赫赛汀辅助治疗hera20121019lm.pptx

仅供内部学习使用赫赛汀辅助治疗赫赛汀辅助治疗hera20121019lm仅供内部学习使用HERA 研究历程研究历程1.Piccart-Gebhart MJ,et al.2005;2.Smith I,et al.2007;3.Suter TM,et al.2007；4.Procter M,et al.2010;5.Gianni L,et al.2011 2005200920102011 DFS数据数据:ASCONEJM1首次期中分析首次期中分析(n=475DFS事件事件)2年随访年随访(n=539DFS事件事件)2006 OS数据数据:ASCO4年随访年随访(n=827DFS事件事件)4年数据年数据:St Gallen 4年数据年数据:Lancet Oncol51）OS数据数据:Lancet22）心脏安全）心脏安全评价评价:JCO32007 2012ESMO 中位随访中位随访8年年 2年年 VS 1年数据年数据心脏安全心脏安全数据数据:JCO420012001.12.7开始招募开始招募患者患者DFS,无病生存期 OS,总生存期ESMO，欧洲肿瘤内科学会 Lancet Onco，柳叶刀肿瘤NEJM,新英格兰医学杂志 JCO,美国临床肿瘤学杂志St Gallen，圣加仑 ASCO,美国临床肿瘤学会仅供内部学习使用研究背景研究背景HERceptin Adjuvant(HERA)是一项多中心随是一项多中心、随机化、三臂对照研究，机化、三臂对照研究，比较赫赛汀比较赫赛汀治疗治疗1年、年、2年年及不使用赫赛汀及不使用赫赛汀对于已完成辅助化疗的对于已完成辅助化疗的HER2阳阳性原发性乳腺癌患者性原发性乳腺癌患者的疗效和安全性的疗效和安全性。Gianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-44仅供内部学习使用研究设计研究设计Gianni L,et al.2011;Smith I,et al.2007;Piccart-Gebhart MJ,et al.2005HER2-阳性阳性浸润性浸润性EBC (N=5102)*随随机机分分组组*分层因素分层因素:淋巴结状况淋巴结状况,辅助辅助CT方案方案,激素受体状况激素受体状况,内内分泌治疗分泌治疗,年龄年龄,地区地区观察组观察组(n=1698)赫赛汀赫赛汀 治疗治疗1年年8 mg/kg6 mg/kg3周方案周方案(n=1703)赫赛汀赫赛汀 治疗治疗2年年8 mg/kg6 mg/kg3周方案周方案(n=1701)手术手术+(新新)辅助辅助CTRT交交叉叉(n=885)（Dec 7,2001-June 20,2005）EBC,早期乳腺癌 CT,化疗 RT,放疗仅供内部学习使用HERA:关键入组标准关键入组标准组织学确认的、已完全切除的浸润性乳腺癌组织学确认的、已完全切除的浸润性乳腺癌经中心确认经中心确认HER2过表达（过表达（IHC 3+）或扩增）或扩增（FISH+）淋巴结阳性或（前哨）淋巴结阴性但淋巴结阳性或（前哨）淋巴结阴性但 T1c已完成已完成4个周期的获批辅助或新辅助化疗个周期的获批辅助或新辅助化疗（新）辅助化疗和放疗完成后的基线（新）辅助化疗和放疗完成后的基线LVEF 55%（ECHO或或MUGA检查）检查）激素受体状况激素受体状况已知已知Piccart-Gebhart MJ,et al.N Engl J Med.2005;353:1659-72IHC,免疫组织化学 FISH,荧光原位杂交 LVEF,左心室射血分数ECHO,超声心动图 MUGA,放射性核素心室造影仅供内部学习使用HERA:研究终点研究终点主要终点主要终点DFS赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年年 vs 观察组观察组赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年年 vs赫赛汀赫赛汀治疗治疗2年年 次要次要终点终点OS,TTR,TTDR,心脏安全性心脏安全性 赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年年 vs 观察组观察组赫赫赛汀赛汀治疗治疗1年年 vs 赫赛汀赫赛汀治疗治疗2年年 Gianni L,et al.2011;Smith I,et al.2007;Piccart-Gebhart MJ,et al.2005DFS,无病生存期 OS,总生存期TTR,至复发时间 TTDR,至远处复发时间仅供内部学习使用HERA 研究研究：2005年年5月月16日日临界点临界点IHC,免疫组织化学 FISH,荧光原位杂交 DFS,无病生存期HER2-阳性可手术阳性可手术乳腺癌乳腺癌(IHC 3+和和/或或 