胃肠间质瘤ppt课件.ppt

胃肠间质瘤 永清县人民医院 谷曙光定义胃胃肠间质瘤（瘤（GIST），是胃），是胃肠道最常道最常见的的间叶源性叶源性肿瘤，在生物学行瘤，在生物学行为和和临床表床表现上可以从良性至上可以从良性至恶性，免疫性，免疫组化化检测通常表达通常表达CD117(酪氨酸激酶受体)，显示卡哈示卡哈尔细胞胞(Cajal cell)分分化，大多数病例具有化，大多数病例具有c-kit（酪氨酸激酶受体蛋白）或或PDGFRA（血小板源性生长因子受体多肽）活化突活化突变。2.命名规范性 间质瘤瘤、胃、胃肠道道间质瘤、胃瘤、胃肠起搏起搏细胞胞肿瘤瘤 胃胃肠间质瘤瘤 不同部位的胃不同部位的胃肠间质瘤，在前面冠以瘤，在前面冠以该部位名字，如胃胃部位名字，如胃胃肠间质瘤，小瘤，小肠胃胃肠间质瘤，瘤，结肠胃胃肠间质瘤。瘤。3.发病率据据统计统计，年，年发发病率病率1-2/10万，占胃万，占胃肠肠道道恶恶性性肿肿瘤的瘤的13%,占全部肉瘤的占全部肉瘤的1/5,多多发发于于中老年患者，中老年患者，40岁岁以下患者少以下患者少见见，男女，男女发发病率无明病率无明显显差异。差异。常常见见部位：胃（部位：胃（60-70%），小），小肠肠（20-30），），结结直直肠肠（5%），食管（），食管（2-3%),少少数在腹膜，数在腹膜，肠肠系膜，腹膜后，胰腺系膜，腹膜后，胰腺.GIST病人病人20-30%是是恶恶性的，第一次就性的，第一次就诊诊时约时约有有1147%已有已有转转移，移，转转移主要在肝移主要在肝和腹腔。和腹腔。4.病理学诊断1、组织形形态学：学：梭形梭形细胞型（胞型（70%）上皮上皮样细胞型（胞型（20%）梭形梭形-上皮上皮样细胞混合型（胞混合型（10%）5.病理学诊断2、免疫、免疫组织化学化学CD117(酪氨激酶受体）阳性率）阳性率94-98%DOG1（细胞膜表面蛋白）阳性率阳性率94-96%CD34（骨髓干细胞抗原）多数梭形多数梭形细胞型中表达，上皮胞型中表达，上皮样细胞型中表达胞型中表达不一致，在小不一致，在小肠GIST中常中常为阴性。阴性。少数非少数非GIST肿瘤，如平滑肌瘤，瘤，如平滑肌瘤，恶性黑性黑色素瘤等也有色素瘤等也有CD117或或DOG1表达，表达，需需联合其他合其他标记或基因或基因检测。6.病理学诊断：3、基因学、基因学检测：（1）KIT基因突基因突变：编码型酪氨酸激型酪氨酸激酶受体蛋白（受体蛋白（CD117)外外显子（子（exon）突）突变部位：部位：exon11（2/3),exon9（7-10%），），exon13，exon17.（2）PDGFRA（血小板源性生（血小板源性生长因子因子受体受体a）exon18（6%），），exon12、14罕罕见7.病理学诊断：3、基因学、基因学检测：（3）野生型）野生型GIST:无无KIT或或PDGFRA突突变，约占占10-15%。也可有也可有CD117阳性表达阳性表达 可能是其他一些基因异可能是其他一些基因异质性疾病的性疾病的 集合集合 对伊伊马替尼的反替尼的反应与突与突变型型GIST不同。不同。8.诊断思路9.治疗 能能够切除切除 手手术切除切除 中高复中高复发危危险 术后后辅助治助治疗 低度复低度复发风险 随随访 不能切除的局限性不能切除的局限性GIST 分子靶向治分子靶向治疗 手手术治治疗 临界可切除界可切除 （6个月）个月）二二线化化疗药物物GIST 有效有效 继续 不可切除不可切除 伊伊马替尼替尼 增增加加剂量量 进展展 舒尼替尼舒尼替尼 10.术前分子靶向治疗意意义：减小：减小肿瘤体瘤体积，降低，降低临床分期，床分期，缩小手小手术范范围，减少医源性播散，减少医源性播散 可能可能适适应症：症：1术前估前估计难以以R0切除切除 2体体积大（大于大（大于10cm），易出血，破裂），易出血，破裂 3、特殊部位、特殊部位肿瘤（胃食管瘤（胃食管结合部，十二指合部，十二指肠），易，易损害重要害重要脏器器 4.虽然可切除，但手然可切除，但手术风险大大 5、需、需进行多行多脏器切除器切除时间：6个月个月 术前一周停前一周停药11.手术切除手手术原原则：R0切除切除 避免破裂或避免破裂或术中播散中播散 不常不常规清清扫淋巴，除非有淋巴，除非有转移移12.手术切除手手术方式方式外科手外科手术仍仍为首先治首先治疗方式方式腹腔腹腔镜手手术：在有：在有经验的医的医疗中心，注中心，注意避免意避免肿瘤破裂播散瘤破裂播散内内镜下治下治疗：出血，穿孔，播散：出血，穿孔，播散 缺乏中缺乏中长期安全性研究，不作期安全性研究，不作为常常规推荐推荐13.