合理用药PPT课件.ppt

时间药理学与临床合理用药时间药理学与临床合理用药一一基本概念基本概念q时间药理学时间药理学(ChronopharmacologyChronopharmacology)q生物周期生物周期(biopriodicitybiopriodicity)q近日节律（日节律、昼夜节律）近日节律（日节律、昼夜节律）(circadian rhythm)(circadian rhythm)q近月节律近月节律q近年节律近年节律(circannualcircannual rhythm)rhythm)q时间药动学时间药动学(chronopharmacokineticschronopharmacokinetics)q时间药效学时间药效学(chronopharmacodynamicschronopharmacodynamics)q时间治疗时间治疗(chronotherapychronotherapy)q时间治疗学时间治疗学(chronotherapeuticchronotherapeutic)药效、毒性强度（药效、毒性强度（E）E=KfE=Kf（，C C，S S）K K 比例常数比例常数：内在活性内在活性C C：物作用部位：物作用部位 浓度浓度S S：机体对药物的反应性：机体对药物的反应性二二体内活动昼夜节律的机理体内活动昼夜节律的机理环境明暗变化环境明暗变化视觉视觉下丘脑前区的视上核下丘脑前区的视上核（体内节律活动的起搏动点体内节律活动的起搏动点）颈上神经节颈上神经节上丘脑松果体上丘脑松果体（光光-神经内分泌神经内分泌-转换器转换器）褪黑激素（褪黑激素（5-HT N-5-HT N-乙酰转移酶）乙酰转移酶）*褪黑激素褪黑激素：免疫调节、：免疫调节、抗炎、抗炎、睡眠睡眠 交感神经传出纤维交感神经传出纤维三三时间药动学时间药动学时间药效学时间药效学一）时间药动学一）时间药动学1 1 吸收吸收8 8：00am 800am 8：00pm00pm胃排空胃排空 +25%+25%小肠活动小肠活动 1 1/2 1 1/2小肠血流量小肠血流量 最大最大 最小最小C Cmaxmax 高（倾向）高（倾向）低（倾向）低（倾向T Tmax max 短（倾向）短（倾向）长（倾向）长（倾向）q肝微粒体酶肝微粒体酶 22-2422-24：0000最高最高 10-1410-14：0000最低最低 例：环戊巴比妥例：环戊巴比妥 33代谢代谢4 4 排泄排泄q肾肾滤滤过过率率（GFRGFR）：白白天天活活动动最最高高 睡睡眠眠最低最低 例：氨苄西林例：氨苄西林 GFR=2GFR=2倍晚上倍晚上GFRGFRq有机酸、碱主动转运：有机酸、碱主动转运：qPHPH：晚上最低晚上最低 例：水杨酸例：水杨酸 7 7：00am00am（+27%+27%）7 7：00pm00pm二）二）时间药效学时间药效学原因原因1 1 药代动力学昼夜节律药代动力学昼夜节律2 2 机体对药物敏感性昼夜节律机体对药物敏感性昼夜节律三）药物毒性昼夜节律三）药物毒性昼夜节律NEXT四四)时间治疗学时间治疗学q时间治疗时间治疗(chronotherapychronotherapy)q时时间间治治疗疗学学(chronotherapeuticchronotherapeutic)一一 支气管哮喘及药物治疗昼夜节律支气管哮喘及药物治疗昼夜节律1 1 支气管哮喘发作节律支气管哮喘发作节律多数在午夜多数在午夜1212时到凌晨时到凌晨5 5时之间发作时之间发作喉气管喉气管 占总阻力占总阻力50%50%肺叶气管肺叶气管 2mm 2mm 占总阻力占总阻力40%40%变化较大变化较大小气管小气管 2mm 2mm 占总阻力占总阻力1%1%气管口径气管口径平滑肌张力平滑肌张力黏膜充血肿胀程度黏膜充血肿胀程度气管黏液气管黏液交感神经交感神经 1 1。兴奋性。兴奋性 BR BR激动激动 2 2。BR BR数量数量 释放缩支气管物质（如释放缩支气管物质（如P P物质）物质）降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽气管收缩气管收缩气管内黏液气管内黏液 血管通透性血管通透性 迷走神经迷走神经兴奋性兴奋性 接受气管内炎症介质激活接受气管内炎症介质激活气管阻力气管阻力（2 2）组胺：凌晨）组胺：凌晨4 4：0000峰值，峰值，8:00am8:00am谷值谷值Tt1/2Cl（min）Vss（L）Cl肾肾（min）Cmaxug/LTmax（h）F尿排尿排出出（24h）AUC8am缓缓6.8 0.859.7 5.829.2 0.89.6 1.69.6 0.48.5 0.90.88 0.11+18%-压压14.5 0.9缓缓1015PP0.050.007P0.0058pm缓缓7.6 0.755.3 6.332.3 1.87.2 0.711.8 1.110.7 0.910.2.06-压压11.3 0.1缓缓510P370mg Bid 370mg Bid）原因原因1.1.