致癌基因和癌症ppt课件.ppt

目目 录录致癌基因和癌症致癌基因和癌症Oncogenes and cancer第第 六六 章章1.目目 录录 1911年，年，Peyton Rous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。肉瘤病毒可以致癌。产生生“肿瘤源于体瘤源于体细胞基因改胞基因改变”的概念。的概念。1947年，年，Charlotte Auerbach和和J.M.Robson证明化学物明化学物质可以引起可以引起DNA损伤，破坏基因，破坏基因组稳定性，定性，诱发肿瘤。瘤。1970年代，基因克隆、基因年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技移等各种基因操作技术迅速迅速发展，并与展，并与肿瘤学（瘤学（oncology)研究相研究相结合。合。1979年年发现了第一个了第一个细胞癌基因。胞癌基因。癌基因、抑癌基因相癌基因、抑癌基因相继发现，确，确认“肿瘤是一种基因病瘤是一种基因病（genetic disease）”。癌症分子研究癌症分子研究发展展历史史:2.目目 录录致致 癌癌 因因 素素第第 一一 节3.目目 录录环环境因素可引起境因素可引起境因素可引起境因素可引起DNADNA损伤损伤，如果机体，如果机体，如果机体，如果机体DNADNA损伤损伤修修修修复缺陷，或基因复缺陷，或基因复缺陷，或基因复缺陷，或基因组组不不不不稳稳定性（定性（定性（定性（genome genome instabilityinstability）增加，）增加，）增加，）增加，则则易感易感易感易感肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。个人的个人的个人的个人的遗传遗传特性也决定了特性也决定了特性也决定了特性也决定了肿肿瘤的易感性。瘤的易感性。瘤的易感性。瘤的易感性。因此，因此，因此，因此，肿肿瘤瘤瘤瘤发发生与生与生与生与环环境因素、内在因素有关境因素、内在因素有关境因素、内在因素有关境因素、内在因素有关。致癌物（致癌物（致癌物（致癌物（carcinogencarcinogen）：能引起）：能引起）：能引起）：能引起细细胞或生物体胞或生物体胞或生物体胞或生物体发发生生生生肿肿瘤的物瘤的物瘤的物瘤的物质质。4.目目 录录一、一些化学物一、一些化学物质可可导致癌症致癌症（一）（一环境中很多化学物境中很多化学物质是致癌是致癌剂 亚硝胺硝胺类：甲基：甲基亚硝基硝基脲食品添加食品添加剂、染料、染料 氨基偶氮染料：氨基偶氮染料：4 4二甲基氨基偶氮苯二甲基氨基偶氮苯染料、橡胶染料、橡胶芳香胺芳香胺类：苯胺、氨基苯胺、氨基联苯胺苯胺煤烟、香烟煤烟、香烟多多环芳芳烃：3 3甲基胆蒽、苯并芘甲基胆蒽、苯并芘化化疗药、杀虫虫剂烷化化剂；氮芥；氮芥环氧化物；内氧化物；内酯类来来 源源 化学致癌物化学致癌物黄曲霉毒素黄曲霉毒素霉霉变食品食品5.目目 录录前列腺癌前列腺癌染料染料镉肺，皮肤癌肺，皮肤癌农药砷砷肺，鼻癌肺，鼻癌镍工厂工厂镍肺癌肺癌铬酸酸盐工厂，工厂，电镀铬铬致癌种致癌种类环境来源境来源金属金属一些金属致癌一些金属致癌剂6.目目 录录（二）某些致癌物需代（二）某些致癌物需代谢活化方有致癌作用活化方有致癌作用直接致癌物直接致癌物(carcinogen)：指直接暴露于：指直接暴露于细胞和胞和机体便可致癌的因素或分子。机体便可致癌的因素或分子。前致癌物前致癌物(precarcinogen)：指需指需经代代谢转化方具化方具有致癌活性因素或分子。有致癌活性因素或分子。7.目目 录录代代谢活化：前致癌物活化：前致癌物经过一个或多个一个或多个酶促反促反应才能才能转变成有致癌活性的成有致癌活性的过程。程。代代谢酶系：系：细胞色素胞色素P450P450酶系系存在部位：主要于肝，其次是存在部位：主要于肝，其次是肾、肺、肺、脑等等组织的微粒体中。的微粒体中。影响因素：生物种属、影响因素：生物种属、遗传因素、年因素、年龄和性和性别等。等。8.目目 录录近似致癌近似致癌剂（proximatecarcinogen）：代）：代谢活化活化过程的中程的中间代代谢产物。物。终致癌致癌剂（ultimatecarcinogen）：最）：最终通通过与与DNA反反应，带正正电荷的荷的亲电子致癌物。子致癌物。9.目目 录录致致癌癌物物可可与与细胞胞DNA结合合，尤尤其其是是与与DNA分分子子中中鸟嘌呤呤碱碱基基上上的的N2、N3、N7、O6和和O8原原子子结合，形成合，形成DNA加合物加合物引起引起DNA损伤。（三）（三）DNA加合物的形成是致癌加合物的形成是致癌过程的关程的关键10.