胰岛素生理性治疗方案.ppt

胰岛素生理性治疗方案张化冰胰岛素生理性治疗方案张化冰09-3-11Content血糖强化达标的益处血糖强化达标的益处胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用来自循证医学的强化治疗来自循证医学的强化治疗DIGAMI DIGAMI 研究研究Kumamoto Kumamoto 研研 究究 DCCTDCCT 研究研究DIGAMI DIGAMI 研研 究究620 620 名名 糖糖 尿尿 病病 急急 性性 心心 梗梗 患患 者者 ：306 306 名名 患患 者者 为为 胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 组组 ：胰胰 岛岛 素素-葡葡 萄萄 糖糖 输输 注注 24 24 小小 时，时，随随 后后 进进 行行 胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 314 314 名名 患患 者者 为为 对对 照照 组组 ：常常 规规 胰胰 岛岛 素素 治治 疗疗 平平 均均 追追 踪踪 3.4 3.4 年年 (1.6-5.6(1.6-5.6 年年 )Malmberg K,et al.BMJ,1997DIGAMI DIGAMI 研研 究究胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 使使 急急 性性 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死 亡亡 率率 下下 降降 28%(p=0.011)28%(p=0.011)在在 以以 往往 未未 接接 受受 胰胰 岛岛 素素 治治 疗疗 及及 心心 血血 管管 病病 变变危危 险险 较较 低低 的的 患患 者者 中，中，使使 急急 性性 心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死亡亡 率率 下下 降降 28%(p=0.004)28%(p=0.004)心心 肌肌 梗梗 塞塞 1 1 年年 后后 死死 亡亡 率率 下下 降降 30%30%在在 治治 疗疗 3.5 3.5 年年 中中 ，心心 肌肌 梗梗 塞塞 死死 亡亡 率率 下下 降降 11%11%Malmberg K,et al.BMJ,1997胰岛素强化治疗与死亡率胰岛素强化治疗与死亡率 Malmberg K,et al.BMJ,1997138名患者死亡102名患者死亡KumamotoKumamoto 研研 究究 代代 谢谢 控控 制制 与与 糖糖 尿尿 病病 视视 网网 膜膜 病病 变变 的的 进进 展展(n=110)(n=110)Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract,1995Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract,1995代代 谢谢 控控 制制 与与 糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 的的 进进 展展(n=110)(n=110)Kumamoto Kumamoto 研研 究究Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract,1995Kumamoto Kumamoto 研研 究究在在 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 中中 ，胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 6 6 年年 后后 ：初初 级级 预预 防防 组组 中中 ：视视 网网 膜膜 病病 变变 降降 低低 24.3%(p=0.039)24.3%(p=0.039)糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 降降 低低 20.3%(p=0.032)20.3%(p=0.032)二二 级级 干干 预预 组组 中中 ：视视 网网 膜膜 病病 变变 降降 低低 24.8%(p=0.049)24.8%(p=0.049)糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 降降 低低 20.%(p=0.044)20.%(p=0.044)胰胰 岛岛 素素 强强 化化 治治 疗疗 可可 以以 使使 糖糖 尿尿 病病 神神 经经 病病 变变 的的 发发生生 率率 降降 低低 Kumamoto Kumamoto 研研 究究Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract,1995预预 防防 糖糖 尿尿 病病 微微 血血 管管 并并 发发 症症 发发 生生 及及发发 展展 的的 代代 谢谢 控控 制制 阈阈 值值 为为 ：HbA1c HbA1c 小小 于于 6.5%6.5%空空 腹腹 血血 糖糖 小小 于于 110mg/dl110mg/dl餐餐 后后 2 2 小小 时时 血血 糖糖 小小 于于 180mg/dl180mg/dlDCCT研究强化治疗的益处强化治疗的益处强化的监测强化的监测强化的治疗强化的治疗有利于有利于血糖控制血糖控制血压控制血压控制可减少糖尿病并发症的发生危险可减少糖尿病并发症的发生危险从循证医学得到的指导从循证医学得到的指导 强化血糖控制可以减少糖尿病大血管病变强化血糖控制可以减少糖尿病大血管病变 和微血管病变的危险和微血管病变的危险 强化血糖控制越早，血管病变的保护作用强化血糖控制越早，血管病变的保护作用 越明显越明显尽早尽可能地控制血糖达标！