高水平空腹血糖与缺血性卒中患者静脉溶栓后功能结局的关系分析.pdf

293中国卒中杂志 2024年3月 第19卷 第3期开放获取（Open Access）高水平空腹血糖与缺血性卒中患者静脉溶栓后功能结局的关系分析丁则昱1，李光硕1，赵性泉1，2论著【摘要】目的 探讨空腹血糖与接受静脉溶栓的缺血性卒中患者功能结局的关系。方法 回顾性收集2018年10月2020年11月首都医科大学附属北京天坛医院静脉溶栓患者的病历资料。纳入发病4.5 h内接受阿替普酶静脉溶栓的缺血性卒中患者为研究对象，采集相关研究数据（包括空腹血糖等）。研究结局设定为出院时功能结局良好，即mRS评分01分。采用多因素logistic回归分析探讨空腹血糖与功能结局的关联性。结果 共入组205例患者，平均年龄为（63.2111.67）岁，其中153例（74.63%）患者为男性，入院NIHSS评分为5（39）分。其中117例（57.07%）患者出院时功能结局不良，88例（42.93%）患者出院时功能结局良好。功能结局良好的患者空腹血糖水平低于功能结局不良的患者5.10（4.467.06）mmol/L vs.6.33（5.097.79）mmol/L，P=0.001。多因素logistic回归分析结果显示，校正年龄、性别、NIHSS评分后，空腹血糖水平与接受静脉溶栓功能结局相关（OR 0.876，95%CI 0.7740.991，P=0.035）；校正年龄、性别、NIHSS评分、桥接取栓后，关联性没有达到统计学意义（OR 0.891，95%CI 0.7911.004，P=0.058）。结论 对于接受静脉溶栓的缺血性卒中患者，高水平空腹血糖可能会增加静脉溶栓后出院功能结局不良风险。【关键词】缺血性卒中；静脉溶栓；空腹血糖；功能预后【中图分类号】R74【DOI】10.3969/j.issn.1673-5765.2024.03.007Relationship between High Levels of Fasting Blood Glucose and Functional Outcome after Intravenous Thrombolysis in Patients with Ischemic StrokeDING Zeyu1,LI Guangshuo1,ZHAO Xingquan1,2.1Department of Neurology,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100070,China;2China National Clinical Research Center for Neurological Diseases,Beijing 100070,China Corresponding Author:ZHAO Xingquan,E-mail:【Abstract】Objective To investigate the association between fasting blood glucose and functional outcomes in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis.Methods The study data of patients treated with intravenous thrombolysis in Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University from October 2018 to November 2020 were collected retrospectively.Ischemic stroke patients who received alteplase intravenous thrombolysis within 4.5 h of onset were included,and study data including fasting blood glucose were collected.The study outcome was set as a good functional outcome at discharge(mRS score 0-1).Multivariate logistic regression analysis was used to investigate the association between the fasting blood glucose and functional outcomes.Results A total of 205 patients were enrolled.The mean age was(63.2111.67)years.The percentage of male was 153(74.63%).The admission NIHSS score was 5(3-9).There were 117 patients(57.07%)who did not have a good functional outcome at discharge and 88 patients(42.93%)who did.Fasting blood glucose levels in patients with good functional outcomes were lower than those in patients with poor functional outcomes 5.10(4.46-7.06)mmol/L vs.6.33(5.09-7.79)mmol/L,P=0.001.