非瓣膜性房颤并急性缺血性卒中抗凝治疗时机.pdf

Co治共病诊断泛血管医学时代：脑心84Chin J Contemp Neurol Neurosurg,February 2024,Vol.24,No.中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期非瓣膜性房颤并急性缺血性卒中抗凝治疗时机卢凤民吴冬燕【摘要】抗凝治疗是非瓣膜性房颤合并急性缺血性卒中的脑卒中二级预防重要策略，但其最佳启动时机尚无一致性意见。近年的循证医学证据发现急性缺血性卒中后早期启动抗凝治疗较延期抗凝治疗更具优势。本文拟对非瓣膜性房颤合并急性缺血性卒中患者抗凝治疗的启动时机进行综述，以期在平衡减少脑卒中复发与降低出血性转化风险的基础上，为此类患者选择更合理的抗凝治疗启动时机提供参考。【关键词】心房颤动；缺血性卒中；#抗凝药；综述Anticoagulation initiation after non-valvular atrial fibrillation with acute ischemicstrokeLU Feng-min,WU Dong-yanDepartmentofCardiology;TianjinInstitute of Cardiovascular Disease;Tianjin Key Laboratory ofCardiovascular Emergency and Critical Care,Chest Hospital,Tianjin University,Tianjin 300222,Chinaal.thm.in(Email:SAbstractAnticoagulant treatment is an important strategy for secondary stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation and acute ischemic stroke patients.However,the optimal timing foranticoagulation initiation after acute ischemic stroke has remained uncertain.In recent years,new clinicalevidence has identified the benefit of early anticoagulation initiation rather than delayed anticoagulationinitiation after acute ischemic stroke.This article reviews the literature on the topic of anticoagulationinitiation in non-valvular atrial fibrillation with acute ischemic stroke patients.It helps physicians makingdecision to initiate anticoagulation at a more reasonable time point after balancing the risk of strokerecurrence and hemorrhagic transformation.KeywordsAtrial fibrillation;Ischemic stroke;Anticoagulants;ReviewThis study was supported by Key Technology Research and Development Program of Tianjin Healthand Family Planning Commission(No.16KG134).Conflicts of interest:none declared缺血性卒中是脑卒中的常见亚型，病残率和病死率较高，其中13%2 6%系房颤致心房血栓脱落所致【。2 0 19 年欧洲卒中组织（ESO)指南2、2 0 2 0 年欧洲心脏病学会（ESC)房颤诊断与治疗指南31及2 0 2 1年美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）指南【4)一致推荐，对于CHA2DS2-VASc评分2 分的非瓣膜性房颤合并缺血性卒中患者，应接受长期抗凝治疗。房颤患者的综合管理需心内doi:10.3969/j.issn.1672-6731.2024.02.005基金项目：天津市卫生计生委科技攻关项目（项目编号：16KG134)作者单位：30 0 2 2 2 天津大学胸科医院心内科天津市心血管病研究所天津市心血管急危重症重点实验室通讯作者：卢凤民，Email：d r l f m 7 9 s i n a.c o m科、神经内科、神经外科及影像科等多学科共同参与。早期研究显示，急性期脑卒中合并房颤患者早期予以抗凝治疗后出血性转化(HT)风险增加，抵消了抗凝对脑卒中的预防作用5-6，因此，非瓣膜性房颤患者发生急性缺血性卒中后抗凝治疗的启动时机一直备受争议。