FISH+)（n=5102）手术手术+(新新)辅助辅助化疗化疗+放疗放疗赫赛汀赫赛汀 q3w x 1 年年（n=1703）观察观察组组（n=1701）赫赛汀赫赛汀 q3w x 2 年年（n=1698）最终最终1698 例患者初始分配至观察组例患者初始分配至观察组1354 例患者无病生存例患者无病生存 5月月16日日2005年年344 例患者出现例患者出现DFS事件或失访事件或失访 198 例出现例出现DFS 事件后仍生存事件后仍生存344 例不符合交叉例不符合交叉赫赛汀赫赛汀 治疗标准治疗标准885 例例交叉接受交叉接受赫赛汀赫赛汀 治疗治疗469 继续留在观继续留在观察组察组2005年中期分析后年中期分析后调整调整仅供内部学习使用HERA:交叉至赫赛汀交叉至赫赛汀组的患者组的患者Gianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-440.60.50.40.30.20.0016981557135910407224321940.1交叉至赫赛汀交叉至赫赛汀处于风险人数处于风险人数交叉至赫赛汀交叉至赫赛汀组的概率组的概率6121824303642481965随机分组后时间随机分组后时间(月月)交叉的患者比例随时间而增加交叉的患者比例随时间而增加随机至第一次治随机至第一次治疗时间疗时间诊断至第一次治诊断至第一次治疗时间疗时间第一次治疗后开第一次治疗后开始随访时间始随访时间中位时间中位时间(区间区间),月数月数22.8(1-52.7)30.9(9.1-58.3)29.1(0.8-34.5)仅供内部学习使用HERA:患者特征患者特征(1)Gianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-44患者患者,%对照组（%）(n=1698)赫赛汀治疗1年（%）(n=1703)年龄,岁35 783549444450593232601616接受过（新）辅助化疗无蒽环类66蒽环类,无紫杉醇6868蒽环类+紫杉醇2626仅供内部学习使用HERA:患者特征患者特征(2)Gianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-44患者患者,%对照组（%）(n=1698)赫赛汀治疗1年（%）(n=1703)绝经状况绝经前的1415绝经后的4545不确定4140激素受体状况阴性5050阳性5050淋巴结状况新辅助化疗1011阴性333213292942828仅供内部学习使用HERA研究研究疗效评价疗效评价仅供内部学习使用赫赛汀赫赛汀 1年年组组 VS.观察组观察组仅供内部学习使用HERA:中位中位2年随访时的年随访时的DFSSmith I,et al.Lancet.2007 Jan 6;369(9555):29-36赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年年观察组观察组6.3%无病生存无病生存(%)随机分组后月数随机分组后月数123618624301008060402000事件事件2183212年年DFS80.674.3HR0.6495%CI0.540.76P值值0.0001处于风处于风险人数险人数1703 16981591 15351434 13301127 984742639383334140127与观察组相比，赫赛汀与观察组相比，赫赛汀治疗治疗1年组的年组的DFS显著获益显著获益DFS,无病生存期 HR,危险比仅供内部学习使用HERA:中位中位2年随访时的年随访时的OSSmith I,et al.Lancet.2007 Jan 6;369(9555):29-36100806040200061218243036观察组观察组赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年年2.7%生存生存(%)事件事件59902年年OS92.489.7HR0.6695%CI0.470.91P值值0.01151703 16981627 16081498 145311901097794711407366146139处于风处于风险人数险人数随机分组后月数随机分组后月数赫赛汀赫赛汀治疗后治疗后的的OS获益显著获益显著OS,总生存期 HR,危险比仅供内部学习使用HERA:2年随访按亚组的年随访按亚组的DFS探索性分析探索性分析(1)Smith I,et al.Lancet.2007 Jan 6;369(9555):29-36赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年组的年组的各亚组各亚组DFS获益一致获益一致亚组亚组(患者数患者数)淋巴结状况淋巴结状况事件数事件数赫赛汀赫赛汀 