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基于OpenFDA数据库的普拉格雷相关不良事件信号检测与分析.pdf

1、中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 63 二磷酸腺苷受体P2Y12抑制剂是接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的标准用药1。普拉格雷(Prasugrel)作为第三代噻吩吡啶类P2Y12拮抗剂,在体内代谢为活性代谢产物后发挥不可逆的阻断P2Y12的药理作用。普拉格雷相较于同类P2Y12拮抗剂存在着明显的临床优势2-4。自2009年上市后,普拉格

2、雷在全球的应用率不断上升,我国目前开展了数项盐酸普拉格雷片的生物等效性临床研究。在我国批准其上市前,普拉格雷在临床应用中所产生的不良事件应得到重视。本研究利用从美国不良事件报告系统(food and drug administration adverse event reporting system,FAERS)基于OpenFDA数据库的普拉格雷相关不良事件信号检测与分析侯梦雨,尹 航,李江硕,张美娟,吴竞轩,董瑞华首都医科大学附属北京友谊医院研究型病房,北京 100050通信作者:董瑞华,Email:Ruihua_Dong_RW摘要目的 分析普拉格雷上市后药品不良事件(ADE)信号,为其临床

3、安全合理用药提供依据。方法 收集美国食品药品监督管理局公共数据开放项目(OpenFDA)数据库中普拉格雷上市后(2009年1月1日2023年1月30日)的ADE报告,采用报告比数比法进行信号挖掘,根据 国际医学用语词典 将各信号映射得到其对应的系统器官分类(SOC),并与药品说明书做出对比与分析。结果 共提取普拉格雷相关ADE报告10 872例,挖掘到涉及11类SOC的44项有效信号,其中23项为未被药品说明书记录的潜在不良反应信号。结论 目前可认为普拉格雷的安全性较好,但需密切关注和评估普拉格雷临床使用过程中患者发生胃肠系统疾病、血管假性动脉瘤、心脏器官疾病与肾脏泌尿系统不良事件的风险。关键

4、词普拉格雷;药物不良事件;信号挖掘基金项目中国毒理学会临床毒理专项(CST2020CT301);北京市研究型病房建设示范单位项目(BCRW202010)DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.016Detection and analysis of adverse event signals of prasugrel based on the OpenFDA databaseHou Meng-yu,Yin Hang,Li Jiang-shuo,Zhang Mei-juan,Wu Jing-xuan,Dong Rui-huaDepartment of Resea

5、rch Ward,Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050,ChinaCorrespongding author:Dong Rui-hua,Email:Ruihua_Dong_RWAbstractObjective To detect and analyze the adverse drug event(ADE)signals of prasugrel since its launch,and provide a basis for its clinical ratio

6、nal use.Methods ADE reports of prasugrel from January 1st,2009 to January 30th,2023 were collected from the OpenFDA database.The reporting odds ratio(ROR)method was used for signal detection.According to the Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA),each signal was mapped onto its corresp

7、onding system organ class(SOC),and compared and analyzed with adverse reactions in the prasugrel package insert.Results A total of 10 872 ADE reports of prasugrel were extracted,in which 44 effective signals involving 11 types of SOC were detected.There were 23 potential adverse reaction signals tha

8、t had been not recorded in the package insert.Conclusion At present,prasugrel was considered safe.However,it was necessary to pay close attention to and evaluate the risk of adverse events such as gastrointestinal disorders,vascular pseudoaneurysm,cardiac diseases,and renal and urinary disorders dur

9、ing the clinical use of prasugrel.Key WordsPrasugrel;Adverse drug event;Signal detection数据库的开放式接口OpenFDA中获取的数据进行分析与讨论,为普拉格雷临床安全合理用药提供参考。1资料与方法1.1数据来源 本研究利用FAERS数据库下的公共数据开放式接口OpenFDA,获取FAERS中普拉格雷相关不良事件(adverse drug event,ADE)的原始数据。以普拉格雷通用名“Prasugrel”和商品名“Effient”作为检索词进行检索,检索的时间范围为2009年1月1日2023年1月30日。

10、1.2数据整理 本研究对原始数据中患者的年龄分布、性别分布、ADE 报告时间等项目进行整理,剔除基本信息登记明显有误的数据。利用 国际医学用语词典(medical dictionary for regulatory activities,中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 64 MedDRA)处理原始数据中的 ADE信息:(1)采用MedDRA中首选语(preferred terms,PT)转译原始数据中的ADE信息,剔除无法判读的ADE、普拉格雷的适应证本身以及与药物无关的ADE等信息;

