靶向制剂现代研究应用进展高鹏.doc

靶向制剂当代研究进展
高 鹏
第一某些 概述
靶向制剂是近年来国内外药物研究和开发热点。最初靶向制剂指狭义抗癌制剂，随着研究逐渐进一步，靶向制剂研究领域不断拓宽。由于靶向制剂可以提高药效、减少毒性，可以提高药物安全性、有效性、可靠性和病人用药顺应性，因此日益受到国内外医药界广泛注重。
一、靶向制剂定义
靶向制剂概念是Ehrlichp在19提出，靶向制剂(targeting drug system,TDS)亦称靶向给药系统(targeted drug delivery system,TDD)，系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选取性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造使靶区药物浓度高于其她正常组织，达到提高疗效、减少全身不良反映给药系统。
靶向制剂不但规定药物到达病变部位，并且规定具备一定浓度药物在这些靶部位滞留一定期间，以便发挥药效。成功靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒、可生物降解等四个要素。
二、靶向制剂特点
靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具备如下特点：
1.定位浓集
靶向制剂在靶器官或作用部位释药，同步全身摄取很少。这样，既可以提高疗效，又可减少药物毒副作用。能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内构造，并停留相称长时间，以更好发挥药效。
2.控制释药
许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。将药物包封成脂质体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物作用时间。
控制释药系统是以时辰药物治疗学为指引，时辰药理学原理为设计根据，依照人体生物节律变化特点，运用有关技术和辅料,调节制剂释药行为，是一种按照生理和治疗需要而定期、定量释药新型给药体系。控制试剂可按需要在预定期间内控制释药速率，使人体获得平稳有效血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量、服用次数和药物不良反映。
3.低毒副作用。靶向制剂注射给药后，变化了药物体内分布，重要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富器官浓集，这种体内分布变化必然减少心脏、肾脏和其她正常组织细胞中药物浓度，因而把对心、肾有较强毒性药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显减少其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物重要长处之一。
4.提高药物制剂生物运用度。生物运用度（bioavailability）是指药物被机体吸取进入循环限度和速率，用F表达，F=（A/D）×100%，A为进入体循环量，D为口服剂量。影响生物运用度因素较多，涉及药物颗粒大小、晶型、填充剂紧密度、赋型剂及生产工艺等，生物运用度是药物制剂质量一种重要指标。
三、靶向制剂分类
1.按靶向到达部位分类 可分为三类：
（1）一级靶向制剂：指到达特定靶组织或靶器官靶向制剂。
（2）二级靶向制剂：指到达特定靶细胞靶向制剂。
（3）三级靶向制剂：指到达细胞内某些特定靶点靶向制剂。
2.按作用方式分类 可分为三类，即被动靶向制剂、积极靶向制剂和物理化学靶向制剂。
（1）被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬自然倾向而产生体内分布特性。此类靶向制剂往往运用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成微粒给药系统来应用。
