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美国FDA药品工艺档案（DMF）指南

美国FDA药品工艺档案指南1 9 8 9年

I．引言
药品工艺档案(DMF)是向美国FDA提交文件，用以提供—种或数种人用药品生产、 加工、包装和贮存生产设施、生产过程或物料保密具体资料。美国法律或FDA法规并没要求提交药品工艺档案，药品工艺档案提交纯属持有者自行决定。药品工艺档案包含资料有新药临床试验申请(1nvestigationalNewDrugApplication IND)，新药申请(New Drug Application NDA)，简略新药申请(Abbreviated Ness, Drug Application ANDA)及其它药品 工艺档案、出口申请或以上任何一个资料修订和增补。
药品工艺档案并非新药临床试验申请、新药申请、简略新药申请或出口申请替换，且不存在同意或不一样意问题，而只是在审查新药临床试验申请，新药申请或简略新药申请或出口申请时，才把药品工艺档案技术内容结合起来审查。
本指南并不采取强制性要求(21CFRl0．90(b))，而是提供可接收方法指南以符合规 章要求。不一样方法全部可被使用，但申请者最好在事前和FDA审查者讨论相互间重大不一样见解，以避免。所编提交本不被接收而浪费时间和精力。
FDA法规21CFE314.420要求了药品工艺档案。本指南提供药品工艺档案持有者准备 和提交药品工艺档案符合FDA要求程序。指南讨论厂药品工艺档案类型，每一类型所需资料，提交药品工艺档案格式，相关审查药品工艺档案行政程序及药品工艺档案持有者义务。建立药品工艺档案可许可非许可证持有者一方查阅技术资料而不向该方显露药品工艺档案全部内容。当申请者要查阅自己技术资料，那么她应该直接查阅自己新药临床试验申请、新药申请或简略新药申请中包含资料，而不是建立一个新药品工艺档案。
Ⅱ．定义
为达成本指南目标，提供以下定义：
1．经办处(Agency)：指FDA。
2．代理商或代理人指由药品工艺档案持有者指定作为持有者联络人任—人员。
3．申请人(Applicant)：指为取得FDA许可销售新药或抗生索药而提交申请或简明申请 或修正件或补充文件任一人员，和拥有已获同意申请书任一人员(21CFR314．3(b))。
4。药品(Drugproduct)：指制剂成品，通常含有一个药品<原料药)和一个或多个其它成份组合，如片剂，胶囊或溶液剂(21CFR314．3(b))。
5。药品(原料药)(Drugsubstance)：指能提供药理活动或在诊疗、治愈、改善、诊疗或预防疾病上有直接效果活性成份或影响人体器官或功效活性成份，但不包含合成这些成份时用中间体(21CFR314。3(b))。
6。出口申请(Exportapplication)：指按联邦食品、药品、化妆品法第802项下，提交一项在美国未同意销售药品出口申请。
7．持有者(Holder)：指拥有药品工艺档案人员。
8；授权信(Letter。fauthorization)：指持有者或指定代理商或代理人书面申明，许可FDA为了帮助其它人员上报而查阅药品工艺档案中资料。
9．人员(Person)：指个人、合作者、企业和协会(联邦食品、药品、化妆品法第201节(e))。
10．创始人(Sponsor)：指创始临床研究及对此负担责任人员能够是个人或制药企业、政府经办处、学术机关、私人组织或其它组织(21CFR312．3(b))。
Ⅲ．药品工艺档案类型。
药品工艺档案有五种类型。
第一类：生产地点、生产设施、操作程序、人员。
第二类：药品、中间体、辅料、药品；
第三类：包装材料；
第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精或辅料；
第五类：FDA认可参考资料。
每个药品工艺档案应仅包含—种类型资料及其全部数据，欲知每—类型所需资料具体内容说明，可参阅第Ⅳ．C节“药品工艺档案内容”中资料和数据，可和其它药品工艺档案相互参考(参阅第V章)。
Ⅳ．药品工艺档案提交
每一个药品工艺档案提交件应该包含—封呈报信、相关呈报管理资料和本章所述药品工艺档案中应包含专门资料。
药品工艺档案必需以英文书写，如提交件内有其它语言资料者，应有对应经正确判定英文译文。
每份药品工艺档案每一页必需注上日期和次序编号。每次提交件应包含最新目录表。
A．呈报信件
必需包含以下内容。
1．原件
a．提交件标志：原件、药品工艺档案类型(按第Ⅲ章中分类)及其专题。