哮喘发作昼夜节律哮喘发作昼夜节律 夜间发作夜间发作2.2.药物吸收昼夜节律药物吸收昼夜节律 药物白天吸收快，夜间吸收慢药物白天吸收快，夜间吸收慢二二肿瘤生长及抗肿瘤药作用昼夜节律肿瘤生长及抗肿瘤药作用昼夜节律1 1 肿瘤生长昼夜节律肿瘤生长昼夜节律子宫癌子宫癌 乳癌：乳癌：雌激素受体密度雌激素受体密度 多胺多胺神经母细胞瘤：神经母细胞瘤：NE NE 多发性骨髓瘤：尿中多发性骨髓瘤：尿中 BenceBenceJoneJone蛋白含量蛋白含量癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）正常人正常人 浓度低浓度低 有昼夜节律有昼夜节律 癌症患者癌症患者 昼夜节律消失昼夜节律消失n-肿瘤增长、细胞周期动力学昼夜节律肿瘤增长、细胞周期动力学昼夜节律均呈昼夜节律变化均呈昼夜节律变化2 抗肿瘤药物作用昼夜节律抗肿瘤药物作用昼夜节律蛋白结合率蛋白结合率F肾毒肾毒性性呕吐次数（呕吐次数（次次上午上午4：00AM谷值谷值3：00-3：30AM峰值峰值78下午下午4：00PM峰值峰值2：45-3：30PM谷值谷值最低最低5.8顺铂药代动力学昼夜节律顺铂药代动力学昼夜节律阿霉素阿霉素白细胞、血小板恢复时间（天）白细胞、血小板恢复时间（天）上午上午21晚上晚上28未恢复未恢复v-卵巢癌卵巢癌 膀胱癌膀胱癌:上午给阿霉素上午给阿霉素 晚上给顺铂晚上给顺铂 大多数病人可以坚持治疗大多数病人可以坚持治疗三三心血管疾病发病心血管疾病发病及给药昼夜节律及给药昼夜节律1.1.尿中儿茶酚胺及心血管疾病的昼夜节律尿中儿茶酚胺及心血管疾病的昼夜节律4646名大学生名大学生 男性男性 19-21 19-21岁岁 q4h q4h 集尿集尿 测测NA ADNA AD6 10 14 18 6 10 14 18 午夜午夜2 2NENE排出逐渐增加排出逐渐增加 谷值谷值ADAD未见昼夜节律变化未见昼夜节律变化2.2.血液黏度血液黏度:午夜开始午夜开始 早晨峰值早晨峰值3.3.血小板血小板:儿茶酚胺增加儿茶酚胺增加 增加血小板聚集增加血小板聚集NEXTBACK 血管药作用昼夜节律血管药作用昼夜节律钙拮抗剂不改变早晨心脏血管意外高峰钙拮抗剂不改变早晨心脏血管意外高峰 受体拮抗剂受体拮抗剂小剂量阿斯匹林小剂量阿斯匹林双密达莫（潘生丁）双密达莫（潘生丁）v受体拮抗剂受体拮抗剂 临睡前给药一次（给药后有一滞后作用）临睡前给药一次（给药后有一滞后作用）早晨再给药早晨再给药对心血管疾病早晨对心血管疾病早晨发病高峰有降低作用发病高峰有降低作用四四激素分泌及激素类作用的昼夜节律激素分泌及激素类作用的昼夜节律1 1 糖皮质激素分泌昼夜节律糖皮质激素分泌昼夜节律2 2 糖皮质激素用药昼夜节律糖皮质激素用药昼夜节律v大大部部分分（3/43/4或或2/32/3）上上午午服服，小小部部分分（1/41/4或或1/31/3）下午服）下午服v隔日给药法隔日给药法下丘脑下丘脑CRH垂体前叶垂体前叶ACTH肾上腺肾上腺GCS、MCSBACKn下丘脑边缘系统器制性病变下丘脑边缘系统器制性病变n可无内分泌紊乱可无内分泌紊乱n血浆氢化可的松、尿电介质排泄昼夜节血浆氢化可的松、尿电介质排泄昼夜节律消失律消失糖尿病糖尿病n血糖、尿糖昼夜节律（正常人无）血糖、尿糖昼夜节律（正常人无）n胰岛素作用昼夜节律，早晨强（胰岛素作用昼夜节律，早晨强（1010点）点）n致糖尿病因子昼夜节律，早晨强（大于胰岛素致糖尿病因子昼夜节律，早晨强（大于胰岛素作用）作用）n糖尿病病人早餐用胰岛素多糖尿病病人早餐用胰岛素多n糖尿病病人尿钾排泄多，昼夜节律，峰延迟糖尿病病人尿钾排泄多，昼夜节律，峰延迟2 2小时，视网膜病变并发症患者还要再延迟小时，视网膜病变并发症患者还要再延迟2 2小小时时n胰岛素胰岛素“控制住控制住”血糖血糖4 45 5天，尿钾排泄昼夜天，尿钾排泄昼夜节律才恢复节律才恢复n有人主张以尿钾昼夜节律恢复为胰岛素有人主张以尿钾昼夜节律恢复为胰岛素“控制控制住住”血糖指标血糖指标