目目 录录(1)1)从癌从癌细胞可衍生出癌胞可衍生出癌细胞，是由胞，是由DNADNA决定的决定的(2)(2)放射放射线或化学物致癌的机理均有或化学物致癌的机理均有DNADNA损伤突突变(3)(3)许多癌多癌细胞表胞表现为染色体异常染色体异常(4)(4)癌癌细胞胞DNA(DNA(癌基因癌基因)经转染可染可转化正常化正常细胞胞为 癌癌细胞。胞。(5)(5)已已经分离出分离出对肿瘤易感性高的基因瘤易感性高的基因DNADNA是致癌是致癌过程中决定性大分子的主要程中决定性大分子的主要证据：据：11.目目 录录化学致癌物可与化学致癌物可与线粒体粒体DNA相互作用，形成相互作用，形成被致癌物修被致癌物修饰的的线粒体粒体DNA。其作用可能会。其作用可能会对细胞能量代胞能量代谢产生影响。生影响。12.目目 录录化学致癌物化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因发生点生点突突变，使后者激活或失活。，使后者激活或失活。（四）化学致癌物可（四）化学致癌物可诱发癌基因的激活和癌基因的激活和抑癌基因的失活抑癌基因的失活如如:烷化化剂引起引起GA的碱基改的碱基改变 苯并芘引起苯并芘引起GT改改变13.目目 录录促癌促癌剂（promoter）:单独作用并不能致癌，独作用并不能致癌，但在化学致癌物同但在化学致癌物同时使用使用时可使可使肿瘤加速生瘤加速生长，促促进癌癌变。（五）促癌（五）促癌剂可促可促进致癌致癌过程程佛波佛波酯(TPA)(TPA)直接激活蛋白激直接激活蛋白激酶C(PKC)C(PKC)进一步一步发挥作用。作用。例如例如14.目目 录录二、二、电离离辐射等物理因素可以致癌射等物理因素可以致癌机制：主要是机制：主要是产生生电离，形成自由基，造成离，形成自由基，造成 DNA损伤。电离离辐射射 电磁波磁波辐射射电子子辐射射质子子辐射射中子中子辐射射（短波高（短波高频）15.目目 录录对人、人、动物有感染性。物有感染性。DNA病毒的病毒的DNA可以整合到宿主靶可以整合到宿主靶细胞的胞的DNA分子上。分子上。某些病毒基因中含有病毒癌基因（某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，）的序列，编码的的转化蛋白可使化蛋白可使细胞癌胞癌变。三、三、肿瘤病毒可以致癌瘤病毒可以致癌生物性致癌主要指生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括瘤病毒，包括DNA肿瘤病毒瘤病毒及及RNA肿瘤病毒。瘤病毒。（一）致癌的病毒有（一）致癌的病毒有DNA病毒和病毒和RNA病毒病毒肿肿瘤病毒的特点：瘤病毒的特点：瘤病毒的特点：瘤病毒的特点：16.目目 录录鼠乳腺鼠乳腺肿瘤病毒瘤病毒B型反型反转录病毒病毒鼠肉瘤和白血病病毒鼠肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒人人T细胞白血病病毒胞白血病病毒I，IIC型反型反转录病毒病毒RNA病毒病毒乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒肝肝DNA病毒病毒EB(Epstein-Barr)病毒病毒疱疹病毒疱疹病毒腺病毒腺病毒12、18、31腺病毒腺病毒多瘤病毒、多瘤病毒、SV40病毒、人乳病毒、人乳头状瘤状瘤病毒（如病毒（如HPV-16）乳乳头多瘤空泡病毒多瘤空泡病毒DNA病毒病毒成成 员 分分类一些重要的一些重要的肿瘤病毒瘤病毒17.目目 录录（二）（二）转化病毒携化病毒携带致癌基因致癌基因n n转转化可自然化可自然化可自然化可自然发发生，也可由一些化学因素生，也可由一些化学因素生，也可由一些化学因素生，也可由一些化学因素诱导产诱导产生生生生,更多的是由于更多的是由于更多的是由于更多的是由于肿肿瘤病毒的感染引起。瘤病毒的感染引起。瘤病毒的感染引起。瘤病毒的感染引起。n n肿肿瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的转转化活性来自于特定的基因或病毒基化活性来自于特定的基因或病毒基化活性来自于特定的基因或病毒基化活性来自于特定的基因或病毒基因因因因组组中的基因（癌基因）。中的基因（癌基因）。中的基因（癌基因）。中的基因（癌基因）。n n致癌基因由它致癌基因由它致癌基因由它致癌基因由它们们的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。n n致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有细细胞蛋白胞蛋白胞蛋白胞蛋白质执质执行的事件行的事件行的事件行的事件.