个菌属中也曾检验到mef。Erm基因编码23S-rRNA甲基转移酶，将甲基基团加至23S-rRNA(大肠杆菌rRNA编号系统)腺嘌呤2058上。甲基化后核苷酸在V区域，除和大环内酯类抗生素、还可和林可酰胺类抗生素和链阳霉素B相互作用，形成MLSB耐表型。Erm(B)和erm(A)基因型均曾在肺炎链球菌和化脓性链球菌临床分离株中检测到。流感嗜血杆菌中AcrAB-TolC泵，造成固有对大环内酯类抗生素MIC值升高。23SrRAN变异，尤其是V区域中2057-2059或2611位核苷酸变异，或核糖体蛋白L4或L22变异，在临床分离株中是极少见。敏感折点推荐阿奇霉素MIC值(单位：g/ml)敏感折点为(NCCLS推荐标准)：嗜血杆菌属：S4没有相关耐药折点推荐*链球菌包含肺炎链球菌和化脓性链球菌：S0.5，R2*鉴于现在缺乏耐药菌株资料，故不能定义敏感以外其它类型。假如菌株MIC值不在敏感范围内，应该送至参比试验室深入检测。细菌敏感性特定菌株取得耐药流行趋势可能是有地域性和时间差异，当地耐药信息是十分关键，尤其是对于严重感染诊疗。假如当地耐药情况会使最少在部分感染中使用该药诊疗产生顾虑，应该适时咨询教授提议。体外敏感性数据并不总是和临床结果相一致。通常敏感菌株革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、链球菌、(C、F和G组)和草绿色链球菌组。革兰阳性需氧菌：百日咳杆菌、杜克雷是血杆菌、流感嗜血杆菌*$-副流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡她莫拉菌*和淋病奈瑟球菌。其它肺炎衣原体*、沙眼衣原体、肺炎支原体*和解脲脲原体。已报道有取得性耐药菌株：革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌*化脓性链球菌*注意：阿奇霉素对于红霉素耐药革兰阳性菌株有交叉耐药。固有耐药菌株：肠肝菌科假单胞菌属*对于该菌株疗效已经在临床试验中证实$天然含有中介敏感性菌株毒理研究遗传毒性：人淋巴细胞试验、小鼠骨髓微核试验和小鼠体外淋巴瘤细胞试验结果均证实本品物致突变作用。生殖毒性：大鼠和小鼠生殖毒性试验均表明，当用药量达产生中等程度母体毒性剂量水平(即20mg/kg/日，按体表面积计算，约为人用药剂量500mg/kg/日2-4倍)时，未发觉致畸胎作用。还未发觉对生育力和胎儿损害。致癌性：尚无相关本品动物长久使用致癌性研究资料。在动物中进行大剂量药品耐受试验发觉，当阿奇霉素给药浓度为临床全部剂量40倍时，可引发可逆性磷脂沉积症，但通常不会产生观察得到毒理反应。现在尚无证据表明人类应用正常剂量阿奇霉素时会发生类似事件。临床前安全性资料阿奇霉素多剂给药后，小鼠、大鼠和狗多个组织(如眼睛、脊髓背根神经节、肝、胆囊、肾脏、脾脏和/或胰腺)显微镜检可发觉磷脂质病灶(细胞内磷脂积聚)。磷脂质病灶亦可见幼鼠和幼犬相同组织。该作用在停止阿奇霉素诊疗后是能够逆转。该发觉对于动物和人体意义尚不清楚。吸收口服本品后，阿奇霉素广泛分布于全身，生物利用度约37%，2-3小时血浆药浓度达峰。分布动物试验表明，吞噬细胞中存在高浓度阿奇霉素。试验模型发觉，活化吞噬细胞比非活化吞噬细胞释放出更高浓度阿奇霉素。该动物模型结果说明高浓度阿奇霉素可被释放到感染部位。人体药代动力学研究表明，阿奇霉素组织浓度远高于血浆浓度(高出最大血浆浓度50倍)，单次给药500mg，肺、扁桃体及前列腺等靶组织内浓度高于大多数常见病原体MIC90。