（2）积极靶向制剂：用修饰药物载体作为“导弹”，将药物定向地输送到靶区。
（3）物理化学靶向制剂：是用物理学和化学办法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
3.按载体分类 可分为生物粘附微球靶向制剂、纳米粒靶向制剂和脂质体靶向制剂三类。
（1）生物粘附微球靶向制剂：生物粘附微球是指药物与粘附材料分散在载体中或粘附材料包裹药物微球。由于此类微球在到达粘膜表面时，其中粘附材料可与生物粘膜产生粘附作用，并在粘膜表面滞留较长时间，从而真正达到持续释放药物目，因而可进一步提高难溶性药物、胃肠道吸取部位狭窄药物生物运用度。
（2）纳米粒靶向制剂：是指粒径在10-1000nm胶体给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解固态天然或合成类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成新一代纳米粒给药系统，具备可以控制药物释放、避免药物降解或泄漏以及良好靶向性等长处；
（3）脂质体靶向制剂：脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成药膜中间所制成超微型药物制剂。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子球形脂质体，直径25-1000nm不等。脂质体可用于转基因药物制备，运用脂质体可以和细胞膜融合特点，将药物送入细胞内部。
四、靶向作用机制
靶向制剂作用机制是将药物包裹或嵌入液体、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型胶体或混悬系统，通过注射或其她办法给药后，这些微粒选取性聚积于肝、脾、淋巴部位后释药而发挥疗效。
口服结肠靶向释药系统(OCDDS)是通过恰当办法，使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，而是运送至回盲肠后释放并发挥局部或全身治疗作用一种新型给药系统。
五、靶向性评价
1．相对摄取率（re）
相对摄取率re=(auci)p/(auci)s。式中，auci表达由浓度-时间曲线求得第i个器官或组织药时曲线下面积，脚标p和s分别表达药物制剂及药物溶液。
re不不大于1表达药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好；等于或不大于1表达无靶向性。
2．靶向效率（te）
靶向效率te=(auc)靶/(auc)非靶。式中，te表达药物制剂或药物溶液对靶器官选取性。te值不不大于1表达药物制剂对靶器官比某非靶器官有选取性；te值愈大，选取性愈强；药物制剂te值与药物溶液te值相比，阐明药物制剂靶向性增强倍数。
　　3．峰浓度比（ce） 峰浓度比ce=(cmax)p/(cmax)s。式中，cmax为峰浓度，每个组织或器官中ce值表白药物制剂变化药物分布效果，ce值愈大，表白变化药物分布效果愈明显。

第二某些 靶向制剂当代研究进展
靶向制剂在西药领域已得到广泛研究和临床应用，但在中药领域还处在基本研究阶段。下面对靶向制剂研究现状及应用前景进行简介。
一、靶向制剂惯用剂型及应用
靶向制剂是一类将药物采用不同载体制成制剂，能直接定位于靶区(靶器官、靶组织、靶细胞），使靶区药物浓度高于其他正常组织，从而提高疗效，减少全身毒副作用。近年来，靶向制剂在脂质体、药质体、靶向微囊和微球、结肠靶向制剂、靶向给药乳剂、纳米粒、磁性药物制剂、前体药物、单克隆抗体等研究方面均有比较大进展。
1.脂质体靶向给药系统
脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成药膜中间所制成超微型药物制剂。作为药物载体具备载药靶向运营、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、减少不良反映、变化给药途径等长处。常规脂质体重要由磷脂和胆固醇构成，改造过脂质体通过选取不同磷脂或投入其他成分而变化成热敏、pH敏和阳离子脂质体等；对脂质体表面进行修饰可以得到免疫和长循环脂质体等；还可以运用磁性制剂和前体制剂原理制备磁性脂质体和前体脂质体。如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液，再用流动床将它用各种糖芯材料（山梨酸、葡萄糖等）作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末，有助于提高脂质体稳定性。此外尚有青蒿素、银杏叶、喜树碱和长春新碱等脂质体报道，研究重要内容是脂质体双层膜构成及制备工艺，提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。

图示：脂质体
脂质体因具备类细胞膜构造囊泡，可长时间吸附于靶细胞周边，使药物充分被靶细胞、靶组织吸取,从而提高药物生物运用度和治疗指数,减少毒性。惯用脂质体制剂可以分为两大类：
（1）普通脂质体：田艳燕等运用旋转薄膜-超声法制备番茄红素脂质体，其体外释放呈肠溶性，抗氧化指标测定表白，脂质体比番茄红素油明显地提高机体内抗氧化酶活力。许汉林等采用薄膜法制备白藜芦醇脂质体，通过正交设计对制备工艺中影响脂质体包封率重要因素进行优化，其优选处方和制备工艺稳定可行，为开发其新剂型提供参照。于波涛等运用乙醇注入法制备穿心莲内酯脂质体，其体积平均粒径为6.7μm，包封率92.7 %，载药量9.3%，反向透析法测定脂质体冻干品释药特性表白其具备一定缓释作用。陈彤等研究复方硫酸长春新碱、盐酸米托蒽醌脂质体对荷MCF-7人乳腺癌裸鼠疗效和毒性，成果显示其抑瘤率均高于其他对照组，且可减免药物对于荷瘤裸鼠毒副作用。
（2）修饰脂质体：黄冲等测定小鼠静脉注射自制紫杉醇糖被复脂质体和市售紫杉醇注射剂后有关器官和血浆药物浓度，成果糖被复脂质体组紫杉醇在肺部滞留时间明显延长，肺中AUC为注射剂9.6倍并减少了肝、脾组织蓄积量，阐明该糖被复脂质体在小鼠体内分布优于注射液，有明显肺靶向性。瞿叶清等测定马钱子碱溶液、普通脂质体和隐形脂质体对实体瘤小鼠抑瘤率，成果同剂量3种剂型抑瘤率分别为28. 64%、57.96%和71.36%，阐明隐形脂质体作为马钱子碱载体可以进一步增强其抗肿瘤效果。张子豫等用薄膜分散法制备了紫杉醇长循环脂质体，与紫杉醇注射液相比，其明显延长了紫杉醇在血液循环系统中驻留时间，具备长效作用。
2.药质体靶向给药系统 药质体(harmacosomes）是一种新型给药系统，普通粒径范畴在10-1000nm药质体制备办法与固体脂质纳米粒大体相似。但药质体又不同于其他微粒制剂，制剂中药物既为活性成分又充当药物载体，因而具备独特长处，能避免老式各种药物载体存在药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性缺陷。
3.微囊、微球靶向给药系统
（1）微囊靶向给药系统
是运用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），将药物包裹而成一种新剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方制剂中配伍禁忌。国内研制挥发油类微囊已有10余种，如可提高稳定性芥油微囊，掩盖不良臭味蒜素微囊等，也可制备特殊性能微囊（如磁性微囊、pH敏感微囊等）起到靶向释药作用。
（2）微球靶向给药系统
是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成微小球状实体，多用生物降解材料为载体，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成微球具备生物黏附性。与老式制剂相比，微球制剂具备能及时释放药物、维持较高血药浓度或靶器官浓度，给药途径多样化，疗效持久、安全等长处。张艳华等用乳化化学交联法制备苦参碱壳聚糖微球，经模仿体内释药实验表白，微球几乎不在上消化道释药，而是在结肠靶向释药。相似办法制备尚有大蒜素壳聚糖微球。