最最最最终终，病毒通，病毒通，病毒通，病毒通过过有有有有规规律的律的律的律的“开关开关开关开关”来改来改来改来改变变靶靶靶靶细细胞胞胞胞的生的生的生的生长长特性。特性。特性。特性。18.目目 录录n n病病病病毒毒毒毒可可可可以以以以在在在在培培培培养养养养基基基基中中中中的的的的细细胞胞胞胞内内内内生生生生长长，细细胞胞胞胞被被被被感感感感染染染染的的的的结结果果果果取决于取决于取决于取决于细细胞的种胞的种胞的种胞的种类类和基因型和基因型和基因型和基因型.(1)(1)(1)(1)许许可可可可细细胞高效被胞高效被胞高效被胞高效被传传染。病毒染。病毒染病毒染。病毒完成早期和晚期完成早期和晚期完成早期和晚期完成早期和晚期阶阶段的裂解段的裂解段的裂解段的裂解周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的释释放放放放结结束并且束并且束并且束并且导导致致致致(最最最最终终)细细胞死亡。胞死亡。胞死亡。胞死亡。(2)(2)(2)(2)非非非非许许可可可可细细胞不能高效地被感胞不能高效地被感胞不能高效地被感胞不能高效地被感染，并且病毒的表染，并且病毒的表染，并且病毒的表染，并且病毒的表现现受阻。受阻。受阻。受阻。一些感染的一些感染的一些感染的一些感染的细细胞被胞被胞被胞被转转化。在化。在化。在化。在这这种情况下，种情况下，种情况下，种情况下，单单个个个个细细胞表型胞表型胞表型胞表型变变化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限制的方式永久存在。制的方式永久存在。制的方式永久存在。制的方式永久存在。19.目目 录录n nDNADNADNADNA病毒携病毒携病毒携病毒携带带的致癌基因用于的致癌基因用于的致癌基因用于的致癌基因用于肿肿瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失活，它活，它活，它活，它们们的行的行的行的行为为使使使使肿肿瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的丧丧失。失。失。失。n n逆逆逆逆转录转录病毒携病毒携病毒携病毒携带带的致癌基因源于的致癌基因源于的致癌基因源于的致癌基因源于细细胞的基因，它胞的基因，它胞的基因，它胞的基因，它们们可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能获获得突得突得突得突变变的行的行的行的行为为。n n多瘤和腺病毒携多瘤和腺病毒携多瘤和腺病毒携多瘤和腺病毒携带带的癌基因的表达的癌基因的表达的癌基因的表达的癌基因的表达产产物的作用相物的作用相物的作用相物的作用相似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的丧丧失。失。失。失。用于用于转化的病毒中含有癌基因化的病毒中含有癌基因20.目目 录录n n在在在在DNADNADNADNA肿肿瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的转转化化化化过过程中，当程中，当程中，当程中，当变变形形形形发发生生生生时时，有关有关有关有关联联的基因整合到的基因整合到的基因整合到的基因整合到变变形形形形细细胞的基因胞的基因胞的基因胞的基因组组中，中，中，中，进进行行行行组组成性表达，成性表达，成性表达，成性表达，产产生生生生转转化蛋白化蛋白化蛋白化蛋白质质(致癌蛋白致癌蛋白致癌蛋白致癌蛋白质质)。1.1.1.1.多多多多瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒很很很很小小小小，在在在在鼠鼠鼠鼠类类中中中中很很很很常常常常见见。所所所所有有有有的的的的多多多多瘤瘤瘤瘤病病病病毒注射到新生的毒注射到新生的毒注射到新生的毒注射到新生的啮类动啮类动物体内，都能物体内，都能物体内，都能物体内，都能导导致癌致癌致癌致癌变变。2.2.2.2.乳乳乳乳头头瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒是是是是引引引引起起起起上上上上皮皮皮皮癌癌癌癌的的的的小小小小DNADNADNADNA病病病病毒毒毒毒；有有有有75757575种种种种人人人人类类乳乳乳乳头头瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒，许许多多多多与与与与良良良良性性性性生生生生长长关关关关联联，但但但但一一一一些些些些与与与与癌癌癌癌基基基基因因因因关关关关联联，如如如如特特特特殊殊殊殊的的的的子子子子宫宫颈颈癌癌癌癌。