vs 观察组观察组HR(95%CI)随机时年龄随机时年龄25 cm(1482)97 vs 1500.55(0.430.71)5 cm(171)20 vs 251.14(0.632.06)ER-阴性阴性/PgR-阴性阴性(1627)126 vs 1900.63(0.500.78)ER-阴性阴性/PgR-阳性阳性(172)12 vs 120.77(0.341.74)ER-阳性阳性/PgR-阴性阴性(460)26 vs 390.82(0.501.34)ER-阳性阳性/PgR-阳性阳性(984)46 vs 610.63(0.430.93)是是(2606)183 vs 2650.64(0.530.77)否否(795)35 vs 560.64(0.420.98)无蒽环类无蒽环类(202)12 vs 150.76(0.351.62)蒽环类蒽环类,无紫杉醇无紫杉醇(2310)132 vs 2210.57(0.460.71)蒽环类蒽环类+紫杉醇紫杉醇(889)74 vs 850.80(0.591.10)所有患者所有患者(3401)218 vs 3210.64(0.540.76)0.00.51.01.5HRDFS,无病生存期 HR,危险比ER,雌激素受体 PgR,孕激素受体仅供内部学习使用HERA:中位中位4年随访时的年随访时的DFSGianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-441619 15641552 14401485 13631414 12971352 1240854712128011801020 992赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年年观察组观察组6.4%1703 1698随机分组后月数随机分组后月数无病生存无病生存(%)1008060402006121824303642480事件事件3694584年年DFS78.672.2HR0.7695%CI0.660.87P值值0.0001与观察组相比，赫赛汀与观察组相比，赫赛汀治疗治疗1年组的年组的DFS获益显著获益显著DFS,无病生存期 HR,危险比处于风处于风险人数险人数仅供内部学习使用HERA:中位随访中位随访4年时年时的的OS16601642164016011615 15661577 15191524 1471953 8281447 139811491175事件事件1822134年年OS89.387.7HR0.8595%CI0.701.04P值值0.11赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年年观察组观察组1.6%1008060402000612182430483642生存生存(%)随机分组后月数随机分组后月数17031698中位随访中位随访4年时年时OS分析受到广泛交叉的影响分析受到广泛交叉的影响OS,总生存期 HR,危险比Gianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-44处于风处于风险人数险人数仅供内部学习使用无病生存无病生存(临界点分析临界点分析)观察组观察组(无病生存无病生存),选择或未选择赫赛汀选择或未选择赫赛汀 治疗治疗Gianni L,et al.St.Gallen 2009.Abstr S251008060402000无病生存患者无病生存患者(%)612182430364248观察组观察组:2005年年5月月16日时无病生存患者日时无病生存患者随机分组后随机分组后（月月）1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择赫赛汀选择赫赛汀 治疗患者治疗患者469468455438408388358302232未选择赫赛汀未选择赫赛汀 治疗患者治疗患者风险患者数风险患者数交叉入组患者开始治疗中位时间：交叉入组患者开始治疗中位时间：22.8个月个月选择交叉治疗选择交叉治疗 vs.无交叉治疗：校正后无交叉治疗：校正后HR=0.68，P=0.0077HR,危险比仅供内部学习使用总生存总生存(临界点分析临界点分析)选择赫赛汀选择赫赛汀 治疗组治疗组 vs 未选择赫赛汀未选择赫赛汀 治疗组治疗组Gianni L,et al.St.Gallen 2009.Abstr S25观察组观察组:2005年年5月月16日时无病生存患者日时无病生存患者0随机分组后随机分组后(月月)612182430364248885885885883881875852718499选择赫赛汀选择赫赛汀 治疗患者治疗患者100806040200生存患者生存患者(%)13541354135013441332131612701065759未选择赫赛汀未选择赫赛汀 