作者单位1北京 100070 首都医科大学附属北京 天坛医院神经病学中心 2国家神经系统疾病临床医学研究中心通信作者赵性泉294Chin J Stroke,Mar 2024,Vol 19,No.3开放获取（Open Access）Multivariate logistic regression analysis showed that after adjusting for age,gender,and NIHSS score,there was a correlation between fasting blood glucose level and the outcome of receiving intravenous thrombolysis(OR 0.876,95%CI 0.774-0.991,P=0.035).After adjusting for age,sex,NIHSS score and mechanical thrombectomy,the association was not statistically significant(OR 0.891,95%CI 0.791-1.004,P=0.058).Conclusions In ischemic stroke patients undergoing intravenous thrombolysis,high level of fasting blood glucose may increase the risk of adverse discharge outcomes after intravenous thrombolysis.【Key Words】Ischemic stroke;Intravenous thrombolysis;Fasting blood glucose;Functional outcome静脉溶栓是缺血性卒中急性期最重要的治疗手段，也是实现早期再通的重要干预方式，旨在早期挽救缺血半暗带1-3。年龄、血压、血糖等多种因素可能会加速半暗带流失，导致不良结局4-6。既往有多项研究探讨了血糖与缺血性卒中结局的关系，结果显示高水平血糖可能与不良结局有关7-8。然而，针对血糖作为治疗靶点的干预性试验，特别是随机对照试验，并没有证实控制血糖可以改善缺血性卒中患者的治疗结局9。这使得血糖与缺血性卒中结局的关系变得更加扑朔迷离，需要进行更多研究进一步探讨。另外，既往研究多针对入院随机血糖，鲜少有研究探讨空腹血糖7-8，即使有少部分研究探讨了空腹血糖与静脉溶栓患者结局的关系，但仍存在一些局限性，包括目标人群局限、没有考虑取栓的影响等10-11。随机血糖水平受到诸多因素的影响，难以全面体现与结局的关系。空腹血糖是一个更稳定的指标，能更好地描述血糖与功能结局的关系，可以作为反映静脉溶栓结局的潜在指标甚至治疗靶点10。本研究旨在探讨空腹血糖与接受静脉溶栓的缺血性卒中患者功能结局的关系，以进一步阐述空腹血糖在静脉溶栓患者中的临床意义。1 对象与方法1.1 研究对象 本研究为采用回顾性队列研究设计，基于首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心经急诊绿色通道入院的患者资料，建立的观察性研究队列，研究对接受了静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者进行了筛选。纳入标准：拟诊为缺血性卒中；接受了0.9 mg/kg阿替普酶静脉溶栓治疗；溶栓时间窗为4.5 h。排除标准：入院期间未接受空腹血糖检测；出院信息缺失。1.2 临床及影像学指标 空腹血糖在溶栓次日清晨进行检测，通过采集的静脉血获得空腹血糖数据。另外，研究还收集了所需的临床和影像学指标，包括人口学信息、既往病史信息、吸烟/饮酒情况以及溶栓前时间信息。卒中造成的神经系统损伤严重程度采用NIHSS评分进行量化12。缺血性卒中病因采用脑血管病病因分型TOAST分型进行归类13。溶栓后出血转化根据欧洲急性卒中合作研究（European cooperative acute stroke study，ECASS）试验标准进行判定14。研究终点设定为出院时功能结局良好，即mRS评分为01分15。1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的连续变量以表示，组间比较采用独立样本t检验；符合偏态分布的连续变量以M（P25P75）表示，组间比较采用非参数检验。分类变量以频数（%）表示，组间比较采用2检验。采用多因素logistic回归进一步探讨空腹血糖与静脉溶栓患者功能结局的关系，以出院时功能结局为因变量，以空腹血糖作为数值变量纳入多因素logistic回归模型。因为本研究单中心样本量较小，故没有完全按照单因素分析的结果校正变量，而是综合了单因素分析结果和既往已经证实的对缺血295中国卒中杂志 2024年3月 第19卷 第3期开放获取（Open Access）性卒中静脉溶栓结局有影响的因素作为校正变量。本研究设计了4个回归模型：模型1未校正其他变量；模型2校正年龄、性别；模型3校正年龄、性别和NIHSS评分；模型4校正年龄、性别、NIHSS评分及桥接取栓。以双侧P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 基线资料 2018年10月2020年11月，共210例缺血性卒中患者在北京天坛医院神经病学中心急诊接受了静脉溶栓治疗且于溶栓次日接受了空腹血糖检测，其中有5例患者因出院信息缺失被排除，最终共入组205例患者。