b．药品工艺档案拟证实申请书标志，应提供以下内容每个创始人、申请人或持有些人姓名和地址及全部相关文件编号。
c。持有者或授权代理人署名。
d．署名者用打字机打白勺姓名和职位。
2。修订件
a．提交件标志：修订件、药品工艺档案编号、药品工艺档案类型和修订专题。
b．提交目标说明：更新件、修改配方或修改生产工艺。
c．持有者或授权代理人署名。
d．署名者用打字机打姓名和职位。
B．管理资料
应包含以下内容。
1．原件
9．应有下列人员名称和地址：
(1)药品工艺档案持有者；
(2)企业总部；
(3)生产加工厂；
(4)和FDA函件联络人；
(5)代理人(商)。
b．在Ⅳ。B．1，fL中任一项中所列出每—人员具体职责。
c．负担义务申明。
申明由持有者署名，确保这药品工艺档案是新近，且药品工艺档案持有者生产符合药品工艺档案中所述内容。
2。修订件
9．药品工艺档案持有些人姓名。
b，药品工艺档案编号。
c．联络人姓名和地址。
d．在药品工艺档案中更改章节和(或)页号。
e．修订件专题所说明新药临床试验申请、新药申请、药品工艺档案及出口申请拥有者姓名和地址；
f．修订件题目所说明新药临床试验申请、新药申请、简略新药申请、药品工艺档案及出口申请书编号(假如知道)。
g．在新药临床试验申请新药申请、简略新药申请、药品工艺档案中及出口申请更改特定条目(假如知道)。
C药品工艺档案内容 ．
1．药品工艺档案类型
a．第—类：生产地点、生产设施、操作程序、生产人员。
第一类药品工艺档案是对在美国境外人员而设，为了帮助FDA进行现场生产厂房检验，第一类药品工艺档案应该说明生产地点，设备能力及工艺布局。
第—类药品工艺档案除非在特殊情况下，—般无须说明美国中国厂房设施。诸如：当持有些人没有注册过也未曾接收过常规检验。
生产地点说明应包含：占地面积、实际地址和标明其位置和和邻近城市方位地图。有—张空中瞰视摄影和生产地点简图则更佳。
关键生产加工区简图将有利于对生产布局了解。对关键生产设备应说明其生产能力、用途和位置。设备结构和型号无须指出，除非设备是新型或是独创。
提供包含在制造工区和企业总部关键生产、质量控制、质量确保部门关键职位人员名单企业关键组织机构图是有用。
b．第二类：药品、中间体、辅料、药品。
第二类药品工艺档案通常应限于—个中间体、药品、药品或辅料。
(1)中间体、药品及辅料。对中间体和药品生产和控制各关键步骤加以概述。相关药 物和中间体第二类药品工艺档案中应包含内容具体指南可在以下指南中找到：Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufac•ture Of Drug Substances．
Guideline for the Format and Content“the Chemistry，Manufacturing，and Controls Section Of 9n Application，
(2)药品。制剂成品生产工艺和控制通常应在新药临床试验申请、新药申请、简略新药申请或出口申请中呈报。假如这些资料不能在上述文件中呈报时，则应在药品工艺档案中呈报。当提交第二类药品工艺档案属于药品时，申请人或创始人应遵照以下指南中要求：Guideline fortheformatandContentOfthe Chemistry，Manufacturing，andControlsScctiOnOand Application．
Guidelinefor Submitting Documentation for the Manufacture Of add Controls fOr Drug ProdUCtS．
Guideline for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Volidntion．
c．第三类：包装材料。
每一个包装材料应按其用途、组分，结构和它发放控制应加以标识。还必需说明制备包装材料所用组分供给商或制造商名称及其合格标准。并按“GuidelineforSubmittingdoctllTlerltationforPackagingforltumanDrugsandBiologics"所述，提交相关包装材料适用性证
实数据资料。无其它文件提供相互参考者，这些物质毒性数据也应包含在木类药品工艺档案之内。
d．第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精或辅料。