尽早尽可能地控制血糖达标！Content血糖强化达标的益处血糖强化达标的益处胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用时间时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌胰岛素分泌(pmol/min)正常正常2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素胰岛素分泌模式分泌模式Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:7770正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌q第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细细胞胞接接受受葡葡萄萄糖糖刺刺激激,在在0.5-0.5-1.01.0分分钟钟的的潜潜伏伏期期后后,出出现现快快速速分分泌泌峰峰,持持续续5-105-10分分钟钟后后减减弱弱.反反映映 细细胞胞储储存存颗颗粒粒中中胰胰岛岛素素的分泌的分泌q第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快快速速分分泌泌相相后后出出现现的的缓缓慢慢但但持持久久的的分分泌泌峰峰,其其峰峰值值位位于于刺刺激激后后3030分分钟钟左左右右.反反映映新新合合成成的的胰胰岛岛素及胰岛素原等的分泌素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理:餐时早相胰岛素分泌缺陷餐时早相胰岛素分泌缺陷FPG 8 mmol/lFPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60平均胰岛素平均胰岛素(nmol/l)0.200300306090120 150180210240时间时间(分钟分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者型糖尿病患者fmol/l60060 120 180 240 300服糖后时间服糖后时间603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素60060 120 180 240 300血浆胰岛素血浆胰岛素01202402 2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖60060120 180 240 3008内源性葡萄糖生成41260060 120 180 240 300服糖后时间5101520血浆血糖正常人2型糖尿病患者早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖2 2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案型糖尿病胰岛素生理性治疗方案恢复早相胰岛素分泌恢复早相胰岛素分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式目前临床使用的目前临床使用的2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案三餐前注射短效胰岛素或速效胰岛素三餐前注射短效胰岛素或速效胰岛素类似物睡前类似物睡前NPHNPH（basal+bolus)basal+bolus)胰岛素泵胰岛素泵胰岛素强化治疗适应症胰岛素强化治疗适应症主要适应症主要适应症1 1型型 DMDM妊娠妊娠 DMDM2 2型型 DM-DM-简单的胰岛素治疗方案不能简单的胰岛素治疗方案不能 达到目的时达到目的时,可强化治疗可强化治疗 新诊断的新诊断的 2 2型型DMDM 口服降糖药失效的口服降糖药失效的2 2型型DMDM胰岛素泵在临床上的应用 胰岛素泵治疗适应症（一）胰岛素泵治疗适应症（一）1 1型和重症型和重症2 2型型脆性、难治性脆性、难治性HbAlc7.0%HbAlc7.0%反复出现低血糖反复出现低血糖DKADKA胰岛素泵治疗适应症（二）胰岛素泵治疗适应症（二）为预防为预防/延缓并发症发生延缓并发症发生黎明现象黎明现象胃轻瘫胃轻瘫孕前及孕妇孕前及孕妇择期手术和应激状态择期手术和应激状态灵活生活方式灵活生活方式胰岛素泵用量计算方法胰岛素泵用量计算方法用泵前总量用泵总量基础量餐前量每小时基础量早中晚75%50%50%1/241/31/31/380%胰岛素强化治疗初始剂量的确定胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计按病情轻重估计:全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要40405050单位；单位；多数病人可从每日多数病人可从每日18182424单位。单位。