两两两两个个个个关关关关联联病病病病毒毒毒毒的的的的产产物物物物在在在在子子子子宫宫颈颈癌癌癌癌基基基基因因因因中中中中表表表表达达达达，能能能能使使使使目目目目标标细细胞胞胞胞无限增殖。无限增殖。无限增殖。无限增殖。21.目目 录录22.目目 录录3.3.3.3.腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒最最最最初初初初是是是是从从从从人人人人类类的的的的腺腺腺腺体体体体分分分分离离离离出出出出来来来来的的的的，它它它它们们包包包包含含含含80808080多多多多种种种种不不不不同同同同但但但但有有有有关关关关联联的的的的病病病病毒毒毒毒。人人人人类类的的的的腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒和和和和呼呼呼呼吸吸吸吸疾疾疾疾病病病病相相相相关关关关联联。它它它它们们能能能能感感感感染染染染来来来来自自自自不不不不同同同同种种种种类类的的的的细细胞。胞。胞。胞。(1)(1)(1)(1)人人人人细细胞是胞是胞是胞是许许可可可可细细胞并且能高效地被腺病毒感染，胞并且能高效地被腺病毒感染，胞并且能高效地被腺病毒感染，胞并且能高效地被腺病毒感染，病毒在感染病毒在感染病毒在感染病毒在感染细细胞内复制。胞内复制。胞内复制。胞内复制。(2)(2)(2)(2)一些一些一些一些啮齿类动啮齿类动物的物的物的物的细细胞是非胞是非胞是非胞是非许许可可可可细细胞。所有的腺胞。所有的腺胞。所有的腺胞。所有的腺病毒都能病毒都能病毒都能病毒都能转转化培养的非化培养的非化培养的非化培养的非许许可可可可细细胞但不同病毒的胞，但不同病毒的胞，但不同病毒的胞，但不同病毒的致癌力不同，当它致癌力不同，当它致癌力不同，当它致癌力不同，当它们们被注射被注射被注射被注射进进初生初生初生初生啮齿类动啮齿类动物物物物时时就能引起就能引起就能引起就能引起肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。23.目目 录录4.4.4.4.逆逆逆逆转录转录病毒是病毒是病毒是病毒是RNARNARNARNA病毒。感染病毒。感染病毒。感染病毒。感染过过程：程：程：程：RNARNARNARNA单链单链DNADNADNADNA双双双双链链DNADNADNADNA，最后整合到基因，最后整合到基因，最后整合到基因，最后整合到基因组组中，也可能中，也可能中，也可能中，也可能在那里被重新在那里被重新在那里被重新在那里被重新转录为转录为只有感染的只有感染的只有感染的只有感染的RNARNARNARNA。n n按按按按肿肿瘤瘤瘤瘤发发生的起源，逆生的起源，逆生的起源，逆生的起源，逆转录转录病毒可分病毒可分病毒可分病毒可分为为：无无无无缺缺缺缺陷陷陷陷病病病病毒毒毒毒与与与与一一一一般般般般逆逆逆逆转转录录病病病病毒毒毒毒生生生生活活活活史史史史相相相相同同同同，它它它它们们产产生生生生有有有有很很很很长长潜潜潜潜伏伏伏伏期期期期的的的的传传染染染染性性性性介介介介质质，致致致致癌癌癌癌性性性性依依依依赖赖病病病病毒启毒启毒启毒启动动原致癌基因的能力。原致癌基因的能力。原致癌基因的能力。原致癌基因的能力。急性急性急性急性转转化病毒以致癌基因形式化病毒以致癌基因形式化病毒以致癌基因形式化病毒以致癌基因形式获获得了新的得了新的得了新的得了新的遗传遗传信信信信息。息。息。息。这这基因源于通基因源于通基因源于通基因源于通过转导过转导捕捕捕捕获获的的的的细细胞基因。胞基因。胞基因。胞基因。这这些些些些病毒能很快在体外病毒能很快在体外病毒能很快在体外病毒能很快在体外诱导肿诱导肿瘤形成，并且它瘤形成，并且它瘤形成，并且它瘤形成，并且它们们能在能在能在能在体外体外体外体外转转化培养化培养化培养化培养细细胞。胞。胞。胞。这这些病毒根据在些病毒根据在些病毒根据在些病毒根据在动动物体内物体内物体内物体内诱诱导肿导肿瘤的瘤的瘤的瘤的类类型型型型:白血病、肉瘤，癌等划分几白血病、肉瘤，癌等划分几白血病、肉瘤，癌等划分几白血病、肉瘤，癌等划分几类类。24.目目 录录 当逆当逆当逆当逆转录转录病毒感染新宿主病毒感染新宿主病毒感染新宿主病毒感染新宿主时时，它的它的它的它的遗传遗传信息是水平信息是水平信息是水平信息是水平传递传递的。的。的。的。而当病毒基因而当病毒基因而当病毒基因而当病毒基因组组整合到宿主生整合到宿主生整合到宿主生整合到宿主生殖殖殖殖细细胞中胞中胞中胞中遗传给遗传给后代后代后代后代时时，信息是垂，信息是垂，信息是垂，信息是垂直直直直传递传递的。的。