应提出和说明每一个添加剂制造方法、发放规格标准和测试方法。
假如无其它文件提供相互参考，则这些物料毒性数据也包含在本类药品工艺档案之内。
通常，法定文件和FDA对色泽添加剂(21CFR70—82)、直接食品添加剂(21CFRi70—173)、间接食品添加剂(21CFRl74—178)及食品成份(21CFRl81—186)法规能够作为发放 检验规格标准和食品安全依据。
指南启示第二类药品工艺档案会有利于准备第四类药品工艺档案。
药品工艺档案应包含参考其它文件所不能取得任何资料和数据。
e．第五类：FDA认可参考资料。
FDA不提倡把第五类药品工艺档案用于杂项资料、反复资料或应列入其它类型药品工艺 档案中资料。假如药品：[艺档案持有者想把不属于第—类至第四类药品工艺档案中资料和依据数据提交，她必需先向FDA药品工艺档案工作人员发—份意向信(地址见本章D．5．a)。FDA将会和持有者讨论所拟提交内容。
2．通常资料和提议
9．环境评定。
第二类、第三类和第四类药品工艺档案中应有——份由生产企业确保该企业生产符合环境保护法要求确保书。如需完整环境评定书，参见2lCFR25。
卜稳定性。
在可能情况下，应按“Guideline forSubmitting Documentationfor the Stabilitv Of HumonDrugsandBiologics"所述，提交稳定性研究设计、数据、说明和其它资料。
D．格式、装订和投递
1．提交药品工艺档案全部文件应为—份原件和一份副本。
药品工艺档案持有者和她代理商或代理人应保留一份完整参考副本，该副本应和提交给FDA完全一致，且以相同编号次序加以保留。
2．原件和副件必需依序整理，装订完整并分别装入文件袋，每卷药品工艺档案通常厚度不超出2in。多卷提交时，每卷要编号。比如提交件为三卷时，每卷应编为3—1，3—2，3—3。
3．美国家标准准纸张尺寸为8.5inX11n，纸张长度应在10in至12in范围之间；但偶而也可能必需使用部分大于标准尺寸页数，用于表示平面图、合成图表、批配方或生产说明。
这种页数应折叠并固定好，好在打开审阅时，不需拆开装订线，并在折叠后把文卷上架贮存时不致损坏(见图1、2)。

4．FDA经办处药品工艺档案存档制度要求：在每页左边装订，左边边缘最少留出0.75 in以确保在装订处文字不致看不清，右边边缘应最少留出0.5in。提交者应在每页上打孔，每孔之间相距8.5in(见图3)。

5．递交给FDA。
a．交给FDA提交件和函件应按下列地址联络：
Drug Master File Staff
Food and Drug Administration
12420 Parklawn Drive，Room 2—14
Rock ville，Maryland 20852
b．向上述地址投递费用必需预付。
V．授权查阅药品工艺档案
A。致FDA授权信
FDA为证实申请书而查阅药品工艺档案资料之前，药品工艺档案持有者必需向FDA提交一式二份许可FDA查阅药品工艺档案授权信件。若持有者交叉参考自己药品工艺档案时，她应该提供本节第3，5，6，7，8条资料所述授权信，持有者授权信不需有呈报信件。
授权信应包含如—下内容：
1．日期。
2．药品工艺档案持有者姓名。
3．药品工艺档案编号。
4．受权参与查阅药品工艺档案资料人员姓名。
5．药品工艺档案中所申报特定产品。
6．提交口期(指以上5项提交日期)。
7．可查阅相关章节编号和(或)页数编号。
8．负担义务申明，说明药品工艺档案是现行，药品工艺档案持有者将遵守其中所述内容。
9。授权人员署名。
10．用打字机打出授权查阅药品工艺档案人员姓名和职位。
B．向申请人、创始人或其它持有者发送副本
持有者还应向相关申请人、创始人或受权参与查阅药品工艺档案中特殊资料其它持有者，发送授权信件副本。在申请书中，药品工艺档案持有者授权信件副本应需包含申请人、创始人或其它查阅药品工艺档案持有些人。
Ⅵ．处理和审查政策
A．相关处理药品工艺档案政策
1．药品工艺档案中资料和数据公开性按21CFR20，21CFR314．420(e)和21CFR314．430做决定。
2．药品工艺档案原提交件在收到时进行检验，以判定是否在格式和内容上符合最低要求，若提交件符合行政要求，FDA将确定已接收并指定给一个药品工艺档案编号。若提交件不完整或不充足，FDA将把它退回给提交人并附有药品工艺档案工作人员解释信，此提交件将不给药品工艺档案编号。
B．药品工艺档案审查