国外主张国外主张 1 1型病人按型病人按0.50.50.8u/Kg0.8u/Kg体重体重,不超过不超过1.01.0；2 2型初始剂量按型初始剂量按0.30.30.8u/Kg0.8u/Kg体重体重胰岛素强化治疗一日量分配胰岛素强化治疗一日量分配 基础基础餐时模式餐时模式 早餐多早餐多,中餐少中餐少,晚餐中量晚餐中量,睡前小睡前小 RI 2530%RI1520%RI 2025%NPH20%RI 2530%RI1520%RI 2025%NPH20%胰岛素泵（胰岛素泵（CSIICSII）40%40%持续低速皮下注射持续低速皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%,20%,中餐前和晚餐前各中餐前和晚餐前各15%15%睡前睡前10%(10%(可少量进食可少量进食)胰岛素泵治疗的基础率胰岛素泵治疗的基础率三三 个基础率个基础率 四四 五基础率五基础率0Am-4Am 0Am-4Am0Am-4Am 0Am-4Am4Am-9Am 4Am-9Am4Am-9Am 4Am-9Am9Am-0Am 9Am-5Pm9Am-0Am 9Am-5Pm 5 Pm-8Pm 5 Pm-8Pm 8Pm-0Am 8Pm-0Am胰岛素泵治疗的范例胰岛素泵治疗的范例三个基础率三个基础率 0-3 Am 0.4 (0.6)u/h 0-3 Am 0.4 (0.6)u/h 3-9 Am 1.0 (1.2)u/h3-9 Am 1.0 (1.2)u/h9-0 Am 0.7 (0.9)u/h 9-0 Am 0.7 (0.9)u/h 餐前量餐前量 6u 6u 6u 6u 6u 6u 全日全日36u36u 胰岛素强化治疗的益处胰岛素强化治疗的益处 糖尿病控制水平更好糖尿病控制水平更好 低血糖的发生更少低血糖的发生更少 生活质量得到更大提高生活质量得到更大提高对于新诊断对于新诊断T2DM患者短期胰岛素强化患者短期胰岛素强化 可以得到较长的非药物治疗期的血糖稳定可以得到较长的非药物治疗期的血糖稳定 高血糖毒性高血糖毒性:可以引起可以引起细胞分泌衰减细胞分泌衰减 加重胰岛素抵抗加重胰岛素抵抗 高血糖毒性短期得到控制高血糖毒性短期得到控制:恢复恢复细胞分泌功能细胞分泌功能 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 这种强化治疗疗程要多长？1982年：20个小时血糖正常显著改善2型糖尿病细胞的“糖受体”功能。有人给肥胖、GAD（-）DKA病例，用正规和中效胰岛素联合多次注射 3周 和3个月。使HbA1c 从 13.54.5%降至 7.01.53%。迅速纠正高血糖治疗的第一周，细胞功能仍然很差，但是在治疗3周后得到改善，然而3个月后没有更多的变化。胰岛素敏感性无论3周还是3个月都未得到明显的改善。最早尝试在新诊2型糖尿病人进行短期胰岛素强化治疗诱导长期病情缓解的Cerasi E等：我们并不知道是否必须住院治疗，也不知道是否必须用胰岛素泵治疗，值得强调的是这种治疗的短期性。新诊断新诊断T2DMT2DM患者短期胰岛素强化治疗后患者短期胰岛素强化治疗后 停用胰岛素指征停用胰岛素指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到全日胰岛素总量已减少到30u30u以下以下4 空腹血浆空腹血浆C C肽肽0.4nmol/L0.4nmol/L，4 餐后餐后C C肽肽0.8-1.0nmol/L0.8-1.0nmol/L4 应激已消除应激已消除Content血糖强化达标的益处血糖强化达标的益处胰岛素强化治疗方案胰岛素强化治疗方案速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用速效胰岛素类似物在强化治疗中的应用诺和锐诺和锐第一个获得第一个获得FDAFDA批准在胰批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物岛素泵中使用的胰岛素类似物ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐常规人胰岛素常规人胰岛素迅速解离迅速解离胰岛素类似物胰岛素类似物峰值时间峰值时间=80120 分分峰值时间峰值时间=4050 分分毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织诺和锐可溶性人胰岛素(0.2 U/kg)血浆胰岛素（血浆胰岛素（mmol/lmmol/l）葡萄糖输注率葡萄糖输注率 (mg/kg x min)时间(minutes)恢复早相，模拟生理恢复早相，模拟生理6018030042054060180300420540Heinemann L et al.Diabet Med 1996;13:683-4诺和锐更适合在胰岛素泵中使用诺和锐更适合在胰岛素泵中使用结晶更少结晶更少*p 0.05在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池泵池导管导管Mean(+SD)结晶情况结晶情况诺和锐诺和锐 n=19人胰岛素人胰岛素 n=10*理想的与进餐有关的胰岛素治疗理想的与进餐有关的胰岛素治疗010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐Adapted from Polonsky et al.1988一天的时刻晚餐NPH早餐午餐血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.1998诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持2424小时良好血糖控制（小时良好血糖控制（1 1）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的时刻一天的时刻血浆血糖血浆血糖(mmol/l)晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.199808101214161806001200180024000600诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持2424小时良好血糖控制（小时良好血糖控制（2 2）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件01.00.5次数患者年次数患者年72%P=0.001 诺和锐诺和锐可溶性可溶性人胰岛素人胰岛素S.R.Heller et al.Diabet Med 2004;21(7):769775如何使用诺和锐？