的。的。一个一个转化逆化逆录病毒在其自身基因病毒在其自身基因的位置携的位置携带有宿主有宿主细胞的胞的DNA序列。序列。25.目目 录录n n一一一一个个个个逆逆逆逆转转录录病病病病毒毒毒毒通通通通过过与与与与细细胞胞胞胞交交交交换换部部部部分分分分序序序序列列列列捕捕捕捕获获细细胞胞胞胞基因。基因。基因。基因。n n产产生的生的生的生的转导转导病毒有两个重要性病毒有两个重要性病毒有两个重要性病毒有两个重要性质质：(1)(1)(1)(1)不不不不能能能能自自自自身身身身复复复复制制制制，因因因因为为复复复复制制制制所所所所需需需需的的的的病病病病毒毒毒毒基基基基因因因因在在在在与与与与细细胞胞胞胞交交交交换换序列序列序列序列时遗时遗失掉了。失掉了。失掉了。失掉了。(2)(2)(2)(2)在在在在感感感感染染染染过过程程程程中中中中，转转导导病病病病毒毒毒毒携携携携带带在在在在重重重重组组产产物物物物中中中中获获得得得得的的的的细细胞基因，且它胞基因，且它胞基因，且它胞基因，且它们们的表达可改的表达可改的表达可改的表达可改变变感染感染感染感染细细胞的基因型。胞的基因型。胞的基因型。胞的基因型。26.目目 录录病毒癌基因的病毒癌基因的产物物为蛋白激蛋白激酶、G-G-蛋白、酪蛋白、酪氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶或受体等，从而通或受体等，从而通过激活信号激活信号转导途径促途径促进细胞增殖及胞增殖及恶性性转化。化。1 1肿瘤病毒模瘤病毒模拟信号分子起作用信号分子起作用 （三）（三）肿瘤病毒通瘤病毒通过多种方式促多种方式促进恶性性转化化27.目目 录录质膜膜酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶小小鸡劳氏肉瘤病毒氏肉瘤病毒src膜分泌的膜分泌的断裂的断裂的PDGF（B链）猴猴猴猴肾肉瘤病毒肉瘤病毒sis胞核胞核DNA结合蛋白合蛋白小小鸡髓髓细胞瘤病毒胞瘤病毒29myc胞核胞核转录因子因子(AP-1)与与fos的复合的复合物物小小鸡禽肉瘤病毒禽肉瘤病毒jun胞核胞核转录因子因子(AP-1)与与jun的复合的复合物物鼠鼠鼠肉瘤病毒鼠肉瘤病毒fas质膜膜酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶猫猫猫肉瘤病毒猫肉瘤病毒fes质膜膜断裂的断裂的EGF受体受体小小鸡禽白血病病毒禽白血病病毒erb-B质膜膜酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶鼠鼠Abelson鼠白血病病鼠白血病病毒毒abl亚细胞定位胞定位癌基因癌基因产物物来源来源反反转录病毒病毒癌基因癌基因逆（反）逆（反）转录病毒的一些癌基因病毒的一些癌基因28.目目 录录如：小鼠乳腺如：小鼠乳腺肿瘤病毒瘤病毒（mouse mammary tumor virus,MMTVmouse mammary tumor virus,MMTV）2 2病毒通病毒通过插入激活而致癌插入激活而致癌病毒癌基因插入宿主基因后，可通病毒癌基因插入宿主基因后，可通过长末端重末端重复序列上复序列上调生生长因子的基因表达，促因子的基因表达，促进细胞增殖。胞增殖。29.目目 录录病毒病毒 宿主宿主 Int生生长因子因子gag pol env插入突插入突变MMTV 后，上后，上调宿主宿主int 基因基因LTR MMTV病毒病毒LTR序列上序列上调宿主生宿主生长因子基因的表达因子基因的表达30.目目 录录n n逆逆逆逆转录转录病毒存在一个与病毒存在一个与病毒存在一个与病毒存在一个与细细胞基因胞基因胞基因胞基因组组序列序列序列序列紧紧密相关密相关密相关密相关的序列。正常的序列。正常的序列。正常的序列。正常细细胞序列本身是无致癌性的，但它胞序列本身是无致癌性的，但它胞序列本身是无致癌性的，但它胞序列本身是无致癌性的，但它含有原癌基因，当它被逆含有原癌基因，当它被逆含有原癌基因，当它被逆含有原癌基因，当它被逆转录转录病毒捕病毒捕病毒捕病毒捕获获和修和修和修和修饰饰后后后后产产生致癌基因。生致癌基因。生致癌基因。生致癌基因。n n用前用前用前用前缀缀v v v v和和和和c c c c分分分分别别表示病毒的致癌基因和表示病毒的致癌基因和表示病毒的致癌基因和表示病毒的致癌基因和细细胞中的胞中的胞中的胞中的对对基因。如基因。如基因。如基因。如RousRousRousRous肉瘤。肉瘤。肉瘤。肉瘤。n n病毒携病毒携病毒携病毒携带带的致癌基因表示的致癌基因表示的致癌基因表示的致癌基因表示为为v-srcv-srcv-srcv-src，在，在，在，在细细胞基因胞基因胞基因胞基因组组中相关原癌基因表示中相关原癌基因表示中相关原癌基因表示中相关原癌基因表示为为c-srcc-srcc-srcc-src。