原发切除GIST危险度评估主要依据：主要依据：肿肿瘤大小，原瘤大小，原发发部位，核部位，核分裂象及是否分裂象及是否发发生破裂等。生破裂等。14.表一15.表216.表317.原发切除GIST危险度评估根据根据专家委家委员会建会建议，根据我国，根据我国实际情情况，以表况，以表1为主，表主，表2和表和表3作作为参考。参考。18.术后辅助治疗适适应症：中高危复症：中高危复发风险患者患者剂量：中危患者：量：中危患者：400mg/d 一年一年 高危患者 400mg/d 三年三年 发生肿瘤破裂患者适当延长时间19.术后辅助治疗伊伊马替尼治替尼治疗后出后出现进展：展：1、增加、增加剂量，国人推荐量，国人推荐600mg/d2、舒尼替尼、舒尼替尼 37.5mg/d 三三线药物：物：瑞戈非尼：美国瑞戈非尼：美国FDA批准的三批准的三线治治疗药物物20.术后随访GIST术后最常后最常见复复发部位：腹膜部位：腹膜 肝肝脏 随随访项目：腹盆腔增目：腹盆腔增强CT或或MRI，必要，必要时行行pet-CT，每年一次胸部，每年一次胸部X线低危患者：六个月一次，低危患者：六个月一次，连续5年年中、高危患者：中、高危患者：3个月一次，个月一次，连续3年年 6个月一次个月一次，直至，直至5年年 5年后每年一次年后每年一次21.关于胃关于胃肠间质瘤的几个方面的瘤的几个方面的问题22.小胃肠间质瘤 流行病学2006年年Kawanowa等运用等运用连续切片方法切片方法检查100例胃癌全胃例胃癌全胃标本，本，发现35例（例（35%）共）共50个个镜下下GIST结节2007年，德国年，德国Agaimy等又等又报道，通道，通过尸尸检发现胃胃GIST结节，达，达22.5%(22/98)多个病理研究多个病理研究证实，直径小于或等于，直径小于或等于1cm的胃的胃GIST在中老年中常在中老年中常见，达，达3-35%23.小胃肠间质瘤 定义NCCN指南在指南在2010年首次提出胃小年首次提出胃小GIST的的处理建理建议,把小于把小于2cm的胃的胃GIST称称为“very small GIST”。根据我国根据我国2013版版专家共家共识，对于直径小于或等于于直径小于或等于1cm的的GIST称称为微微 小小GIST.而把小于而把小于2cm的的GIST成成为小小GIST.24.小胃肠间质瘤 生物学行为研究研究发现，几乎所有来自胃的微小或小，几乎所有来自胃的微小或小GIST镜下未下未见核异形，形核异形，形态学均属良性。学均属良性。Agaimy等等发现49%的尸的尸检胃微小胃微小GIST存在中央萎存在中央萎缩钙化，部分病例可化，部分病例可见单纯萎萎缩钙化化结节，推，推测大部分大部分微小微小GIST萎萎缩缓解可能解可能.按中国按中国2013指南，胃的小指南，胃的小GIST,核分裂象核分裂象50，良性，良性。而。而对于小于小肠和直和直肠小小GIST,存在低度或高度复存在低度或高度复发可可能能25.小胃肠间质瘤 治疗策略 共识对于于拟诊的小于的小于2cm胃小胃小GIST，应行超声内行超声内镜检查，如合并内，如合并内镜超声的不良因素（超声的不良因素（边缘不不规则，溃疡，强回声和异回声和异质性）性）应考考虑手手术，否，否则，可，可间隔隔6-12月复月复查。对于小于小肠或或结直直肠拟诊的小的小GIST，应积极手极手术切切除除。对于于术中偶然中偶然发现的小的小GIST,无无论部位，切除部位，切除26.小胃肠间质瘤 手术方式局部切除是主要的方式。局部切除是主要的方式。关于内关于内镜治治疗，仍存在争，仍存在争议，NCCN没没有相关表述，我国建有相关表述，我国建议在有在有经验的内的内镜中心中心进行探索性治行探索性治疗和研究和研究27.DOG1 在伊在伊马替尼耐替尼耐药研究中，意外地研究中，意外地发现一一种新的基因种新的基因FLJ10261（TEME16A）由由该基因基因编码的蛋白的蛋白质DOG1 特异性特异性表达于表达于GISTs，与，与KIT 和和PDGFRA 比比较，发现DOG1 在在GISTs 中的表达中的表达较KIT 高高10，具有，具有较高的特异性。高的特异性。28.DOG1多多项结果果显示，示，DOG1 不不仅高表达于高表达于KIT 阳性（阳性（CD117)标本，本，对于那些于那些PDGFRA 突突变，KIT 阴性的阴性的标本，以本，以及及KIT 突突变，但免疫，但免疫组化阴性的化阴性的标本本同同样显示出示出较高的阳性表达。