本文拟综述非瓣膜性房颤合并急性缺血性卒中的抗凝治疗启动时机、获益及出血风险，以为房颤患者脑卒中二级预防决策的制定提供依据。一、非瓣膜性房颤合并缺血性卒中患者脑卒中复发率及抗凝治疗获益研究显示，心源性栓塞患者发病2 周内可发生新的栓塞事件，发生率高达13%7，非瓣膜性房颤合并缺血性卒中患者二级预防中抗凝治疗效果优于85Chin J Contemp Neurol Neurosurg,February 2024,Vol.24,No.2中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期抗血小板治疗8。1。一项为期2.3年的随访研究根据是否存在抗凝禁忌证，将来自10 8 所医疗中心的1007例伴短暂性脑缺血发作(TIA)或小灶性脑梗死的非瓣膜性房颤患者分为无抗凝禁忌证组（6 6 9 例）和有抗凝禁忌证组（338 例），将前者随机分为抗凝组（2 2 5例，主要应用香豆素衍生物）、抗血小板组（2 30 例，应用阿司匹林）和安慰剂组（2 14例）3个亚组，后者随机分为抗血小板组（17 4例，应用阿司匹林）和安慰剂组（16 4例）2 个亚组，有抗凝禁忌证组的随访数据显示，抗凝治疗患者脑卒中年复发风险低于安慰剂治疗患者（HR=0.530，9 5%C I:0.36 0 0.790;P=0.001）；无论是否存在抗凝禁忌证，抗凝组治疗效果优（即血管相关死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死、非致死性栓塞事件风险低)于抗血小板组（HR=0.600,95%CI:0.4100.870;P=0.008）【8。亦有研究显示，缺血性卒中急性期启动抗凝治疗可以降低脑卒中复发率以及肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但是其临床获益可因症状性颅内出血风险的增加而减少9。国际卒中试验(IST)对比分析两种剂量肝素（50 0 0 IU/次、2 次/d和12500IU/次、2 次/d）与阿司匹林（30 0 mg/d）治疗脑卒中的风险获益，阿司匹林可降低脑卒中复发风险，而肝素导致的出血性转化则使获益减少，特别是低分子量肝素12 50 0 IU/次（2 次/d）显著增加出血性并发症发生率。近年有研究显示，新型口服抗凝药（NOACs，包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等)治疗非瓣膜性房颤合并急性缺血性卒中患者，其颅内出血并发症发生率低于华法林【10 1。2 0 19 年欧洲卒中组织指南【2 1、2 0 2 0 年欧洲心脏病学会房颤诊断与治疗指南3及2 0 2 1年美国心脏协会/美国卒中协会指南【4亦推荐新型口服抗凝药替代华法林作为脑卒中二级预防药物，那么何时启动抗凝治疗可以在最大程度减少脑卒中复发的同时减少出血性转化？这是心内科医师和神经内科医师需要共同面对的难题。RAF（Ea r ly Re c u r r e n c e a n dCerebral Bleeding in Patients with Acute IschemicStrokeandAtrialFibrillation）研究前瞻性共纳人1029例非瓣膜性房颤合并急性缺血性卒中患者，探讨其抗凝治疗启动时机，32 例未予抗凝或抗血小板治疗，2 31例仅予以抗血小板治疗，7 6 6 例仅予以抗凝治疗（包括新型口服抗凝药9 3例、低分子量肝素113例、华法林2 8 4例、华法林桥接低分子量肝素276例），主要终点事件为脑卒中复发、短暂性脑缺血发作、症状性体循环栓塞、症状性脑出血和除脑出血外大出血的复合终点，Cox回归分析显示，缺血性卒中发病第4 14天启动抗凝治疗的复合终点事件风险低于发病4天内或14天后启动抗凝治疗(HR=0.530,95%CI:0.3000.930;P=0.025），且单纯接受新型口服抗凝药的患者复合终点事件发生率6.9 0%（2 6/37 7）低于华法林桥接低分子量肝素12.32%（34/2 7 6）】和单纯低分子量肝素16.8 1%(19/113)患者(P=0.003)。RA F-NO A Cs(Ea r l yRecurrence and Major Bleeding in Patients withAcute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Treatedwith Non-Vitamin K Oral Anticoagulants）研究纳入1127例急性缺血性卒中合并非瓣膜性房颤患者，分别于缺血性卒中发病2 d内、3 14d和14d后予以新型口服抗凝药（利伐沙班、达比加群、阿哌沙班），脑卒中复发或大出血事件发生率分别为12.42%（19/153）、2.11%（15/7 10）和9.0 9%（2 4/2 6 4），且大多数出血事件发生在发病后7 40 d，尚无法明确早期抗凝治疗是否与出血事件相关，但提示过早启动抗凝治疗有可能增加出血性转化风险12。