微球是一种用适当高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成骨架型微小球状实体。肺部毛细血管网直径为3-11μm，因而不不大于3μm微球将被肺有效截留，不大于1μm微球普通被肝、脾巨噬细胞摄取。惯用微球制剂可以分为两大类：
①普通微球:许沛虎等运用海藻酸/大豆蛋白复合微球包裹盐酸小檗碱，发现其在模仿胃、小肠和结肠pH环境下释放行为与它在不同pH条件下溶胀行为直接有关，做成微球后可以减少盐酸小檗碱对胃部刺激并可应用于溃疡性结肠炎治疗。江华等采用液中干燥法制备雷公藤内酯醇缓释微球，体内外释药规律成果表白，雷公藤内酯醇有制备成缓释注射微球可行性。谢明等通过瘤内注射紫杉醇微球，研究其对人喉癌裸鼠移植瘤影响，成果紫杉醇微球对瘤体抑制作用较紫杉醇针剂更明显，具备更强抗肿瘤血管新生作用。
②特殊微球:王莹采用化学沉淀法制备磁流体，用离子凝聚法制备苦参碱磁性壳聚糖微球使药物趋向集中于病灶部位，这样可以最大限度减少和改进其由于剂量过大而带来相应毒副作用，增强了其对肝脏和淋巴系统靶向疗效，提高对肿瘤治疗效果。阮建新等采用乳化、冷凝固化、化学交联技术初次制备出白及胶栓塞微球，其在pH=7.4缓冲液中有一定溶胀性，血液相容性良好，获得制备工艺不但可以制备临床需要白及胶微球，同步也为制备白及胶含药微球提供了参照实验条件。
4.结肠靶向黏附给药系统 结肠靶向黏附给药系统是20世纪90年代后期发展起来新型给药系统，该系统通过特殊控释技术，使药物转运到回盲部后才开始崩解或释出载体微粒，并使载体在一定期间范畴内黏附于结肠膜表面，达到定位释药与黏附双重目。结肠靶向黏附给药系统在中药方面运用还处在研究阶段，如大黄泻下作用重要是由于游离蒽醌对大肠作用，将大黄提取、浓缩、干燥，制成大黄泻下大肠靶向制剂，就可以提高疗效和减少用量。又如以中药组方进行药物提取，精制后制成微丸，选用经特殊解决果胶为包衣材料，考察其在人体结肠内定位、释药状况，为结肠给药提供了根据。
5.靶向给药乳剂 系指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位微粒分散系统。乳剂有也许成为抗癌药物靶向输送重要工具之一，乳剂重要缺陷是稳定性不好。郑国粜、汪国华等制备W/O/W型丹皮酚，乳滴粒径集中在20-30μm间，丹皮酚包裹率为81.65%，经质量评估，复乳可提高药物稳定性，并为临床提供新剂型。
药物制成复乳后，可以达到缓释、控释目，并且在体内具备淋巴系统定向性，可选取性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富器官中。复乳中小油滴与癌细胞有较强亲和力，可成为良好靶向给药系统，复乳也可作为多肽、蛋白质等水溶性药物载体，避免药物在胃肠道中失活，增长稳定性。当前中药复乳制剂虽不多见，但从长远看，乳剂特别是复乳有也许成为抗癌药物靶向输送重要工具之一。如用PEG、紫杉醇和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG- DSPE）氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入玉米油经水化超声解决后，通过微流化器使其微乳化，制得紫杉醇微乳。康莱特静脉注射乳剂具备靶向作用，可直接有效抑制癌细胞，同步能提高机体整体免疫功能，并有良好镇痛功能，且无不良反映。中药靶向乳剂指用乳剂为载体，传递药物使其定位于靶部位制剂。乳剂靶向性在于它对淋巴亲和性，油状物或亲脂性药物制成O/W或O/W/O型乳剂静脉注射后，药物经巨噬细胞吞噬后在肝、肾、脾浓集。水溶性药物制成W/O或W/O/W型乳剂经口服、肌内注射或皮下注射后，易汇集于淋巴系统。惯用靶向给药乳剂可以分为两大类：