治疗患者治疗患者469469465461451441418347260风险患者数风险患者数HR,危险比中位随访时间中位随访时间(%交叉后随访时间占交叉后随访时间占整个随访时间的比例整个随访时间的比例)无病生存事件数无病生存事件数1年曲妥珠单抗组年曲妥珠单抗组vs 观察组观察组127 vs 220P0.0001218 vs 321P0.0001369 vs 458P0.0001无病生存获益无病生存获益有利于有利于1年曲妥珠单抗组年曲妥珠单抗组有利于观察组有利于观察组012HR(95%CI)不同分析节点不同分析节点1年曲妥珠单抗组相比年曲妥珠单抗组相比观察组的无病生存总结观察组的无病生存总结(ITT人群人群)2005(0%)2006(4.3%)2008(33.8%)中位随访中位随访1年年中位随访中位随访4年年中位随访中位随访2年年0.540.640.76471 vs 570P0.00012012(48.5%)中位随访中位随访8年年0.76Gianni et al.SABCS.2012.有利于有利于1年曲妥珠单抗组年曲妥珠单抗组有利于观察组有利于观察组012HR(95%CI)总生存获益总生存获益不同分析节点不同分析节点1年曲妥珠单抗组相比年曲妥珠单抗组相比观察组的总生存总结观察组的总生存总结(ITT人群人群)Gianni et al.SABCS.2012.中位随访时间中位随访时间(%交叉后随访时间占交叉后随访时间占整个随访时间的比例整个随访时间的比例)死亡事件数死亡事件数1年曲妥珠单抗组年曲妥珠单抗组vs 观察组观察组29 vs 37P=0.2659 vs 90P=0.0115182 vs 213P=0.10872005(0%)2006(4.1%)2008(30.9%)0.760.660.85中位随访中位随访1年年中位随访中位随访4年年中位随访中位随访2年年278 vs 350P=0.00052012(45.5%)0.76中位随访中位随访8年年赫赛汀赫赛汀 1年年组组 VS.赫赛汀赫赛汀 2年组年组基线特征基线特征1 激素受体阳性激素受体阳性=ER+或或 PgR+;激素受体阴性激素受体阴性=ER-/PgR-or ER-/PgR未知未知 曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗1年年2年年N=1552N=1553激素受体状态(当地实验室确认)1 阳性 50.9%51.4%阴性 49.1%48.6%年龄分组 35岁 7.3%7.1%35 49岁45.0%44.6%50 59岁32.0%32.5%60岁15.8%15.8%Goldhirsch et al,ESMO,2012基线特征基线特征曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗1年年2年年N=1552N=1553淋巴结状态 任何状态,新辅助化疗 10.7%10.8%阴性,辅助化疗 32.9%32.8%1-3个淋巴结阳性,辅助化疗 29.3%29.6%4个淋巴结阳性,辅助化疗 27.1%26.9%辅助化疗方案 无蒽环类 6.1%5.9%蒽环类含/不含紫衫 68.5%68.6%蒽环类+紫衫 25.5%25.6%Goldhirsch et al,ESMO,2012无病生存无病生存(%)自随机化年数自随机化年数89.1%86.7%81.0%81.6%75.8%76.0%中位随访中位随访8年时年时2年对比年对比1年年 曲妥珠单抗组的无病生存曲妥珠单抗组的无病生存1008060402000123456789风险人群风险人群曲妥珠曲妥珠单抗抗2 年年15531553144213611292122311531051633194曲妥珠曲妥珠单抗抗1年年15521552141313191265121411801071649205曲妥珠单抗曲妥珠单抗1年年曲妥珠单抗曲妥珠单抗 2年年病人数病人数事件数事件数HR(2 vs 1)95%CIP值值2年年15533670.99(0.85-1.14)0.861年年1552367Goldhirsch et al,ESMO,2012总生存总生存(%)风险人群风险人群曲妥珠曲妥珠单抗抗2 年年15531553152514851438138213171193708208曲妥珠曲妥珠单抗抗1年年155215521513146114131364132912187322251008060402000123456789中位随访中位随访8年时年时2年对比年对比1年年 曲妥珠单抗组曲妥珠单抗组的总生存的总生存97.4%96.5%91.4%92.6%86.4%87.6%曲妥珠曲妥珠单抗抗1年年曲妥珠曲妥珠单抗抗2 年年病人数病人数事件数事件数HR(2 vs 