通。通。通。通过过比比比比较较v-oncv-oncv-oncv-onc和和和和c-c-c-c-onconconconc基因可判断促使基因可判断促使基因可判断促使基因可判断促使肿肿瘤形成的特性。瘤形成的特性。瘤形成的特性。瘤形成的特性。3 3许多病毒癌基因与多病毒癌基因与细胞癌基因序列同源胞癌基因序列同源31.目目 录录病毒癌基因病毒癌基因(V(V-onc-onc)与与细胞癌基因差胞癌基因差别只是只是V V-onconc无内含子，而无内含子，而C-C-onconc常有内含子。有常有内含子。有时一些一些V V-onconc序列与序列与V V-onc-onc比比较，常有碱基替代，缺失。正，常有碱基替代，缺失。正因因为序列有同源性，一旦序列有同源性，一旦V V-onc-onc整合至整合至细胞基因后，胞基因后，不需激活便可不需激活便可产生生细胞胞转化作用。化作用。如如Rous肉瘤病毒的癌基因肉瘤病毒的癌基因v-src编码p60src，具，具有有TPK活性。活性。32.目目 录录四、个体四、个体遗传特性决定特性决定肿瘤的易感性瘤的易感性细胞外因素指各种外界物理、化学及生物胞外因素指各种外界物理、化学及生物学致癌因素学致癌因素-起起动因素因素 癌癌变过程受程受细胞内、外因素的影响胞内、外因素的影响。细胞内因素指胞内因素指获得性或得性或遗传性性DNA修复或修复或细胞周期胞周期调控缺陷控缺陷-决定决定肿瘤的易感性瘤的易感性33.目目 录录通通过遗传获得突得突变的、且能致癌的关的、且能致癌的关键基因；基因；遗传获得的突得的突变基因基因提高个体提高个体对环境因素作用境因素作用的敏感性；的敏感性；通通过遗传获得的基因得的基因对癌癌变克隆的生克隆的生长有利。有利。肿瘤易感性的决定因素：瘤易感性的决定因素：34.目目 录录不不同同个个体体的的同同一一个个基基因因在在序序列列上上存存在在微微小小差差异异，即即单核核苷苷酸酸多多态性性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)。这种种多多态性性可可导致致个个体体间一一些些代代谢相相关关的的酶、DNA修修复复酶等等活活性性差差异异，从从而而引引起起不不同同个个体体对环境境因因素的敏感性不同。素的敏感性不同。环境境-基因相互作用也是重要因素之一。基因相互作用也是重要因素之一。35.目目 录录五、五、DNADNA修复缺陷和基因修复缺陷和基因组不不稳定性在癌症定性在癌症的的发病中至关重要病中至关重要遗传性非息肉性非息肉结肠癌癌（hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC）一些癌症是由于一些癌症是由于DNA修复缺陷修复缺陷导致的基因致的基因组不不稳定性、易定性、易发生断裂、重排等所致。生断裂、重排等所致。例如：例如：36.目目 录录n n大多数大多数大多数大多数肿肿瘤是由多种因素瘤是由多种因素瘤是由多种因素瘤是由多种因素综综合作用合作用合作用合作用结结果果果果产产生。有生。有生。有生。有些可能包含致癌基因的激活，其它一些些可能包含致癌基因的激活，其它一些些可能包含致癌基因的激活，其它一些些可能包含致癌基因的激活，其它一些则则是是是是肿肿瘤瘤瘤瘤抑制物抑制物抑制物抑制物灭灭活引起。多种因素活引起。多种因素活引起。多种因素活引起。多种因素综综合激合激合激合激发肿发肿瘤，反映瘤，反映瘤反映瘤，反映出正常出正常出正常出正常细细胞有多重机制条控它胞有多重机制条控它胞有多重机制条控它胞有多重机制条控它们们的生的生的生的生长长和分化，和分化，和分化，和分化，并且要并且要并且要并且要摆摆脱脱脱脱这这些控制的束些控制的束些控制的束些控制的束缚缚需要若干独立的需要若干独立的需要若干独立的需要若干独立的变变化。化。化。化。当然，当然，当然，当然，存在存在存在存在单单个突个突个突个突变变即能引即能引即能引即能引发发致癌性的基因，同致癌性的基因，同致癌性的基因，同致癌性的基因，同时时，突，突，突，突变变也能也能也能也能产产生易患生易患生易患生易患肿肿瘤的脆弱体瘤的脆弱体瘤的脆弱体瘤的脆弱体质质，至于致，至于致，至于致，至于致癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌变变本本本本质质仍仍仍仍然是一个公开的然是一个公开的然是一个公开的然是一个公开的问题问题。37.目目 录录肿瘤的生化与瘤的生化与细胞学特点胞学特点The Biochemical and CellularCharacteristics of Tumor第二第二节38.