（1）微乳：杨蕊等制备齐墩果酸自微乳澄清透明，加水稀释后透射电镜下观测为球状液滴，平均粒径49.8nm，性质稳定，对药物增溶作用明显。江来等采用测定表面张力、绘制拟三元相图和正交设计相结合办法制备水飞蓟宾口服微乳，该微乳在室温下3个月内能维持均一稳定，并且受高温光照影响较小。王俊平等采用薏苡仁油制备了紫杉醇微乳，明显减少了紫杉醇急性毒性，且紫杉醇和薏苡仁油具备明显协同抗肿瘤作用(P<0.01)，该微乳有也许成为一种较好抗肿瘤药物。王春等考察芍药苷微乳溶液在大鼠体肠吸取动力学特性，并与其水溶液进行比较，成果芍药苷微乳溶液在空肠和结肠段吸取较芍药苷水溶液好，提示可将芍药苷制成微乳制剂，以提高其生物运用度。
（2）纳米乳：孙红武等研制出适合口服纳米乳制剂，在高速离心、高温和强光条件下考察10d，成果含量和粒径均未发生明显变化；小鼠灌胃成果：纳米乳无毒性。何欣等采用滴定法制备雷公藤多甙纳米乳，动物实验表白其对脾淋巴细胞增殖有明显抑制作用，可以明显增强血清中SOD活性，极明显减少血清中NO含量，且具备一定缓释效应。卢秀霞等通过单因素实验筛选处方成分，同步优化制备工艺，制备了辣椒碱纳米乳，其平均粒径6.16nm，多分散系数0.307，包封率85.22%，符合纳米乳重要指标规定。
6.纳米粒靶向给药系统 纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等）制成粒径为nm级固态胶体粒子，纳米粒涉及纳米囊和纳米球，是高分子物质构成固态胶体粒子，粒径多在10 -1000nm，药物溶解或包裹于纳米粒中，分散在水中形成近似胶体溶液，普通具备缓释性、靶向性、提高疗效特点。活性成分(药物、基因等通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或通过吸附、耦合伙用位于粒子表面。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoqarticle，SLN）是正在发展一种新型毫微粒类给药系统，以固态天然或合成类脂为载体，将药物包裹于类脂核中，制成粒径约为50-100nm固体胶粒给药体系。纳米粒当前多采用生物可降解共聚物作为制备材料，用PEG、聚乙烯醇(PVA）、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸、神经节苷酯等进行修饰，使其达到延长循环目。何军等采用冷却-匀质法制备了平均粒径为170nm水飞蓟素固体脂质纳米粒(SM-SLN）,用其给小鼠灌胃后，采用高效液相法测定小鼠血浆和各脏器中药物浓度，成果表白，SM-SLN具备良好肝靶向性，SLN可以作为治疗肝脏疾病药物良好肝靶向载体。
纳米粒靶向给药制剂长处是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高，此外，本品还可缓释药物而延长作用时间，具备靶向输送功能，大大增强药物疗效而减少用量，减轻不良反映，提高药物稳定性。纳米制剂靶向性与基因治疗研究当前已引入到一种全新微型、微观领域中，并在临床获得了许多重大进展。可用于肿瘤治疗、介入性诊断，治疗乙肝、糖尿病、中枢神经疾病、眼科疾病、寄生虫病，用作疫苗佐剂、抗细菌感染、抗艾滋病(AIDS）等。有研究用乳化法制备125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒（168±62)nm，药理实验成果表白小鼠口服后重要分布在肝、脾、肺中。采用热融分散技术制备喜树碱固体脂质体纳米制剂，动物实验表白，该制剂在体内有良好靶向性。最新研究表白，甘油三酯和油类连合固液二相载药系统，比老式硬脂酸载药系统具备更大载药量，并且更适合于临床运用。惯用纳米粒靶向给药系统可以分为两大类：
（1）普通纳米粒：赵永星等采用界面沉淀法制备冬凌草甲素纳米粒粒径分布均匀，平均粒径为101.5nm，Zeta电位为-29.8mV，载药量和包封率分别为6.84%和92.25%，体外释药缓慢，对Eta-109细胞具备较强毒性作用。桂卉等通过乳化聚合法制备α-细辛脑纳米粒，然后分别予以α-细辛脑胶囊和α-细辛脑纳米粒对小鼠进行灌胃，测定小鼠脑组织中药物浓度，成果纳米粒组小鼠脑组织中α-细辛脑浓度在各时间点均明显高于胶囊组，阐明纳米化能增强α-细辛脑血脑屏障透过率，提高脑组织中α-细辛脑浓度。张晓燕等采用去溶剂化-化学交联法将难溶性抗癌药物多西紫杉醇制备成白蛋白纳米粒，可明显提高多西紫杉醇在水相中浓度，处方中药物释放明显慢于原料药磷酸盐缓冲溶液释放，具备缓释效果。