1)95%CIP值值2年年15531961.05(0.86-1.28)0.631年年1552186自随机化年数自随机化年数Goldhirsch et al,ESMO,2012 仅供内部学习使用HERA研究研究安全性评价安全性评价仅供内部学习使用HERA:不良事件和心脏终点事件不良事件和心脏终点事件Gianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-44*交叉患者的数据从赫赛汀治疗起始之时行截尾处理;不包括心源性死亡纽约心脏协会分级，20例II级，13例III或IV级 无症状或轻度症状性不良事件不良事件,n(%)观察组观察组*(n=1719)赫赛汀赫赛汀治疗治疗1年年(n=1677)发生发生1次次3/4级级AE的患者的患者131(8)239(14)发生发生1次次SAE的患者的患者129(8)199(12)致死性不良事件致死性不良事件6(0)12(1)退出治疗退出治疗 176(11)心脏终点心脏终点心源性死亡心源性死亡1(0)0症状性症状性CHF(II,III和和IV)2(0)33(2)经确认的经确认的LVEF显著下降显著下降13(1)62(4)由于心脏问题导致由于心脏问题导致赫赛汀赫赛汀停药停药 87(5)所有心脏终点事件所有心脏终点事件14(1)75(5)赫赛汀赫赛汀治疗的心脏不良事件发生率低治疗的心脏不良事件发生率低AE,不良事件 SAE,严重不良事件CHF,充血性心力衰竭 LVEF,左心室射血分数仅供内部学习使用HERA:交叉患者的不良事件结果交叉患者的不良事件结果Gianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-44*2005年5月15日之后;交叉至赫赛汀之后;心梗和肺栓塞 出血性卒中;*未包括心源性死亡;症状性或轻度症状性有3例患者，在研究结果公布后短时间内发生LVEF下降不良事件不良事件,n(%)未选择交叉的患者未选择交叉的患者*(n=469)选择交叉的患者选择交叉的患者(n=865)发生发生1次次3/4级级AE的患者的患者19(4)80(9)发生发生1次次SAE的患者的患者19(4)79(9)致死性不良事件致死性不良事件2(0)1(0)退出治疗退出治疗 103(12)心脏终点心脏终点心源性死亡心源性死亡0 0症状性症状性CHF(II,III和和IV)*1(0)9(1)经确认的经确认的LVEF显著下降显著下降5(1)26(3)由于心脏问题导致由于心脏问题导致赫赛汀赫赛汀停药停药 43(5)所有心脏终点事件所有心脏终点事件5(1)26(3)交叉至赫赛汀交叉至赫赛汀组的患者的耐受性同样良好组的患者的耐受性同样良好AE,不良事件 SAE,严重不良事件CHF,充血性心力衰竭 LVEF,左心室射血分数仅供内部学习使用HERA:总总 结结8年年随访显示，赫赛汀随访显示，赫赛汀治疗一年的临床获益显著治疗一年的临床获益显著虽然受到患者交叉的影响，虽然受到患者交叉的影响，8年随访年随访OS数据仍然数据仍然有统计学差异，说明赫赛汀有统计学差异，说明赫赛汀治疗的长期获益显著，治疗的长期获益显著，越早使用越早获益越早使用越早获益赫赫赛汀赛汀治疗一年的耐受性治疗一年的耐受性良好良好赫赛汀赫赛汀治疗一年的方案是所有治疗一年的方案是所有HER2阳性阳性EBC患者的标准治疗患者的标准治疗EBC,早期乳腺癌 DFS,无病生存期 OS,总生存期仅供内部学习使用简明处方资料简明处方资料药品名称药品名称 通用名：注射用曲妥珠单抗 商品名：赫赛汀 Herceptin适应症适应症 本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌；接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。用法用量用法用量 本品可以采用每周方案和每三周方案。每周方案：初次负荷量为4mg/kg，静脉输注90 分钟以上，随后每周用量为2mg/kg。每三周方案：初始负荷量为8 mg/kg，随后每 3 周 6 mg/kg 维持量，静脉滴注约 90 分钟。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。不良反应不良反应 发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、充血性心衰、左心室功能明显下降和肺毒性等，详见产品说明书。不良反应不良反应 禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。包装包装 1 瓶/盒（含稀释液），稀释液为含1.1%苯甲醇的20ml 灭菌注射用水。有效期有效期 36个月批准文批准文号号 进口药品注册证号：S20110007材料编号：20141120Herceptin产品幻灯201211002