11、(2)按照MedDRA系统器官分类(system organ class,SOC)对PT信息进行映射。1.3信号挖掘与分析 本研究采用报告比数比法(reporting odds ratio,ROR)进行信号挖掘。ROR法是代表比例失衡的一种分析方法,具有灵敏度高且偏倚小的优点5,经常被用于分析药物与不良事件之间的潜在关系6。ROR法中,当满足目标药物的目标不良事件报告数 3,且ROR值的95%CI下限 1,则提示生成一个信号7。本研究根据普拉格雷ADE信号的报告频次、ROR值以及报告频次占比对真实世界中普拉格雷的ADE事件综合分析。以上数据采用Excel 2019处理。2结果2.1普拉格雷AD

12、E报告的基本情况 经过数据清洗,共从OpenFDA提取到普拉格雷ADE报告10 872例。其中,男性 6 672 例(61.37%),女性 3 541 例(32.57%),男性占比明显高于女性;患者年龄分布为:19 64 岁(3 280 例,30.17%),65 岁及以上(3 212例,29.54%),18岁及以下(44例,0.40%);报告的年份主要集中在2015年(2 822例,25.96%)。普拉格雷ADE报告基本信息见表1。2.2普拉格雷ADE信号检测结果共筛选出有效信号44项,涉及的SOC分别为胃肠系统疾病、各类损伤、中毒及操作并发症、各类神经系统疾病、血液及淋巴系统疾病、肾脏及泌尿

13、系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、心脏器官疾病、呼吸系统、胸及纵膈疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、皮肤及皮下组织类疾病及各类检查共11类。2.2.1普拉格雷ADE信号的分布普拉格雷ADE报告所涉及的SOC中,按照信号数排序,胃肠道系统疾病的信号数最多(9项),其次为各类损伤、中毒及操作并发症(6项)和各类神经系统疾病(6项),其分布情况见图1;按ADE报告例数排序,占比前三的分别为胃肠系统疾病(1 207例,17%)、各类损伤、中毒及操作并发症(1 063例,15%)、血液及淋巴系统疾病(1 014例,14%)与全身性疾病及给药部位各种反应(982例,14%),其统计情况见图2。各类检

14、查皮肤及皮下组织类疾病各种肌肉骨骼及结缔组织疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病心脏器官疾病肾脏及泌尿系统疾病全身性疾病及给药部位各种反应血液及淋巴系统疾病各类神经系统疾病各类损伤、中毒及操作并发症胃肠系统疾病111344456690 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10信号数(项)图1普拉格雷ADE信号累及的SOC及信号数统计皮肤及皮下组织类疾病各类检查各种肌肉骨骼及结缔组织疾病心脏器官疾病肾脏及泌尿系统疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病各类神经系统疾病全身性疾病及给药部位各种反应血液及淋巴系统疾病各类损伤、中毒及操作并发症胃肠系统疾病1%,1060 200 400 600 800 1000 1200 1

15、400ADE报告数(例)图2普拉格雷ADE信号报告例数分布统计2%,1292%,1465%,3906%,42911%,82713%,93214%,98214%,101415%,106317%,12072.2.2普拉格雷各SOC下ADE信号分布统计按各类SOC下信号发生的频次排序,得到统计结果见表2。普拉格雷说明书8中未提及的信号为腹部不适、消化不良、黑便、胃食管反流病、挫伤、跌倒、血管假性动脉瘤、脑血管意外、晕厥、短暂性脑缺血发作、潮红、慢性肾脏疾病、肾衰、急性肾损伤、血尿症、乏力、胸痛(非心源性胸痛除外)、胸部不适、冠状动脉疾病、心脏疾病、心脏停搏、肌痛以及荨麻疹共23项。报告频次排名前五的

16、信号为胃肠出血(520例,7.20%),胸痛(490例,6.78%),出血(488例,6.75%),呼吸困难(468例,6.48%)与挫伤(436例,6.03%)。表1普拉格雷不良事件报告基本信息项目分类报告数(例)构成比(%)性别男性6 67261.37女性3 54132.57未知6596.06年龄 65岁3 21229.5419 64岁3 28030.1718岁440.40未知4 33639.88报告年份2009600.55 20106195.69 20118337.66 20129118.38 20135835.36 20146285.78 20152 82225.96 20169578