入组患者平均年龄为（63.2111.67）岁，其中153例（74.63%）为男性，入院NIHSS评分为5（39）分，入院到溶栓时间为45（3464）min。29例（14.15%）患者接受了桥接取栓治疗。2.2 单因素分析 研究按照出院时功能结局良好（mRS评分01分）和功能结局不良（mRS评分26分）进行了分组。其中117例（57.07%）患者出院时功能结局不良，88例（42.93%）患者出院时功能结局良好。单因素分析中，与出院时功能结局不良组相比，出院时功能结局良好组患者男性比例更高（P=0.027），桥接取栓者比例更低（P0.001），入院NIHSS评分更低（P0.001），既往有高血压病史者比例更低（P=0.011），吸烟者比例（P=0.014）和饮酒者比例更高（P=0.007）。出院时功能结局良好组患者的空腹血糖水平低于出院时功能结局不良组（P=0.001）。出院时功能结局良好组静脉溶栓后出血转化的比例也更低（P=0.049）（表1）。2.3 多因素logistic回归分析 多因素logistic回归分析结果显示，在前3个模型中，空腹血糖水平与接受静脉溶栓患者出院功能结局相关（模型1：OR 0.865，95%CI 0.7670.976，P=0.018；模型2：OR 0.864，95%CI 0.7640.976，P=0.019；模型3：OR 0.876，95%CI 0.7740.991，P=0.035），但是在校正年龄、性别、NIHSS评分及桥接取栓后，关联性没有达到统计学意义（模型4：OR 0.891，95%CI 0.7911.004，P=0.058）（表2）。表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients项目总体（205例）出院时功能结局不良组（117例）出院时功能结局良好组（88例）P值年龄/岁63.2111.6763.5511.6662.7711.740.639男性/例（%）153（74.63）80（68.38）73（82.95）0.027入院到溶栓时间/min45.00（34.0064.00）46.00（37.0060.00）42.50（32.7570.00）0.442桥接取栓例（%）29（14.15）26（22.22）3（3.41）0.001入院NIHSS评分分5.0（3.09.0）7.0（4.011.0）4.0（2.07.0）0.001既往病史例（%）高血压134（65.37）85（72.65）49（55.68）0.011心房颤动31（15.12）22（18.80）9（10.23）0.090糖尿病56（27.32）33（28.21）23（26.14）0.742高脂血症26（12.68）15（12.82）11（12.50）0.946卒中45（21.95）26（22.22）19（21.59）0.914吸烟史例（%）127（61.95）64（54.70）63（71.59）0.014饮酒史例（%）99（48.29）47（40.17）52（59.09）0.007TOAST分型例（%）0.059大动脉粥样硬化型149（72.68）79（67.52）70（79.55）心源性栓塞型40（19.51）29（24.79）11（12.50）小动脉型7（3.41）3（2.56）4（4.55）其他原因型4（1.95）4（3.42）0（0）不明原因型5（2.44）2（1.71）3（3.41）入院收缩压mmHg148（135164）151（135166）146（135160）0.162入院舒张压mmHg86（7996）89（7796）85（8096）0.789TG（mmol/L）1.44（0.992.11）1.47（1.032.10）1.44（0.842.12）0.645TC（mmol/L）4.55（3.595.37）4.50（3.595.30）4.61（3.605.66）0.835空腹血糖（mmol/L）5.73（4.637.40）6.33（5.097.79）5.10（4.467.06）0.001出血转化例（%）9（4.39）8（6.84）1（1.14）0.049注：1 mmHg=0.133 kPa。表2 空腹血糖与缺血性卒中患者静脉溶栓良好功能结局关系的多因素logistic回归分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of the relationship between fasting blood glucose and good outcomes of intravenous thrombolysis in patients with ischemic stroke模型OR值95%CIP值模型10.8650.7670.9760.018模型20.8640.7640.9760.019模型30.8760.7740.9910.035模型40.8910.7911.0040.058注：模型1未校正其他变量；模型2校正年龄、性别；模型3校正年龄、性别和NIHSS评分；模型4校正年龄、性别、NIHSS评分及桥接取栓。296Chin J Stroke,Mar 2024,Vol 19,No.3开放获取（Open Access）3 讨论 本研究建立了一项回顾性观察队列，探 索了空腹血糖与接受静脉溶栓缺血性卒中患者出院时功能结局的关系。研究发现，空腹血糖水平越高，接受静脉溶栓的患者出院时收获良好功能结局的可能性越低。