目目 录录肿瘤瘤组织蛋白蛋白质、核酸、脂、核酸、脂类及核苷酸合成加及核苷酸合成加强，氨基酸、核苷酸的分解代，氨基酸、核苷酸的分解代谢降低。降低。糖糖类分解加分解加强糖的消耗加，糖的消耗加强，糖酵解加，糖酵解加强，糖糖类的合成减少。的合成减少。一、癌一、癌组织中糖、氨基酸、核苷酸等代中糖、氨基酸、核苷酸等代谢均均 发生生变化化 肿瘤瘤组织是一种异常增生的是一种异常增生的组织，具有旺盛的生，具有旺盛的生长特性，代特性，代谢活活跃，因而其物，因而其物质代代谢也很特殊，但与也很特殊，但与正常正常组织间并无并无质的差异。的差异。39.目目 录录（一）与增殖相关的（一）与增殖相关的酶类活性增活性增强增殖相关的增殖相关的酶主要指核酸及蛋白主要指核酸及蛋白质合成的合成的酶。（二）酵解速率增大（二）酵解速率增大恶性性肿瘤中瘤中则是糖酵解抑制有氧氧化，称是糖酵解抑制有氧氧化，称为Crabtree效效应。肿瘤无瘤无论在有氧、无氧的条件下在有氧、无氧的条件下均表均表现为糖酵解活糖酵解活跃，因此与之相关的，因此与之相关的酶活性均活性均增增强。40.目目 录录（三）糖异生明（三）糖异生明显下降下降当肝当肝细胞癌胞癌变后，糖异生有关的后，糖异生有关的酶活性明活性明显下降，只有正常活性的下降，只有正常活性的1 1。（四）合成糖原能力下降（四）合成糖原能力下降肝癌肝癌时肝肝脏利用利用单糖合成糖原的能力降低，糖合成糖原的能力降低，糖原减少，肝癌者可能糖原减少，肝癌者可能发生低血糖。生低血糖。（五）氨基酸分解代（五）氨基酸分解代谢减弱减弱机体机体为了了补充充肿瘤瘤组织中蛋白中蛋白质合成的需求，合成的需求，肌肉肌肉组织中的蛋白中的蛋白质分解加分解加强，这是患者出是患者出现消瘦消瘦的原因之一。的原因之一。41.目目 录录（六）核苷酸合成相关的（六）核苷酸合成相关的酶活性增活性增强核苷酸合成相关的核苷酸合成相关的酶可能与可能与肿瘤的瘤的恶性程性程度相关，度相关，恶性程度越大，性程度越大，酶的活性越高。的活性越高。（七）蛋白激（七）蛋白激酶及磷酸及磷酸酶的活性均增的活性均增强蛋白激蛋白激酶与与细胞增殖相关，磷酸胞增殖相关，磷酸酶的活性的活性升高可能是一种代升高可能是一种代偿机制，也机制，也许是是为了了对抗抗过高的蛋白激高的蛋白激酶活性。活性。42.目目 录录（八）出（八）出现胎儿型同工胎儿型同工酶肝癌前病肝癌前病变葡萄糖葡萄糖醛酸酸转移移酶（O型）型）胃胃肠道道肿瘤瘤谷胱甘谷胱甘肽S转移移酶（型）型）多种多种恶性性肿瘤瘤谷胱甘谷胱甘肽S转移移酶（P型）型）肝癌前病肝癌前病变、高分化肝癌、高分化肝癌谷胱甘谷胱甘肽S转移移酶（A型）型）多种多种肿瘤瘤碱性磷酸碱性磷酸酶（非（非Regan型）型）多种多种肿瘤瘤碱性磷酸碱性磷酸酶（Regan型）型）肝癌肝癌DNA聚合聚合酶（r）肝癌肝癌支支链氨基酸氨基酸转氨氨酶（I型）型）肝癌肝癌糖原磷酸化糖原磷酸化酶（胎儿型）（胎儿型）肝癌肝癌果糖果糖1，6二磷酸二磷酸酶（肌型）（肌型）肝癌、肝癌、脑瘤瘤丙丙酮酸激酸激酶（M2型）型）肝癌肝癌醛缩酶（C型）型）肝癌肝癌醛缩酶（A型）型）肾癌、乳腺癌癌、乳腺癌己糖激己糖激酶（III型）型）肝癌肝癌己糖激己糖激酶（II型）型）在在肿瘤中的表达瘤中的表达同工同工酶43.目目 录录细胞膜通透性增胞膜通透性增强是是肿瘤的特征；瘤的特征；植物凝集素引起的凝集性增加使植物凝集素引起的凝集性增加使肿瘤瘤细胞表胞表现 接触抑制；接触抑制；细胞膜粘附性降低有利于癌的侵胞膜粘附性降低有利于癌的侵袭和和转移；移；膜表面膜表面负电荷增加；荷增加；糖蛋白中的糖糖蛋白中的糖链改改变是是肿瘤常瘤常见的的变化；化；膜糖脂膜糖脂组成成发生生变化；化；恶性性转化化细胞膜上存在胞膜上存在肿瘤瘤纤溶溶酶。二、癌症二癌症时肿瘤瘤细胞膜胞膜发生多种改生多种改变44.目目 录录三、三、细胞分化障碍是胞分化障碍是肿瘤瘤细胞的基本特点胞的基本特点肿瘤瘤细胞分化的特征：胞分化的特征：异形性：异形性：细胞核胞核变大，大小不等，核形不大，大小不等，核形不整等。整等。失极性：失极性：细胞排列紊乱，胞排列紊乱，细胞核的胞核的长轴方方向与向与 细胞生胞生长轴方向不一致。方向不一致。幼稚性：出幼稚性：出现胚胎胚胎时期特点。期特点。45.目目 录录分化相关基因按功能分两分化相关基因按功能分两类：管家基因管家基因(house keeping gene)：多种：多种细胞共有。胞共有。奢侈基因（奢侈基因（luxury gene）:编码特异性蛋白特异性蛋白质，即即奢侈蛋白（奢侈蛋白（luxury protein），是），是细胞分胞分化的化的标记物，也是物，也是肿瘤起源的瘤起源的标记物。物。46.