一个药品工艺档案从不存在被同意或不一样意情况。
只有当新药临床试验申请创始人，新药申请、简略新药申请中请人，或出口申请，或其它药品工艺档案持有者在参考资料包含到药品工艺档案时，FDA经办处才会审查药品工艺档案，如所说明，联合查阅需附有药品工艺档案持有者授权信件副本。
若FDA审查人员发觉药品工艺档案中提供资料有缺点时，则会将叙述此缺点信件送给药品工艺档案持有者。同时，FDA将会通知此药品工艺档案资料相关人员以证实药品工艺档案必需补充资料，对药品工艺档案缺点关键内容会加以说明，但其细节则仅向药品工艺档案持有者说明。当持有者回信FDA经办处提交相关药品工艺档案所需资料时，持有者也应把此信件副本送交和药品工艺档案相关人员和FDA判定此缺点检验部门。提交信
件应注明：相关缺点已作出说明。
Ⅶ．药品工艺档案持有者义务
任何更改或增添，包含和同意相关特殊用户变更，应—式二份提交FDA，和以前提交文件作充足对照参考，资料应包含相关日期，卷数，章节及(或)页数。
A．改变药品工艺档案所需通知
持有者对药品工艺档案中任何更改必需通知每个相关申请人或创始人(21CFR314，420 (c))。通知应在更改前发出，方便使创始人或申请人在需要时对相关申请书作出补充或修改。
B．授权可查阅药品工艺档案人员名单
1，药品I艺档案中需有—份授权可参与查阅药品工艺档案资料完整人员名单 (21CFR314．420(d))。持有者应每十二个月适时修正名单，修正名单应包含：持有者姓名、药品工艺档案编号和修正日期。修正件应该用名称(或代号)对每个人员所授权查阅资料加以标 明，并用日期、卷数、页数指出资料所在处。
2．任何—个在上十二个月已被收回授权人员应用合适标识加以注明。
3．如年度内人员名单并无改变，药品工艺档案持有者应一样提交一份文件以说明名单符合现在情况。
C．每十二个月适时修正内容
在上报原件十二个月后，持有者应提供年度汇报。汇报应包含以上B.1中所述名单，并对主二年汇报中药品工艺档案各项专题至今全部更改及增补资料加以标明。若药品工艺档案专题没有更改，药品工艺档案持有者应提供一个申明以示药品工艺档案专题是符合现在情况。
不能适时修正药品工艺档案或不向FDA确保以前文件仍符合目前情况者，FDA可能推迟新药临床试验申请、新药申请、出口中请或申请书修正件或补充件审阅，且FDA可能对药品工艺档案采取终止方法。
D．指定代理商 ．
在指定代理商时，持有者应提交一份有署名授权信说明代理商名称、地址和职责范围管理方面和(或)技术方面)。国外药品工艺档案持有者宜委托美国代理商；中国药品工艺档案持有者不须指定代理商或代理人。
E．全部权转让
药品I艺档案持有者将药品工艺档案全部权转让给另一方时，应书面通知FDA和受权人。通知书应包含下列内容：
1．受让单位名称；
2．受让单位地址；
3．受让单位责任人姓名；
4。转让有效日期；
5．转让人员签字；
6．转让人员用打字机打姓名和职位。
新持有者应提交一份接收转让信件，并在需要时提交符合目前情况药品工艺档案资料。相关新全部权任何更改(如厂地址和多种方法)应包含在上述资料内。
Ⅷ．药品工艺档案重大改编
持有些人要对药品工艺档案做重大改编时，宜提交一份拟改写具体计划，并请求FDA药品工艺档案部门审查。在重大改编前，应给药品工艺档案部门工作人员有充足时间用以评论和提供提议。
Ⅸ．药品工艺档案终止
持有者期望终止药品工艺档案时，应向药品工艺档案部门提交一份申请书陈说终止理由。地址参见Ⅳ．D．5．a。
申请书应包含一份申明表示该持有者按第Ⅶ章中所述已尽责。
假如在药品工艺档案中没有附一份年度适时修正授权查阅药品工艺档案资料人员名单和自上年度汇报以来更改清单时，FDA可终止药品工艺档案。持有者将会收到FDA终止药品工艺档案通知。
和本文相关其它指南可向下列地址索取：
Legislative，Professional，and Consumer
Affairs Branch(HFD—365)
Center for Drug Evaluation and Research
Food and Drug Administration
5600 Fishers Lane
Rockville，MD 20857
联邦法规(CFR)复印件可自下列地址购得：
Superintendent ofDocuments
U．S．Government Printing Office
Washington，D．C．20402
(美国卫生及人类服务部 公共卫生署 食品药品管理局 生物评价和研究中心)
(杨宗炎译)