（2）特殊纳米粒：西娜等通过正交设计优选处方和制备工艺制备羟基喜树碱半固体脂质纳米粒，在4℃下放置6个月，其外观、粒径及包封率无明显变化，为羟基喜树碱临床应用提供了更辽阔前景。宋金春等以乳化蒸发-低温固化法制备马钱子碱固体脂质纳米粒在4℃下放置1个月，粒径、包封率无明显变化，为开发马钱子碱低毒长效制剂奠定了实验基本。许红玮等采用界面沉积法制备了负载紫杉醇嵌段共聚物纳米粒，与临床用紫杉醇注射液相比，癌细胞存活率明显减少，且对癌细胞作用时间越长，细胞毒性作用越明显，该实验为开发紫杉醇新型静脉注射制剂提供了实验根据。
7.磁性药物制剂 磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，运用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定位集中，重要用作抗癌药物载体如氨基多肽、多糖类、丝裂霉素、放线菌素D等。邵礼铮等将散结化瘀冲剂浸膏和5-Fu相结合，制成磁性微球复合抗癌药，成果包球率达83%，粒径5-20μm。
8.前体药物 前体药物(Pro-drugs）简称前药，是活性药物通过化学修饰后得到化合物，在体内通过酶作用又转化为本来药物而发挥药效，以利于药物吸取、分布、代谢和排泄。陆鹏等成功地用化学合成办法合成了两种姜黄素前体药物，N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素。叶海等以聚乙二醇单甲醚为原料，与琥珀酸酐反映后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合，得到活泼酯，最后与灯盏乙素反映得到目的化合物。
9.单克隆抗体 单克隆抗体技术作为一项成熟生物学技术，在靶向制剂研究领域中应用国内鲜有报道。梁军等制备了单克隆抗体3A5-复方中药安迪粉针剂偶联物(3A5-Andi）,通过小鼠抗肿瘤实验，成果表白其具备一定肿瘤导向治疗作用。单克隆抗体在植物有效成分研究过程中应用并不多见。从理论上说，中草药中许多有效成分都可以通过杂交瘤技术得到其单克隆抗体。单克隆抗体技术作为一种成熟生物学技术，以其敏捷、精准、迅速和简便等特点，在靶向制剂方面具备辽阔发展前景。
二、靶向制剂存在问题
近年来，由于靶向制剂生物运用度高，毒副作用小，疗效确切，始终是世界药剂学领域研究热点之一。但是，对于靶向制剂研究依然存在如下问题有待解决，导致某些药物难以推向市场。
(1）提高药物稳定性，特别是供静脉注射靶向制剂，保证制剂在规定期间内稳定性，直接影响到药物能否用于临床。
(2）摸索靶向性微粒粒径大小和其表面性质与所靶向组织器官关系。
(3）提高制剂载药量，减少给药次数，减少药物对于正常组织器官毒副作用。
(4）选取适当药物载体，以便获得良好释药速度和药物缓释功能，同步增长载体在机体内生物降解。
(5）运用当前先进制剂手段，如高压乳匀机技术，获得质量稳定微粒。
(6）探寻靶向药物在体内药物动力学规律。
只有这些问题逐个被解决，靶向制剂研究才会有更大发展。
三、靶向制剂发展趋势

图示：靶向制剂与靶细胞受体结合
　　基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来一种补充人体缺失基因或关闭异常基因新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等治疗具备重大价值。
　　研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域重要课题。
四、中药靶向制剂研究现状
1.中药靶向制剂在国内还仅处在实验阶段
当前，中药靶向制剂研究重要是在单味药方面，而中药有效部位及复方研制靶向制剂屈指可数，这与制定质量原则及制剂工艺难度大关于。因而，应一方面选取药味较少、作用明显、知名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究突破口。