17、.80 20177927.28 20186926.36 20196115.62 20204704.32 20213813.50 20225124.71 未知10.01中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 65 2.3 普拉格雷ADE信号强度及频次排序 分别以信号发生的强度和频次进行排序,各取排序前20位的信号,所得统计结果见表3。信号强度排序靠前的主要为血管假性动脉瘤、颅内出血、胃肠出血、血肿与出血,其中血管假性动脉瘤属于说明书中未提及的新信号。信号发生频次较高的主要为胃肠出血、胸痛、出血、

18、呼吸困难以及挫伤,其中挫伤属于说明书中未提到的新信号。3讨论3.1普拉格雷说明书中提及的ADE信号评价 普拉格雷说明书上列出的常见出血性不良事件为颅内出血、鼻出血、胃肠道出血、咯血、皮下血肿、手术后出血、腹膜后出血、心包积液/出血/填塞和视网膜出血等伴有明显血红蛋白下降的出血事件),以及血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)。现实观察到的报告与说明书上所列出的出血性不良事件基本一致:颅内出血、胃肠出血、血肿与未特指的出血在报告频次和信号强度上都排序靠前。其中,硬膜下血肿属于说明书中未特指的血肿不良事件,这可能与颅内出血引发的血液在硬脑

19、膜下腔积聚有关。值得注意的是目前未观察到与TTP有关的ADE报道,仅有报告血小板减少症的案例,但报告频次占比(1.1%)与信号强度(1.382)均不高。在说明书列出的非出血性不良事件中,高血压、高脂血症、头痛、背痛、恶心、咳嗽、低血压、疲劳、超敏反应与腹泻存在ADE报告。均不构成有效信号,推测上述信号与普拉格雷的直接相关性不大。同时,现实数据中未见到恶性肿瘤、肝功能异常、血管性水肿、心动过缓、白细胞减少症、外周性水肿与剧痛的ADE报告,这可能与总体数据量的不足与上报过程中存在漏报有关。3.2普拉格雷说明书中未提及的ADE信号分析3.2.1胃肠道系统疾病胃肠道系统疾病的ADE信号是普拉格雷ADE

20、信号中占比最大的一类,分析发现上腹痛、腹部不适、消化不良、黑便与胃食管反流病等信号未被说明书记录。其中,上腹痛、腹部不适与黑便是上消化道出血的典型症状9,普拉格雷导致的上消化道出血可能是这几种不良事件发生的原因。然而,阿司匹林联合P2Y12抑制剂的双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)需要尽量减少药物对胃肠道的不良影响,参考其他P2Y12抑制剂(氯吡格雷、替格瑞洛)的相关研究结果,临床上可考虑应用质子泵抑制剂预防DAPT中普拉格雷造成的胃食管反流病10或消化不良11。目前暂无文献报道普拉格雷引发胃肠道系统不表2普拉格雷ADE信号检测结果SOCPT例数占

21、比(%)ROR(95%CI)胃肠系统疾病 胃肠出血5207.20 11.006(10.075,12.023)上腹痛a1281.77 1.195(1.004,1.423)腹部不适a1141.58 1.330(1.106,1.600)直肠出血1021.41 4.324(3.557,5.256)消化不良a731.01 1.425(1.132,1.794)便血710.98 2.584(2.045,3.263)上消化道出血670.93 7.068(5.556,8.992)黑便a670.93 5.436(4.274,6.915)胃食管反流病a650.90 1.548(1.213,1.976)各类损伤、中毒

22、及操作并发症挫伤a4366.03 8.943(8.123,9.845)跌倒a2072.86 1.169(1.019,1.341)产品漏用问题1962.71 1.756(1.524,2.022)有意误用产品791.09 1.741(1.395,2.172)硬膜下血肿761.05 9.380(7.480,11.763)血管假性动脉瘤a690.96 75.863(59.518,96.698)各类神经系统疾病头晕3124.32 1.172(1.047,1.312)颅内出血1872.59 21.836(18.877,25.258)脑血管意外a1502.08 1.558(1.326,1.831)大脑出血1