每日口服阿奇霉素600mg，第1天和第22天血药浓度分别为0.33g/ml和0.55g/ml。播散性鸟型胞内分枝杆菌复合体关键感染白细胞，阿奇霉素在白细胞平均浓度为252g/ml(49%)，稳态下其浓度二十四小时均可保持在146g/ml(33%)以上。消除血浆终未消除半衰期和2-4天时组织消除半衰期亲密相关。约12%静脉给药剂量在3天内以原形从尿中排出，且大部分在最初二十四小时内排出。阿奇霉素口服后关键以原形经胆道排出。人胆汁中可见高浓度阿奇霉素及10种代谢物。比较组织HPLC及微生物含量测定结果，发现代谢产物不含有抗菌活性。特殊人群药代动力学老年老年健康志愿者(65岁)服药5天后发觉其AUC略高于青年健康志愿者(40岁)，但尚不明确这种差异显著临床意义，所以不推荐调整剂量。肾功效受损轻、中度肾功效不全(肾小球滤过率为10-80ml/min)患者单次口服本品1g后，阿奇霉素药代动力学特征无显著改变。严重肾功效不全(肾小球滤过率10ml/min)患者药代动力学参数和肾功效正常者比有统计学上显著差异，其药时曲线下面积(0到120小时)分别为11.7g.h/ml和8.8g.h/ml，峰浓度分别为1.6g.h/ml和1.0g.h/ml,肾清除率分别为0.2ml/min/kg和2.3ml/min/kg。肝功效受损轻度(A级)和中度(B级)肝功效不全患者，其血浆药代动力学和肝功效正常者无显著区分，但这些患者尿中阿奇霉素回收率显著增加，这可能和代偿相关。【适应症】希舒美阿奇霉素干混悬剂功效： 本品适适用于敏感细菌所引发下列感染：支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮肤和软组织感染；急性中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染(青霉素是诊疗化脓性链球菌咽炎常见药，也是预防风湿热常见药品。阿奇霉素可有效清除口咽部链球菌，但现在尚无阿奇霉素诊疗和预防风湿热疗效资料)。阿奇霉素可用于男女性传输疾病中由沙眼衣原体所致单纯性生殖器感染。阿奇霉素亦可用于由非多重耐药淋球菌所致单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引发软下疳(需排除梅毒螺旋体合并感染)。【使用方法用量】每日口服药一次。溶于水中，服用前搅拌均匀。可和食物同时服用。以阿奇霉素干混悬剂诊疗多种感染性疾病，其疗程及使用方法以下：成人：对沙眼衣原体、杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所致性传输疾病，仅需单次口服本品1000mg。对其它感染诊疗：总剂量1500mg，每日一次服用本品500mg共三天。或总剂量相同，仍为1500mg，首日服用500mg，第二至第五日每日一次口服本品250mg。肾功效不全患者轻、中度肾功效不全者(肾小球滤过率为10-80ml/min)不需要调整剂量，严重肾功效不全者(肾小球滤过率10ml/min)用药请遵医嘱(参见【注意事项】和【药代动力学】)。肝功效不全患者轻中度肝功效不全患者，本品使用方法和用量同肝功效正常者。(参见【注意事项】和【药代动力学】)。(一)临床试验经验因为临床试验在不一样条件下完成，在临床试验中观察到一个药品不良反应率不能直接和其它药品在临床试验中不良反应率相比较，且未必反应在实际应用中不良反应率。