O二、指南推荐的抗凝治疗启动方案根据2 0 16 年欧洲心脏病学会联合欧洲心胸外科协会（EACTS)共同发布的房颤管理指南【13建议，非瓣膜性房颤合并缺血性卒中患者1-3-6-12 天为临床常用的启动抗凝治疗指导原则：短暂性脑缺血发作患者发病第1天即予新型口服抗凝药治疗；排除出血性转化后，轻型脑卒中美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS)评分 16 分）患者则于发病后12 天开始抗凝治疗；一旦出现出血性转化，需进行个体化评估，48周后再启动抗凝治疗（图1）。2018年，欧洲心律协会（EHRA）发布的房颤患者新型口服抗凝药实践指南【14指出，应根据合并脑卒中的严重程度决定抗凝治疗启动时机：影像学检查排除出血性转化后，短暂性脑缺血发作患者发病次日即可予以新型口服抗凝药；伴持续性轻度神经功能障碍且无临床好转或恶化的患者发病后3天可考虑予以新型口服抗凝药；伴持续性中度神经功能障碍的患者发病后6 8 d予以新型口服抗凝药；伴持续性重度神经功能障碍的患者发病后12 14d予以新型口服抗凝药（图2）。86Chin J Contemp Neurol Neurosurg,February 2024,Vol.24,No.2中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期脑卒中或TIACT或MRI缺血性辛中颅内出血TIA轻型脑卒中中型脑卒中重型脑辛中已抗凝治疗未抗凝治疗(NIHSS评分 16 分）第6 天经CT或MRI排第12 天经CT或MRI排除导致出血的原因和相导致出血的原因和相1天后启动3天后启动除出血性转化出血性转化关危险因素可纠正关危险因素不可纠正抗凝治疗抗凝治疗48周后启动抗凝治疗考虑左心耳封堵术6天后启动抗凝治疗12天后启动抗凝治疗TIA，短暂性脑缺血发作；NIHSS,美国国立卫生研究院卒中量表图1基于NIHSS评分的抗凝治疗启动流程13Figure1Anticoagulation initiation in atrial fibrllation patients after stroke or TIA based on NIHSS score 13.2 0 19 年欧洲卒中组织指南建议2,应根据脑卒中严重程度和梗死灶大小决定抗凝治疗启动时机：轻型脑卒中和梗死灶较小（直径 1.5cm）患者发病第3 4天启动抗凝治疗；中等梗死灶面积的患者发病第7 天启动抗凝治疗；梗死灶面积较大患者推迟至发病第14天启动抗凝治疗2 0 2 1年美国心脏协会/美国卒中协会指南【3推荐，对于无出血性转化等禁忌证的非瓣膜性房颤合并缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者，如果无中至重度二尖瓣狭窄或既往植人机械瓣膜，新型口服抗凝药（阿派沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班)的获益高于华法林，可以减少脑卒中复发风险（I 类推荐，B-R级证据）；对于非瓣膜性房颤合并短暂性脑缺血发作患者，立即启动抗凝治疗以减少脑卒中复发风险是合理的（Ia类推荐,C-EO级证据）；对于大多数出血性转化风险较低的非瓣膜性房颤合并缺血性卒中患者，于发病后2 14d启动抗凝治疗以减少脑卒中复发风险是合理的（Ib 类推荐，B-NR级证据)。三、抗凝治疗启动时机相关临床试验SAMURAI-NVAF(Stroke Acute Managementwith Urgent Risk-factor Assessment and ImprovementinNon-valvular AtrialFibrillation）研究前瞻性纳人1192例非瓣膜性房颤合并急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者,其中49 9 例于脑卒中发病后2 7d（平均4d)予新型口服抗凝药，根据启动时机分为早期启动组（3d,223例）和晚期启动组（4d，276例），终点事件为治疗后主要并发症，包括脑卒中复发、体循环栓塞、出血事件、死亡,结果显示，随访至治疗后2 年，脑卒中复发和体循环栓塞总体发生率8.9 7%（2 0/2 2 3)对10.51%（2 9/2 7 6),P=0.630以及出血事件发生率2.6 9%（6/2 2 3）对2.17%（6/276），P=0.7 2 0 均无明显差异早15。2 0 2 2 年,Kimura等16 利用SAMURAI-NVAF研究和RELAXED(Recurrent Embolism Lessened by rivaroxaban,anAnti-Xa agent,of Early Dosing for Acute IschemicStroke and Transient Ischemic Attack With AtrialFibrillation)研究的数据，根据缺血性卒中和短暂性脑缺血发作严重程度，提出一种新的抗凝治疗最佳启动时机，模型队列共17 9 7 例非瓣膜性房颤合并缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者短暂性脑缺血发作6 7 例、轻型脑卒中（NIHSS评分 1.5cm)463例，随机予以早期（轻型和中型48 h、重型6 7 d，10 0 6 例）和延迟（轻型3 4d、中型6 7 d、重型12 