23、341.85 6.887(5.806,8.170)晕厥a791.09 1.442(1.156,1.800)短暂性脑缺血发作a700.97 3.676(2.905,4.651)血液及淋巴系统疾病出血4886.75 9.386(8.569,10.281)贫血1712.37 1.655(1.423,1.925)血肿1411.95 9.648(8.167,11.398)潮红a1341.85 2.303(1.942,2.731)血小板减少症801.11 1.382(1.109,1.723)肾脏及泌尿系统疾病慢性肾脏疾病a1221.69 2.658(2.223,3.178)肾衰a1201.66 1.539

24、(1.285,1.842)急性肾损伤a1111.54 1.466(1.216,1.767)血尿症a761.05 3.921(3.128,4.915)全身性疾病及给药部位各种反应胸痛4906.78 4.952(4.523,5.423)乏力a2503.46 1.256(1.108,1.424)胸部不适a1251.73 2.379(1.994,2.838)药物相互作用1171.62 1.361(1.134,1.633)心脏器官疾病 冠状动脉疾病a1181.63 6.365(5.307,7.635)心脏疾病a961.33 1.851(1.514,2.264)房颤931.291.785(1.455,2.

25、189)呼吸系统、胸及纵隔疾病心脏停搏a831.15 1.811(1.459,2.248)呼吸困难4686.48 1.579(1.439,1.732)鼻衄2883.99 7.262(6.458,8.166)咯血710.98 4.638(3.671,5.859)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌痛a1462.02 1.604(1.362,1.888)皮肤及皮下组织类疾病荨麻疹a1061.47 1.253(1.035,1.517)各类检查血红蛋白降低1291.79 2.309(1.941,2.747)注:a普拉格雷说明书中未提及的不良反应信号中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin

26、 J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 66 良反应的作用机制,鉴于氯吡格雷存在抑制胃黏膜损伤后修复12与破坏胃黏膜上皮13的现象。建议临床应用普拉格雷时也密切关注患者胃肠道粘膜是否病变,以及有胃溃疡病史的患者是否溃疡复发或加重。3.2.2心脏器官疾病冠状动脉疾病、心脏疾病与心脏停搏为普拉格雷说明书中未提及的ADE信号。普拉格雷引发心脏器官疾病的机制可能与血小板抑制不足引发的血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity,HPR)有关。HPR常发生于氯吡格雷治疗东亚患者的过程中。东亚患者由于CYP2C19代谢酶

27、功能缺乏,氯吡格雷经该酶转换为活性结构的过程受阻,从而引发HPR14。普拉格雷同样为CYP2C19的底物,CYP2C19功能缺乏将影响普拉格雷的活化。曾有携带CYP2C19功能缺失等位基因的冠状动脉疾病患者使用普拉格雷后发生HPR,进而导致血栓形成风险增加的案例15。HPR与主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events,MACCE)、心源性死亡、非ST段抬高型心肌梗死与血栓形成的发生密切相关16-17。因此,若在我国患者中应用普拉格雷,对患者CYP2C19基因型的分析可辅助调整用药方案,避免心脏器官疾病ADE的发生。3.

28、2.3血管假性动脉瘤假性动脉瘤是血管受损后较严重的并发症,可进一步导致血管破裂、血栓栓塞或破裂后失血等问题18。有研究发现,PCI术后使用阿司匹林联合普拉格雷进行DAPT治疗的313例患者中,25名(8.0%)发生轻微出血事件,其中2例为假性动脉瘤19。有研究认为,DAPT治疗药物的抗血小板聚集作用可能阻碍PCI穿刺点的闭合,增加了假性动脉瘤形成的概率20-21。本研究发现,“血管假性动脉瘤”是普拉格雷ADE中强度最高的信号,且未被普拉格雷说明书所提及。因此,临床使用普拉格雷时,建议监测患者PCI术后穿刺位置的血管状态,结合对患者凝血功能的评估调整普拉格雷的用药方案,警惕血管假性动脉瘤的发生。

29、3.2.4肾脏及泌尿系统疾病本研究发现,肾脏及泌尿系统疾病下的信号均未被列入普拉格雷说明书,却都有较强的信号强度。有研究报道,患者PCI术后使用普拉格雷抑制了获得性因子V,从而导致血尿,普拉格雷停药后症状减轻22。因此,普拉格雷在应用中应注意监测患者凝血功能,避免引起由因子V缺乏诱发的肾脏疾病。尽管没有研究报道普拉格雷直接诱发慢性肾脏疾病、肾衰或急性肾损伤的案例,FDA曾监测到个别患者联用他汀类药物与替格瑞洛时发生了急性肾功能衰竭,原因可能是替格瑞洛与他汀类药物在代谢时竞争CYP3A4酶,导致他汀类药物在体内代谢速度减慢而蓄积,从而引发急性肾功能衰竭23。鉴于普拉格雷同样通过CYP3A4酶代谢