阿奇霉素静脉制剂诊疗小区后性肺炎临床试验中，静脉给药25个剂量，所报道不良反应多数为轻至中度，且停药后可恢复。这些临床试验中多数患者有一个以上合并症，并需要应用其它药品。约1.2%用本品静脉制剂患者中止用药，2.4%采取静脉或口服阿奇霉素诊疗患者因出现不良反应症状或试验室检验异常而中止用药。在盆腔炎性疾病患者中进行临床试验中，接收阿奇霉素单药诊疗女性患者静脉喝药12个剂量后，2%患者因临床不良反应而停药，阿奇霉素和甲硝唑适用患者中4%患者因不良反应而中止诊疗。以上研究中，造成停药最常见不良反应为胃肠道反应(腹痛、恶心、呕吐、腹泻等)和皮疹，造成停药试验室检验异常关键为氨基转氨酶和/或碱性磷酸酶升高。在小区取得性肺炎研究中，成年患者接收本品静脉/口服制剂诊疗后最常见不良反应为胃肠道反应，其中腹泻或稀便(4.3%)，恶心(3.9%)，腹痛(2.7%)，呕吐(1.4%)。约12%患者发生和静脉注射相关不良反应，最常见者为注射部位疼痛(6.5%)和局部炎症反应(3.1%)。在盆腔炎疾病患者临床试验中，成年女性患者接收本品静脉/口服制剂诊疗，和诊疗相关最常见不良反应也是胃肠道反应，其中常见为腹泻(8.5%)和恶心(6.6%)，其次为阴道炎(2.8%)、腹痛(1.9%)，厌食(1.9%)、皮疹和瘙痒(1.9%)。这些研究中阿奇霉素和甲硝唑适用时，更高百分比女性患者发生恶心(10.3%)、腹痛(3.7%)、呕吐(2.8%)、给药部位反应、口炎、头晕和呼吸困难(供1.9%)。阿奇霉素静脉/口服多剂给药诊疗方案引发其它不良反应均不超出1%。发生率不超出1%不良反应有：胃肠道反应：消化不良、腹胀、粘膜炎、口腔念珠菌病和胃炎。神经系统：头晕、嗜睡。变态性反应：支气管痉挛。特殊感觉：味觉倒错。（二）上市后应用经验口服阿奇霉素制剂上市后应用于成人和/或儿童患者，有以下不良事件报道，但不能肯定是否为阿奇霉素索引发；变态反应：关节痛、水肿、荨麻疹、血管神经性水肿。心血管：心律失常包含室性心动过速，低血压、罕见QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。胃肠道：厌食、便秘、消化不良、腹胀、呕吐/腹泻但极少引发脱水，伪膜性肠炎，胰腺炎，口腔念珠菌病，幽门狭窄和罕见舌变色。全身反应：乏力、感觉异常、疲惫、不适和过敏性休克反应。泌尿生殖系统：间质性肾炎、急性肾功效衰竭、阴道炎。造血系统：血小板降低。肝/胆：阿奇霉素上市后应用经验中报道过和肝功效不全相关不良反应。神经系统：惊厥、头晕/眩晕、头痛、嗜睡、多动、神经质、激越及晕厥。耳及迷路异常：耳聋、耳鸣、听觉损害、眩晕。精神：攻击性反应和焦虑。皮肤及附件：瘙痒，罕见严重皮肤反应包含多形性红斑、StevensJohnson综合征和中毒性表皮松解坏死症。特殊感觉：听力障碍包含听力丧失、耳聋和/或耳鸣，也有味觉/嗅觉异常和/或丧失报道。试验室检验异常：临床试验中所见显著异常试验室检验(不管是否和药品相关)为：发生率4%6%：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐升高。发生率1%3%：乳酸脱氢酶(LDH)、胆红素升高。发生率低于1%：白细胞降低、中性粒细胞降低、血小板计数降低、血清碱性磷酸酶升高。随访发觉上述试验室检验异常为可逆性。在750多例患者参与阿奇霉素(静脉/口服)多剂给药临床试验中，不超出2%患者因诊疗相关性肝酶异常而停用阿奇霉素。