14d,1007例)抗凝治疗，主要终点事件为治疗30 天内脑卒中复发率，体循环栓塞、颅外大出血、症状性颅内出血发生率，以及血管相关死亡率，次要终点事件为治疗后30和9 0 天时主要终点事件的各组成部分，结果显示，30 天内两组主要终点事件发生率分别为2.8 8%（2 9/10 0 6）和4.0 7%（41/10 0 7），风险差为1.18%（9 5%CI：-2.8 40 0.47 0），脑卒中复发率为1.39%(14/1006)和 2.48%（2 5/10 0 7;0 R=0.570,95%CI:0.2901.070），症状性颅内出血发生率为0.2 0%（2/1006)和0.2 0%(2/10 0 7;0 R=1.020,95%CI:0.1606.590）；9 0 天内脑卒中复发率为1.7 9%（18/10 0 6）和2.98%(30/1007;0R=0.600,95%CI:0.330 1.060),表明早期启动抗凝治疗是安全的，与延迟启动抗凝治疗相比，其主要不良事件发生率范围处于降低2.8%至升高0.5%之间【18。值得注意的是，该项研究纳入患者人院时NIHSS评分也较低（早期抗凝组212分、延迟抗凝组2 11分），启动抗凝治疗时NIHSS评分亦较低（16 分）,且整个研究过程中无NIHSS评分 16 分的患者,因此，早期启动抗凝治疗在重度脑卒中患者中尚缺乏严密的证据支持。88Chin J Contemp Neurol Neurosurg,February 2024,Vol.24,No.中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期四、血管内机械取栓后抗凝治疗启动时机及其出血性转化危险因素血管内机械取栓技术的快速发展使得急性大动脉闭塞性缺血性卒中患者的临床预后显著改善。中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南202219 建议的机械取栓术适应证为，影像学证实大动脉闭塞致急性缺血性卒中;CT排除颅内出血；前循环闭塞时间6 h；前循环闭塞时间为6 2 4h，但经严格的影像学筛选；后循环大动脉闭塞时间24h。机械取栓术的血管再通率较高，实施机械取栓术的病例数逐年增加，但术后出血性转化是主要并发症之一，症状性颅内出血发生率可达1.9%30%【2 0-2 1，因此，术后启动抗凝治疗的时机一直未达成一致性意见。出血性转化可能与术中血管壁损伤、再灌注损伤，以及应用静脉溶栓药物、联合抗血小板治疗和过早抗凝治疗有关，其预测因素包括高龄、高脂血症、糖尿病、大面积脑梗死、超治疗时间窗、术前血压偏高（收缩压 18 0 mmHg、舒张压100mmHg）、CT 呈低密度改变的脑卒中患者接受静脉溶栓或血管内介入治疗等(2 0-2。Honig等2 4的多中心研究纳人6 11例行机械取栓术患者，18.8 2%（115/6 11)术后发生出血性转化，人院时中位NIHSS评分16 分，其中33例（5.40%）出血灶面积超过1/3梗死灶面积，此类患者发病9 0 天时病死率是其他患者的3倍，多因素Logistic回归分析并未显示出高脂血症和靶血管再通时间与出血性转化之间的关联性，该项研究亦未分析抗凝治疗在其中的作用。我国独立完成的DIRECT-MT（D i r e c t I n t r a a r t e r i a lThrombectomytoRevascularizeAcuteIschemicStrokeIPatientswithLargeVesselOcclusionEfficientlyyinChineseTertiaryHospitals:aMulticenter Randomized Clinical Trial)仅发现人院时高NIHSS评分与单纯机械取栓术后症状性颅内出血相关长(2。ANGEL-ACT(EndovascularTreatmentKeyTTechniqueandEmergencyWorkFlowImprovementofAcuteIschemic Stroke）研究显示，心源性栓塞患者机械取栓术后出血性转化发生率明显高于大动脉粥样硬化患者2 9.7 7%（142/47 7）对16.54%（8 9/538），P=0.0 10，但未显示抗凝治疗增加出血性转化风险【2 5。梗死灶密度增加是机械取栓术后的常见CT表现，包括对比剂滞留和出血性转化，二者的鉴别仍是难点。术后19 2 4h复查CT观察高密度区变化，如果高密度影显著吸收则为对比剂滞留2 0。Reni等2 6 纳人132 例急性缺血性卒中患者，均行机械取栓术，术后采用CT双能量成像区分对比剂滞留与脑出血，对比剂滞留32 例（2 4.2 4%）、脑出血47 例（35.6 1%），且术后对比剂滞留（0 R=11.300,95%CI:3.34038.950;P0.01)和脑出血（0 R=10.400,95%CI:3.42031.680;P 16 分以及机械取栓术中多次器械通过责任动脉导致血脑屏障通透性增加的患者，尚缺乏早期启动抗凝治疗的安全性数据，早期启动抗凝治疗应慎重，一旦发生出血性转化，将使治疗陷人被动境地，此类患者启动抗凝治疗的时机尚待高质量临床试验进一步探究。