30、,上述替格瑞洛的案例提示表3 普拉格雷ADE信号强度及频次排序普拉格雷ADE以信号强度排序的PT统计普拉格雷ADE以信号发生频次排序的PT统计PTROR(95%CI)例数占比(%)PT例数占比(%)ROR(95%CI)血管假性动脉瘤a75.863(59.518,96.698)690.96 胃肠出血5207.20 11.006(10.075,12.023)颅内出血21.836(18.877,25.258)1872.59 胸痛4906.78 4.952(4.523,5.423)胃肠出血11.006(10.075,12.023)5207.20 出血4886.75 9.386(8.569,10.281

31、)血肿9.648(8.167,11.398)1411.95 呼吸困难4686.48 1.579(1.439,1.732)出血9.386(8.569,10.281)4886.75 挫伤a4366.03 8.943(8.123,9.845)硬膜下血肿9.380(7.480,11.763)761.05 头晕3124.32 1.172(1.047,1.312)挫伤a8.943(8.123,9.845)4366.03 鼻衄2883.99 7.262(6.458,8.166)鼻衄7.262(6.458,8.166)2883.99 乏力a2503.46 1.256(1.108,1.424)上消化道出血7.0

32、68(5.556,8.992)670.93 跌倒a2072.87 1.169(1.019,1.341)大脑出血6.887(5.806,8.170)1341.85 产品漏用问题1962.71 1.756(1.524,2.022)冠状动脉疾病a6.365(5.307,7.635)1181.63 颅内出血1872.59 21.836(18.877,25.258)黑便a5.436(4.274,6.915)670.93 贫血1712.37 1.655(1.423,1.925)胸痛4.952(4.523,5.423)4906.78 脑血管意外a1502.08 1.558(1.326;1.831)咯血4.6

33、38(3.671,5.859)710.98 肌痛a1462.02 1.604(1.362,1.888)直肠出血4.324(3.557,5.256)1021.41 血肿1411.95 9.648(8.167,11.398)血尿症a3.921(3.128,4.915)761.05 潮红a1341.85 2.303(1.942,2.731)短暂性脑缺血发作a3.676(2.905,4.651)700.97 大脑出血1341.85 6.887(5.806,8.170)慢性肾脏疾病a2.658(2.223,3.178)1221.69 血红蛋白降低1291.79 2.309(1.941,2.747)便血2

34、.584(2.045,3.263)710.98 上腹痛a1281.77 1.195(1.004,1.423)胸部不适a2.379(1.994,2.838)1251.73 胸部不适a1251.73 2.379(1.994,2.838)注:a普拉格雷说明书中未提及的不良反应信号。中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit,Feb 2024,Vol.21,No.1 67 我们在临床应用时需注意这种重要的药物相互作用。另一方面,本研究统计得出普拉格雷的患者年龄分布在65岁以上的占比较高(3 212例,29.54%)。此类患者存在ACS合并慢性肾脏

35、疾病的可能性,结合前文所述,临床应用普拉格雷应关注患者肾脏及泌尿系统的功能是否正常。通常情况下,侵入性手术过程中持续服用抗血小板药物的患者可发生明显的出血,但围手术期停止服用此类药物的患者又有形成血栓的风险,如何平衡普拉格雷在应用过程中的抗血小板疗效与出血风险,是目前临床医生们面临的问题。根据本研究提取、整理并分析的44个普拉格雷在临床应用中的不良事件信号。普拉格雷的安全性较好,出现严重不良事件的风险较低,仍需要更多临床样本加以验证。同时,普拉格雷用药方案要综合考虑用药剂量、持续时间、患者的基因表型与药物-药物相互作用的影响,应密切关注普拉格雷给药过程中患者的出血风险,以及胃肠道系统、心血管系

36、统和肾脏泌尿系统相关不良事件的发生。参考文献1 Coughlan JJ,Aytekin A,Lahu S,et al.Ticagrelor or prasugrel for patients with acute coronary syndrome treated with percutaneous coronary intervention:a prespecified subgroup analysis of a random-ized clinical trialJ.JAMA Cardiol,2021,6(10):1121-1129.2 Kamran H,Jneid H,Kayani W