已知对阿奇霉素、红霉素、其它大环内酯类或酮内酯类药品过敏患者禁用。以前使用阿奇霉素后有胆汁淤积性黄疸/肝功效不全病史患者禁用。警告过敏反应采取阿奇霉素诊疗引发严重变态反应，包含血管神经性水肿、过敏性休克反应、皮肤反应，包含StevensJohnson综合征及中毒性表皮坏死松解症等汇报很少见。即使罕见，但有死亡报道。一些患者出现过敏症状时，起初给对症诊疗有效，若过早停止诊疗，即使未再用阿奇霉素，过敏症状仍可快速复发。对这类患者需延长对症诊疗和观察时间。现在尚不知这些事件发生是否和阿奇霉素在组织中半衰期长所以机体暴露于抗原时间较长相关。如发生变态反应，应立即停药并给合适诊疗。医生应知道，停止对症诊疗后，过敏症状可能再次出现。肝毒性曾有肝功效异常、肝炎、胆汁瘀积性黄疸、肝坏死和肝衰竭报道，其中一些病例可能致死。假如出现肝炎症装和体征，应立即停止使用本品。难辨梭菌相关性腹泻几乎全部抗菌药品应用全部有难辨梭菌相关性腹泻(CDAD)汇报，其中包含本品，其严重程度可表现为轻度腹泻至致死性结肠炎。抗菌药品诊疗可引发结肠内正常菌群改变，造成难辨梭菌过分繁殖。难辨梭菌产生毒素A和毒素B和CDAD发病相关。高产毒难辨梭菌造成发病率和死亡率升高，这些感染可能难以用抗菌药品诊疗，可能需要结肠切除术。对于全部使用抗生素后出现腹泻患者，必需考虑到CDAD可能。因为曾经有给抗菌药品诊疗超出2个月后发生CDAD报道，所以需仔细问询病史。假如怀疑或确诊CDAD，可能需要停用正在使用并非针对难辨梭菌抗生素。必需依据临床需要停用正在使用非针对难辨梭菌抗生素。必需依据临床需要合适补充水、电解质和蛋白质，并给难辨梭菌有效抗生素，必需时进行手术评定。通常事项：因为阿奇霉素关键经肝脏清除，故肝功效损害患者应慎用阿奇霉素。GFR45kg服用方法及剂量同成人服用方法及剂量同成人注：本品每袋含阿奇霉素二水合物104.81mg，相当于阿奇霉素100mg。给药方法及剂量同成人。药品相互作用：那非那韦稳态时，联合使用单剂阿奇霉素口服，可使阿奇霉素血请浓度升高。即使和那非那韦适用时无需调整阿奇霉素剂量，但必需亲密监测阿奇霉素已知副作用如肝酶异常和听力损害。自发性上市后汇报提醒合并使用阿奇霉素可能增强口语抗凝药作用。患者合并使用阿奇霉素和口服抗凝药品时，应严密监测凝血酶原时间。按诊疗剂量使用时，阿奇霉素对阿托伐她汀、卡马西平、西替利嗪、去羟肌苷、依法韦仑、氟康唑、茚地那韦、咪达唑仑、利福布丁、西地那非、茶碱(静脉和口服给药)、三唑仑、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑或齐多夫定药代动力学影响不大。适用时，依法韦仑或氟康唑对阿奇霉素药代动力学影响不大。阿奇霉素和上述任何药品适用时，无需调整任一药品剂量。临床试验中尚末报道过阿奇霉素和以下药品有相互作用。然而迄今未进行专门研究评价阿奇霉素和这些药品药品之间潜在相互作用。但应用其它大环内酯类药品时曾出现这些情况。所以，在尚无新研究数据时，阿奇霉素和以下药品适用时宜对患者进行严密观察：地高辛-地高辛血浓度升高。麦角胺或双氢麦角胺-急性麦角中毒，表现为严重外周血管痉挛和感觉迟钝。特非那定、环孢霉素、海索比妥和苯妥英浓度升高。对试验室检验影响：未见对试验室检验结果有影响报道。药品过量不良反应和推荐剂量相同。一旦发觉超量使用，可依据病情给对症和支持诊疗。【贮藏】密封，在干燥处保留。