利益冲突突无参考文献1 Mozaffarian D,Benjamin EJ,Go AS,Arnett DK,Blaha MJ,Cushman M,de Ferranti S,Desprs JP,Fullerton HJ,HowardVJ,Huffman MD,Judd SE,Kissela BM,Lackland DT,Lichtman JH,Lisabeth LD,Liu S,Mackey RH,Matchar DB,McGuire DK,Mohler ER3rd,Moy CS,Muntner P,MussolinoME,Nasir K,Neumar RW,Nichol G,Palaniappan L,PandeyDK,Reeves MJ,Rodriguez CJ,Sorlie PD,Stein J.Towfighi A,Turan TN,Virani SS,Willey JZ,Woo D,Yeh RW,Turner MBAmerican Heart Association Statistics Committee and StrokeStatistics Subcommittee.Heart disease and stroke statistics,2015 update:a report from the American Heart AssociationJ.Circulation,2015,131:e29-322.2 Klijn CJ.Paciaroni M,Berge E,Korompoki E,Korv J,Lal A,Putaala J,Werring DJ.Antithrombotic treatment for secondaryprevention of stroke and other thromboembolic events inpatients with stroke or transient ischemic attack and non-valvular atrial fibrillation:a European Stroke OrganisationguidelineJ.Eur Stroke J,2019,4:198-223.3 Hindricks G,Potpara T,Dagres N,Arbelo E,Bax J,Blomstrom-Lundqvist C,Boriani G,Castella M,Dan GA,Dilaveris PE,Fauchier L,Filippatos G,Kalman JM,La Meir M,Lane DA.Lebeau JP,Lettino M,Lip GYH,Pinto FJ,Thomas GN,ValgimigliM,Van Gelder IC,Van Putte BP,Watkins CL;ESC ScientificDocument Group.2020 ESC guidelines for the diagnosis andmanagement of atrial fibrillation developed in collaboration with theEuropean Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS):thetask force for the diagnosis and management of atrial fibrillation ofthe European Society of Cardiology(ESC)developed with thespecial contribution of the European Heart Rhythm Association(EHRA)of the ESCJ.Eur Heart J,2021,42:373-498.4 Kleindorfer DO.Towfighi A,Chaturvedi S,Cockroft KM,Gutierrez J,Lombardi-Hill D,Kamel H,Kernan WN,KittnerSJ,Leira EC,Lennon O,Meschia JF,Nguyen TN,Pollak PM,Santangeli P,Sharrief AZ,Smith SC Jr,Turan TN,Williams LS.2021 guideline for the prevention of stroke in patients withstroke and transient ischemic attack:a guideline from theAmerican Heart Association/American Stroke Association J.Stroke,2021,52:e364-e467.5 Saxena R,Lewis S,Berge E,Sandercock PA,Koudstaal PJ.Risk of early death and recurrent stroke and effect of heparin in3169 patients with acute ischemic 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