在校正了桥接取栓这一因素后，空腹血糖和结局的关联性没有达到统计学意义，这对本研究的结论产生了不利影响，考虑到取栓是对缺血性卒中患者最有效的干预手段之一，因加入机械取栓造成的统计学上的阴性结果不能否认空腹血糖与溶栓结局在临床或病理上的关联性。由于本研究是一项单中心回顾性队列研究，受样本量和研究设计的限制，无法提供高质量的循证医学证据，更多的是一种探索，为大样本的前瞻性队列研究提出一种可能的方向。血糖是影响缺血性卒中患者功能结局的重要因素之一。有研究证实，高水平血糖会使患者倾向于更差的临床功能结局16。临床工作中也需要对缺血性卒中患者的血糖进行有效管理2。然而，能否通过干预血糖来改善功能结局仍未得到确切的结论。既往针对血糖的干预性试验，特别是随机对照试验，并没有显示出严格管理血糖能够有效改善缺血性卒中患者的功能结局，这使得血糖能否成为缺血性卒中患者早期管理中的治疗靶点变成了未知。另外，已有随机对照试验将入院随机血糖作为治疗目标，但随机血糖水平可能受到诸多因素影响，这是否意味着不是随机血糖，而是其他的血糖参数，能够作为干预靶点依然值得深入探讨，空腹血糖可能会是一个潜在的治疗目标。一项单中心的回顾性研究纳入230例接受静脉溶栓的缺血性卒中患者，发现功能结局良好（mRS评分02分）的患者空腹血糖水平明显更低（P0.002）17。另一项队列研究纳入230例接受静脉溶栓的缺血性卒中患者，同样发现高水平空腹血糖与不良功能结局有关，且空腹血糖受损（空腹血糖水平5.6 mmol/L）就可显示出与不良功能结局的关联性11。该研究是一项针对欧洲人的研究，将空腹血糖作为分类变量处理11；与该研究相比，本研究聚焦东亚人群，并将空腹血糖作为连续变量处理。有研究发现与入院随机血糖和糖化血红蛋白相比，仅有空腹血糖与静脉溶栓后功能结局独立相关，进一步表明空腹血糖在缺血性卒中中的重要性，但该研究有20112013年的患者入组，这一时期机械取栓尚未大范围开展，因此该研究没有探讨机械取栓的影响10。与既往研究相比，本研究样本量更大，且探讨了机械取栓的影响。血糖与缺血性卒中的关系有以下几种可能的机制：应激性高血糖，即神经-内分泌系统调节机制异常引起了应激反应，导致肝脏血糖相关产物生成增加或胰岛素抵抗的发生18。另外，既往慢性高血糖/糖尿病病史可能会降低机体对神经-内分泌系统的敏感性，从而对血糖和卒中结局的关系产生额外影响，因此在慢性高血糖人群的亚组分析中可能会有额外的发现18。应激性高血糖也会引起缺血再灌注损伤，包括氧化应激和炎症相关反应19-20。高血糖会导致血脑屏障破坏，进一步增加脑水肿发生风险21。缺血性卒中患者，特别是合并动脉粥样硬化的患者，可观察到低密度脂蛋白或其他脂代谢相关分子水平升高，而糖化低密度脂蛋白被巨噬细胞吞噬后会倾向于转变为泡沫细胞，进一步加速粥样硬化斑块对血管壁的破坏。本研究存在以下局限性：第一，本研究基于单中心数据库而非多中心登记队列，可能存在不可避免的观测偏倚。第二，研究的样本量有限，本研究主要是探索空腹血糖和静脉溶栓功能结局可能的关系，为后续的大规模临床试验提供理论方向，有限的样本量意味着研究结果可能存在不稳定性，需要更大样本研究进一步证实。第三，本研究未提供出院90 d的随访结果，更多侧重于短期临床结局，而无法揭示297中国卒中杂志 2024年3月 第19卷 第3期开放获取（Open Access）中长期的临床结局，如出院90 d的功能结局。第四，本研究使用出院时的mRS评分作为功能结局，因患者通常住院时间在10 d左右，即随访时间为发病10 d左右。然而需要注意的是，本研究并未获得所有患者详细的住院时间。因此，本研究的结果需谨慎对待。4 结论综上所述，对于接受静脉溶栓的缺血性卒中患者，较高的空腹血糖水平可能与出院时功能结局不良有关，未来临床试验可关注基于空腹血糖水平的血糖管理策略能否改善患者功能结局。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 POWERS W J，DERDEYN C P，BILLER J，et al.2015 American Heart Association/American Stroke Association focused update of the 2013 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke regarding endovascular treatment：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke AssociationJ.Stroke，2015，46（10）：3020-3035.2 POWERS W J，RABINSTEIN A A，ACKERSON T，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke AssociationJ/OL.Stroke，2019，50（12）：e344-e4182023-01-11.https:/doi.org/10.1161/STR.0000000000000211.3 MA H，CAMPBELL B C V，PARSONS M W，et al.Thrombolysis guided by perfusion imaging up to 9 hours after onset of strokeJ.N Engl J Med，2019，380（19）：1795-1803.4 AY H，KOROSHETZ W J，VANGEL M，et al.Conversion of ischemic 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