如何使用诺和锐？采用基础餐时强化治疗采用基础餐时强化治疗010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射诺和锐+NPH模拟生理性胰岛素 分泌进餐一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐对于直接开始使用诺和锐进行胰岛素治对于直接开始使用诺和锐进行胰岛素治疗的患者疗的患者建议按照基础餐前强化胰岛素治疗建议按照基础餐前强化胰岛素治疗方案使用方案使用剂量依患者的病情而定剂量依患者的病情而定对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者常规胰岛素按常规胰岛素按1:11:1转换为诺和锐转换为诺和锐注射时间由餐前注射时间由餐前3030分钟调整为餐前立即注分钟调整为餐前立即注射射NPHNPH胰岛素的用量有可能适当增加胰岛素的用量有可能适当增加如果如果NPHNPH用量增加较大，应改为早、晚各用量增加较大，应改为早、晚各一次注射一次注射适宜人群适宜人群 1 1型糖尿病患者型糖尿病患者血糖控制不佳的血糖控制不佳的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者老年糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰岛素泵的患者使用胰岛素泵的患者无法按照医嘱保证餐前无法按照医嘱保证餐前3030分钟注射的患者分钟注射的患者速速效胰岛素类似物效胰岛素类似物诺和锐诺和锐的优点的优点l 更好的更好的餐后血糖餐后血糖控制，控制，更好更好的的HbAHbA1 1c c控制控制 l 低血糖发生较少低血糖发生较少l 更灵活的生活方式更灵活的生活方式（餐时注射）（餐时注射）l 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控 制更有效制更有效病例男，男，4545，DM8DM8年，年，170cm170cm，75kg75kg达美康缓释片达美康缓释片60mg qd+60mg qd+吡格列酮吡格列酮30mg 30mg qdqd（二甲双胍不耐受）（二甲双胍不耐受）FBG 8.8 2hPG 13.2 HbA1c 8.3%FBG 8.8 2hPG 13.2 HbA1c 8.3%胰岛素泵胰岛素泵0-3 0.5 3-7 1.0 7-11 0.9 11-17 0.8 17-21 0.9 0-3 0.5 3-7 1.0 7-11 0.9 11-17 0.8 17-21 0.9 21-24 0.621-24 0.67 7，6 6，6u AC30min 6u AC30min 19.3+20=39.3u Novolin R19.3+20=39.3u Novolin R空空腹腹早早后后午午前前午午后后晚晚前前晚晚后后睡睡前前5-115-11 5.85.813.313.3 4.34.39.59.55.05.010.210.2 4.94.9诺诺和和灵灵R R5-145-14 5.75.79.29.25.85.86.56.56.06.06.26.26.16.1诺诺和和锐锐起始剂量没有注射过胰岛素患者：0.6u/kg?小剂量开始尝试F/40 BMI 26 DM 2天，餐后4h BG 24.2mmol/l,ket(-)10u st2h后，BG 10.3mmol/l，未进食，再1.5h后，BG 2.2mmol/l起始剂量辅助判断既往注射胰岛素病史，剂量，血糖下降情况胖瘦酮症酸中毒后或持续高糖状态开始治疗1-2w内胰岛素抵抗明显合并口服药（二甲双胍）剂量调整病房每次调整2u/4u?每次调整剂量为原剂量的10-20%根据前一剂量反应，如反应差，可加量快与目标血糖距离追加剂量第二天可加入全天量注意高糖毒性缓解后需及时减量注意基础胰岛素非常重要不能仅看血糖绝对水平，要观察它与前后血糖变化患者饮食突然出现的低血糖或正常血糖院外胰岛素用量大，效果不好血糖脆性估计1型糖尿病2型糖尿病时间长，消瘦空空腹腹早早后后午午前前午午后后晚晚前前晚晚后后睡睡前前10.810.8 12.412.4 8.78.79.99.97.47.49.69.65.05.020-8-20-8-12-812-86.26.28.18.14.34.320-8-20-8-12-1212-12突然出现的正常血糖-脆性？空腹空腹 早后早后 午前午前 午后午后 晚前晚前 晚后晚后 睡前睡前10.010.09.89.89.99.914.614.618.918.910.010.019.319.3胰岛素抵抗严重？空腹空腹 早后早后 午前午前 午后午后 晚前晚前 晚后晚后 睡前睡前9.89.815.615.614.614.616.416.436-30-36-30-36-3036-306.46.48.68.67.87.87.67.612-8-12-8-10-810-8