2.中药靶向制剂当前还存在某些有待研究问题
如何较恰本地描述中药靶向制剂体内、外释放过程，是中药靶向制剂质量评价重点和难点，需要运用先进仪器和分析办法，对其有效成分进行药动学参数测定。
3.中药新剂型和新技术开展是中药当代化核心内容
要真正进一步研究并开发出临床可用靶向制剂，只靠制剂学知识和技术是远远不够，还需要有组织地开展多学科合伙。应用新技术开发中药新剂型，特别是靶向制剂，是中医药此后发展一种重要课题，也是中药国际化核心。
五、中药靶向制剂研究思路
抱负靶向给药系统应在靶器官或作用部位释药，同步全身摄取很少，规定药物能到达靶器官、靶细胞甚至细胞内构造，并要有一定浓度药物停留相称时间，以便发挥药效。成功靶向药物释放系统应具备三个要素:定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解。结合当前靶向制剂研究现状，其研究与开发可以从如下几方面着手。
1.从中药单一成分或部位研究靶向制剂
当前己经研究有狼毒乙素、盐酸川穹嗪、黄芪多糖、虫草多糖、斑蝥素等，有已进入临床应用。例如，康莱特静脉注射乳剂具备“靶向作用”，直接有效抑制癌细胞，同步能整体性提高机体免疫功能，并有良好镇痛功能，且无毒副作用。
2.从中药复方研究靶向制剂
选取药味较少、作用明显、质量可控知名中药复方开展靶向制剂研究。中药复方具备较好临床优势和实用价值，但是中药复方靶向制剂研究报道较少，已报道有将疗效较好中药复方“散结化癖冲剂”浸膏和5-Fu相结合构成复合抗癌药，制成磁性明胶微球，在体外磁场导向下密集滞留在靶区癌组织上，缓慢释放药物，从而达到提高疗效、减少用药量和减少毒性目。
3.中药复方研究
靶向制剂难点中药复方靶向制剂研究得少是由于其研究困难，其重要难点是:体内药动学、处方药味多及成分复杂。近年来国内学者以为，研究一种或几种已知有效成分体内药动学，同研究化学药物无明显不同，重要是运用先进仪器对其中已知有效成分进行血药浓度测定。中药复方制剂体内药动学研究应配合药理作用，以该有效成分为阳性对照，这样复方测定成果才干为临床用药提供根据。此外，中药霰弹理论提出，单味中药和复方中有效成分均为具备多靶点作用物质基本，研究中药靶向制剂时，应当注意运用。
4.研发思路与方略 从当前研究来看，将中药制成新型给药系统-靶向给药系统，大大改革了老式中药制剂工艺和剂型，但重要是从中药中提取单体化合物,而中药有效部位,特别是复方研究很少，研究深度不够，但中药复方具备较好临床优势，复方药物靶向制剂研究难点之一是体内药动学研究。此外，从中药霰弹理论基点出发，单味中药和复方中有效成分均是具备多靶点作用物质基本。
随着中药复方生物药剂学、药物动力学和体内药效学研究进一步，结合病理生物学基本，复方制剂有效物质基本一旦被阐明，“多靶点理论”也将被实验所证明。固然，中药复方靶向制剂研究不但应以中药理论为指引，并且还应达到高效低毒(无毒），难度还是比较大，因此中药复方靶向制剂研究亟待进行。
六、中药靶向制剂发展前景
近年来，国内外对中药活性组分靶向制剂研究已获得很大进展，研究已逐渐由被动靶向制剂向积极靶向制剂发展，由老式脂质体、纳米粒向修饰脂质体、纳米粒以及前体药物发展，包封率和靶向性也有很大提高。中药活性组分靶向制剂研究是中药新剂型和新技术重中之重，是中药当代化核心内容，也是中药国际化核心，要真正进一步研究并开发出临床可用靶向制剂只靠单一制剂学知识和技术是不够，有组织地开展多学科合伙，应用新技术，开发中药靶向制剂新剂型，将成为中医药将来发展一种重要课题和方向。要想真正进一步研究并开发出临床可用中药靶向制剂，必要以中医基本理论为基本，加强中药物质基本和药效学研究，加强中药制剂生物药剂学和药代动力学研究，并和当代技术相结合。随着分子生物学及制剂技术不断发展，中药靶向制剂已经发展成为中药药剂学一种亮点。中药靶向制剂研究是中药当代化重要内容，对变化当前中药制剂低水平重复研究现象，提高整个中药制药行业科技水平，提高中成药国际地位具备重要意义。