37、T,et al.Oral antiplatelet therapy after acute coronary syndrome:a reviewJ.JAMA,2021,325(15):1545-1555.3 Jacobsen MR,Engstrm T,Torp-Pedersen C,et al.Clopidogrel,prasugrel,and ticagrelor for all-comers with ST-segment elevation myocardial infarctionJ.Int J Cardiol,2021,342:15-22.4 Valina C,Neumann FJ,

38、Menichelli M,et al.Ticagrelor or pra-sugrel in patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromesJ.J Am Coll Cardiol,2020,76(21):2436-2446.5 胡晔,李江帆,王旭红.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂引起不良事件数据的挖掘与分析J.中国药物应用与监测,2021,18(6):386-392.6 吴汀溪,张杨,石延枫,等 基于美国FAERS数据库对免疫检查点抑制剂相关神经毒性的分析研究J 中国药物应用与监测,2023,20(1):50-54.

39、7 季春梅,周建成.基于FAERS数据库的替格瑞洛相关不良事件信号检测与分析J.中国医院用药评价与分析,2022,22(5):632-635,640.8 FDALabel.EFFIENT-prasugrel hydrochloride tablet,film coat-edEB/OL.(2011-01-14)2023-02-24.https:/nctr-crs.fda.gov/fdalabel/ui/spl-summaries/criteria/438292.9Wilkins T,Wheeler B,Carpenter M.Upper gastrointestinal bleed-ing in

40、 adults:evaluation and managementJ.Am Fam Physician,2020,101(5):294-300.10 Fass R,Boeckxstaens GE,El-Serag H,et al.Gastro-oesophageal reflux diseaseJ.Nat Rev Dis Primers,2021,7(1):55.11 Vardi M,Cryer BL,Cohen M,et al.The effects of proton pump inhibition on patient-reported severity of dyspepsia whe

41、n receiving dual anti-platelet therapy with clopidogrel and low-dose aspirin:analysis from the clopidogrel and the optimization of gastrointes-tinal events trialJ.Aliment Pharmacol Ther,2015,42(3):365-374.12 Luo JC,Peng YL,Chen TS,et al.Clopidogrel inhibits angiogen-esis of gastric ulcer healing via

42、 downregulation of vascular endo-thelial growth factor receptor 2J.J Formos Med Assoc,2016,115(9):764-772.13 Wu H,Wei M,Li N,et al.Clopidogrel-induced gastric injury in rats is attenuated by stable gastric pentadecapeptide BPC 157J.Drug Des Devel Ther,2020,14:5599-5610.14 Mega JL,Close SL,Wiviott SD

43、,et al.Cytochrome p-450 poly-morphisms and response to clopidogrelJ.N Engl J Med,2009,360(4):354-362.15 Saito Y,Nishi T,Wakabayashi S,et al.Differential impact of clinical and genetic factors on high platelet reactivity in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel and prasu-grel

44、J.J Atheroscler Thromb,2022,29(7):1031-1039.16 Dannenberg L,Metzen D,Zako S,et al.Enhanced platelet re-activity under aspirin medication and major adverse cardiac and cerebrovascular events in patients with coronary artery diseaseJ.Pharmacology,2020,105(1-2):118-122.17 Nishikawa M,Takeda Y,Isomura N

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46、eding and long-term outcomes following percutaneous coronary intervention in older patientsJ.JACC Cardiovasc In-terv,2012,5(9):958-965.19 Oimatsu Y,Kaikita K,Ishii M,et al.Total Thrombus-formation analysis system predicts periprocedural bleeding events in patients with coronary artery disease underg

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48、opadhyay S,Singodia P,et al.Radial artery pseudoaneurysm following cardiac catheterization:a case re-portJ.Cureus,2021,13(11):e19284.22 Sakatoku K,Takakuwa T,Miura A,et al.Acquired factor V in-hibitor with hemorrhagic symptoms after prasugrel hydrochloride treatmentJ.Acta Haematol,2020,143(5):478-480.23 Kariyanna PT,Haseeb S,Chowdhury YS,et al.Ticagrelor and statin interaction induces rhabdomyolysis and acute renal failure:case reports and scoping reviewJ.Am J Med Case Rep,2019,7(12):337-341.(收稿日期:2023-02-27)

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