目目 录录致癌因素使致癌因素使细胞基因胞基因组中与增殖中与增殖（proliferation）有关的基因启）有关的基因启动，同，同时基因表基因表达达产物抑制了物抑制了细胞分化（胞分化（differentiation）。）。（一）（一）细胞癌基因的激活抑制胞癌基因的激活抑制细胞分化胞分化C-myc高水平的表达就能抑制高水平的表达就能抑制细胞分化一胞分化一些分化些分化诱导剂在促在促进肿瘤分化的同瘤分化的同时，常伴有，常伴有细胞癌基因的下胞癌基因的下调。例如例如:47.目目 录录（二）部分抑癌基因失活抑制（二）部分抑癌基因失活抑制细胞分化胞分化视网膜母网膜母细胞瘤基因（胞瘤基因（Rb基因）基因）编码蛋白蛋白质能促能促进视网膜母网膜母细胞分化，当胞分化，当Rb基因缺失或基因缺失或失活可失活可产生生视网膜母网膜母细胞瘤。胞瘤。部分抑癌基因是促分化基因，它部分抑癌基因是促分化基因，它们的缺失或失的缺失或失活可活可导致致肿瘤瘤发生。生。例如例如:48.目目 录录在在致致癌癌因因素素作作用用下下，发育育的的部部分分组织中中保保留留少少量量未未分分化化的的干干细胞胞，这些些干干细胞胞大大量量增增殖殖可可变为肿瘤瘤细胞胞。肿瘤瘤细胞胞实际上上就就是是增增殖殖过剩剩的的干干细胞，胞，这就是所就是所谓的的肿瘤干瘤干细胞学胞学说。（三）（三）肿瘤瘤细胞分化障碍与干胞分化障碍与干细胞胞发育受阻有关育受阻有关肿瘤干瘤干细胞学胞学说是是诱导分化治分化治疗肿瘤的理瘤的理论基基础。49.目目 录录上次上次课致癌因素：理化因素、生物学因素致癌因素：理化因素、生物学因素癌癌组织生化与生化与细胞学特点：胞学特点：1.1.癌癌组织代代谢变化化2.2.癌癌细胞膜胞膜变化化3.3.细胞分化障碍胞分化障碍50.目目 录录 细胞分裂周期：胞分裂周期：G1SG2MG0G1SG2MG01.G11.G1期：期：RNARNA大量合成，蛋白大量合成，蛋白质明明显增加。增加2.S 2.S 期：期：DNADNA复制复制3.G23.G2期：期：为细胞分裂准胞分裂准备期，期，细胞中合成胞中合成 一些与一些与MM期相关的蛋白期相关的蛋白质4.M 4.M 期：期：细胞有胞有丝分裂期。分裂期。四、四、细胞周期胞周期调控失衡控失衡导致致肿瘤瘤细胞失控胞失控性增殖性增殖51.目目 录录n n细细胞周期中的胞周期中的胞周期中的胞周期中的调调控因子很多是控因子很多是控因子很多是控因子很多是肿肿瘤抑制子，如：瘤抑制子，如：瘤抑制子，如：瘤抑制子，如：RBRBRBRB、D DD D细细胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白(p16(p16(p16(p16，p21)p21)p21)p21)，这这些蛋白在些蛋白在些蛋白在些蛋白在细细胞增殖周期中胞增殖周期中胞增殖周期中胞增殖周期中发挥发挥重要重要重要重要作用，但它作用，但它作用，但它作用，但它们们更可能与更可能与更可能与更可能与间间期期期期(G0(G0(G0(G0期期期期)中中中中肿肿瘤的形瘤的形瘤的形瘤的形成有关。成有关。成有关。成有关。（一）（一）细胞周期胞周期调控因子失活控因子失活52.目目 录录n n视视网膜网膜网膜网膜细细胞瘤（胞瘤（胞瘤（胞瘤（RB)RB)RB)RB)是一种是一种是一种是一种视视网膜中网膜中网膜中网膜中长肿长肿瘤的人瘤的人瘤的人瘤的人类类儿童病。儿童病。儿童病。儿童病。这这种病由种病由种病由种病由遗传产遗传产生也可由基因突生也可由基因突生也可由基因突生也可由基因突变产变产生生生生,通常与人通常与人通常与人通常与人类类第第第第13131313染色体上染色体上染色体上染色体上带带q14q14q14q14的缺失有关。的缺失有关。的缺失有关。的缺失有关。n nRBRBRBRB是影响是影响是影响是影响细细胞周期的核蛋白。有两种形式：磷酸胞周期的核蛋白。有两种形式：磷酸胞周期的核蛋白。有两种形式：磷酸胞周期的核蛋白。有两种形式：磷酸化和去磷酸化。在化和去磷酸化。在化和去磷酸化。在化和去磷酸化。在间间期期期期(G0/G1(G0/G1(G0/G1(G0/G1期期期期)细细胞中，胞中，胞中，胞中，RBRBRBRB为为去磷酸化。在去磷酸化。在去磷酸化。在去磷酸化。在G1G1G1G1末期中末期中末期中末期中RBRBRBRB被被被被cyclin-cdkcyclin-cdkcyclin-cdkcyclin-cdk复合体磷酸复合体磷酸复合体磷酸复合体磷酸化；有化；有化；有化；有丝丝分裂分裂分裂分裂过过程中又被去磷酸化。去磷酸化的程中又被去磷酸化。去磷酸化的程中又被去磷酸化。去磷酸化的程中又被去磷酸化。去磷酸化的RBRBRBRB蛋白可与某些蛋白（如蛋白可与某些蛋白（如蛋白可与某些蛋白（如蛋白可与某些蛋白（如E2FE2FE2FE2F因