与高的阳性表达。与KIT 和和PDGFRA 相比，其阳性表达更弥漫、相比，其阳性表达更弥漫、更具有特异性。更具有特异性。29.DOG1DOG1 在在GISTs 高表达的机制，目前尚高表达的机制，目前尚无无详细报道。有学者道。有学者认为DOG1 可能可能是一是一组未分未分类的离子运的离子运载体之一。但体之一。但由于其生物学行由于其生物学行为未明了，故其在未明了，故其在GISTs 高表达的原因迄今仍未明确高表达的原因迄今仍未明确.30.野生型GIST 定义GIST中中C-kit和和PDGFRA基因的原基因的原发突突变位点并非随机，而是存在位点并非随机，而是存在热点区域，点区域，c-kit的突的突变位点位点exon11.9.13.17，PDGFRA的位点的位点exon18、12、14.约10-15%的的GIST不存在上述不存在上述kit基因及基因及PDGFRA基因已知基因已知热点突点突变，即野生型，即野生型GIST31.野生型GIST 临床表现Carney三三联征：胃征：胃GIST，功能性副神，功能性副神经节瘤及肺瘤及肺软骨瘤骨瘤Carney-Stratakis综合征：罕合征：罕见常染色体常染色体显性性遗传 病病 多多发性胃性胃GIST和多中心副神和多中心副神经节瘤瘤神神经纤维溜病溜病1型（型（NF1）：常染色体）：常染色体显性性遗传 多多发性皮肤性皮肤结节、多、多发性皮肤色素斑、多性皮肤色素斑、多发性虹膜棕黄色性虹膜棕黄色圆形小形小结，部分病例合并，部分病例合并GIST散散发性野生型性野生型GIST:单独独发病病 表表现与突与突变型相似型相似32.野生型GIST 发病机制尚不明确，因并非尚不明确，因并非单一种一种类，其不同，其不同亚群群发病机制也不尽相同病机制也不尽相同 近来近来发现琥珀酸脱琥珀酸脱氢酶复合物复合物(SDH）编码基因基因的突的突变或功能缺失与野生型或功能缺失与野生型GIST相关。相关。所有所有Carney三三联征的野生型征的野生型GIST都存在都存在SDHB免疫免疫组化失表达化失表达 Carney-Stratakis综合征中的合征中的GIST也表也表现为SDH免免疫疫组化化检测阴性阴性 因此，因此，这类野生型野生型GIST也称也称为SDH缺乏性缺乏性GIST,免免疫組化疫組化检测SDHB也成也成为鉴别上述上述类型的一个手段型的一个手段33.野生型GIST 诊断1、根据相、根据相应的典型的典型综合征，与突合征，与突变型型GIST不同不同（女性，小于（女性，小于40岁，多，多发病灶，淋巴病灶，淋巴结转移，合并其他移，合并其他肿瘤）瘤）2、散、散发性野生型性野生型GIST，组织形形态和免和免疫組化疫組化检测CD117，Dog1，基因，基因检测原原发位点突位点突变排除。排除。34.野生型GIST 分子治疗野生型野生型GIST对伊伊马替尼的敏感性替尼的敏感性显著低著低于于11外外显子突子突变GIST。二二线药物舒尼替尼治物舒尼替尼治疗野生型野生型GIST的的获益率要益率要显著高于著高于11外外显子突子突变。虽然目前伊然目前伊马替尼不是野生型替尼不是野生型GIST术后后治治疗的的标准准选项，但仍是，但仍是备选一一线治治疗方案，必要方案，必要时二二线治治疗35.胃肠间质瘤 分子分型及实践价值1、kit基因突基因突变最常最常见exon11，约占所有占所有GIST2/3，Exon9 7-10%，exon13,17相相对罕罕见2、PDGFRA基因突基因突变Exon18上点突上点突变位点位点D842v是最常是最常见的的突突变形式，占所有形式，占所有GIST6%。Exon12、14相相对罕罕见3、野生型、野生型多种基因异多种基因异质性性组合合NF1、SDH、BRAFD等等36.胃肠间质瘤 分子分型及实践价值Exon11突突变患者，患者，对于伊于伊马替尼可替尼可获得得更高的无事件生存率及更高的无事件生存率及总生存率生存率Exon9突突变患者，可以从高患者，可以从高剂量的伊量的伊马替尼治替尼治疗中中获益益PDGFRA中中D842v突突变患者，患者，对伊伊马替替尼原尼原发耐耐药。37.胃肠间质瘤 分子分型及实践价值38.胃肠间质瘤 活检原则如果能如果能够手手术切除，可以直接切除切除，可以直接切除如果需要如果需要进行新行新辅助治助治疗，可以活，可以活检。注意避免注意避免肿瘤破瘤破溃、出血及播散、出血及播散风险。39.胃肠间质瘤 活检原则40.谢 谢41.