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糖糖 尿尿 病病血脂代谢在糖尿病神经病变中的意义张蕊，刘婷，陈菲，吴粉毅，乔成栋（兰州大学第一临床医学院 兰州大学第一医院老年病一科,兰州 730000）：10.3969.iss.1006-2084.2020.06.029通信作者:乔成栋，mi:中图分类号:R587.2 文献标识码:文章编号:1006-2084（2020）06-1193-06 摘要:糖尿病神经病变（）是糖尿病的常见并发症,其致病机制尚不完全清楚。血糖控制与 的改善相关性有限,其不是 的唯一决定因素,血脂代谢等因素也参与 的发生、发展。三酰甘油、非酯化脂肪酸、氧化型低密度脂蛋白、氧化型胆固醇、非典型鞘脂、载脂蛋白等可通过不同的作用机制导致。严格控制血糖水平、减重、适量运动对 的治疗至关重要。现已发现贝特类药物、他汀类药物、欧米伽-3、硫辛酸可改善糖尿病患者因血脂代谢紊乱引起的神经损伤。还有一些药物是通过阻断致病通路治疗,但这些尚未在临床应用,还需进一步研究。关键词:糖尿病神经病变;血脂紊乱;载脂蛋白;致病机制;干预措施 ZHANG Rui,LIU Ting,CHEN Fei,WU Fenyi,QIAO ChengdongDepartment One of Geriatrics The First Clinical Medical College of Lanzhou University,the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,ChinaCorresponding author：QIAO Chengdong,Email：：ibic opy（）is commo compicio of dibs,b is pogsis is o fy dsood.T coio of bood gcos coo wi impovm is imid,b i is o oy dmi of,mboism of bood ipids is so ivovd i occc d dvopm of.c b csd by igycid,ffy cids,oxidizd ow-dsiy ipopoi,oxysos,ypic spigoipids d poipopoi og diff mc-isms.ic coo of bood gcos v,wig oss d mod xcis ssi fo m of.sb fod fibs,sis,omg-3,d ipoic cid c impov v dmg csd by dysipidmi i dibicpis.om dgs m of is by bockig pogsis pwy,b s v o b ppid i ciic dd f sdy.K w：ibic opy;ysipidmi;poipopoi;Pogsis;vio ms 糖尿病神经病变（dibic opy,）是糖尿病的常见并发症,包括多种神经综合征,如糖尿病周围神经病变（dibic pip opy,P）、自主神经病变、小纤维神经病变、多发性神经根病、单发性神经病变等,P 是最常见的类型之一1。的临床表现多样,P 会引起感觉障碍、疼痛,其他一些类型的神经病变还会引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、尿潴留等,影响患者的生活质量、降低工作效率、增加医疗费用2。的发病机制包括高糖引起多元醇通路激活、晚期糖基化终末产物损伤外周神经、硝化应激、内质网应激等。此外,血脂紊乱、代谢性炎症、胰岛素抵抗、微血管病变、神经营养因子等也参与其中3。通常认为引起 的主要原因是糖尿病病程和血糖控制欠佳,治疗方法主要是控制血糖和对症治疗4。血糖控制对 1 型糖尿病的周围神经病变有效,对 2 型糖尿病的周围神经病变作用有限1。在 1 型糖尿病中,P 与血糖控制不良及神经功能下降相关;而在2 型糖尿病中,P 与脂质代谢变化有关5。载脂蛋白（poipopoi,po）3911医学综述 2020 年 3 月第 26 卷第 6 期 Mdic Rcpi,M.2020,o.26,o.6万方数据与脂质代谢相关,其也参与了 的发病6-7。为探究治疗 的新思路,现对血脂致 的机制,基于血脂代谢紊乱致 的治疗和干预措施进行综述。1 血脂紊乱导致 的机制1.1 三酰甘油与 三酰甘油与 的发病及进展相关8-9,是糖尿病下肢截肢的独立危险因素10。使用非诺贝特不仅能降低三酰甘油的水平,还能降低糖尿病患者截肢的风险及神经病变的发生率11。表皮内神经纤维的密度和平均神经轴突长度与三酰甘油水平的增加呈负相关12,三酰甘油的短期下降可改善感觉神经的传导速度13;在高三酰甘油血症并发神经病变的患者中,三酰甘油与小的无髓鞘轴突丢失相关14。在糖尿病患者中,高三酰甘油水平、高血糖毒性及微血管病变引起的低灌注相结合可形成一种特殊的神经毒性三联征15。高三酰甘油引起 的具体机制尚不明确,可能与感觉及运动神经元脂类代谢紊乱损害神经细胞及影响神经传导有关8。另外,高三酰甘油还可通过氧化应激和炎症途径损害神经细胞16。1.2 非酯化脂肪酸（o-sifid fy cids,F）与 F 通过引起脊髓背根神经节（dos ooggio,RG）线粒体能量失衡及功能障碍、施万细胞功能障碍、血管损伤、胰岛素抵抗等导致。1.2.1 F 引起 RG 线粒体能量失衡和功能障碍 累及起源于脊髓 RG 的感觉神经元,该神经元对周围神经有支配作用。RG 中线粒体转运及代谢改变可能是 发生发展的关键。RG 轴突线粒体转运需要肌动蛋白和细胞质动力蛋白的参与,这些运动蛋白通过线粒体运动适配器与线粒体结合17。棕榈酸酯是 F 的一种,是 2 型糖尿病的生物学标志物18。棕榈酸酯通过与钙离子通道相互作用或激活 G 蛋白偶联受体 40,增加细胞内钙离子的水平,使线粒体适配器的结构改变,影响线粒体的转运19。棕榈酸酯还会使线粒体膜去极化,使线粒体分子马达从微管脱离而影响线粒体转运17。另外,高水平的棕榈酸酯会使 RG 神经元在能量需求增加的状态下不能产生足够的 TP 维持线粒体自身转运及呼吸链功能17。棕榈酸酯通过影响线粒体转运而导致能量失衡和线粒体功能障碍,进而影响神经元功能。1.2.2 F 引起施万细胞功能障碍 施万细胞是人体外周神经系统的主要神经胶质细胞,通过形成轴突髓鞘维持周围神经系统的完整性,其功能障碍也会引起神经退行性疾病。研究表明,长期暴露于大量棕榈酸酯的施万细胞会引起内质网应激、钙离子释放以及线粒体功能障碍,进而导致施万细胞功能障碍,从而影响髓鞘形成20。前列腺六次跨膜蛋白 2 在脂质平衡中发挥关键作用,其在施万细胞中表达,下调或缺失可增加棕榈酸酯对施万细胞的脂毒性21。棕榈酸酯对高糖条件下培养的施万细胞的损伤增强;在人体内,高血糖与高水平棕榈酸酯共同引起施万细胞功能障碍、局灶性脱髓鞘,最终导致神经传导和突触传递异常20。1.2.3 F 引起血管损伤 F 通过损伤胰岛素信号通路、引起氧化应激及炎症反应、激活肾素-血管紧张素系统、促进内皮细胞凋亡等导致内皮细胞功能障碍,使营养周围神经的微血管发生缺血、缺氧,破坏施万细胞和轴突功能,促进炎症级联激活及过氧亚硝酸盐形成,最终导致神经退行性变3,22-23。高血糖时神经对缺氧更为敏感,会引起 的发生及进展。神经活检发现,患者的微血管形态和功能发生改变,其中神经内膜毛细血管的改变尤为明显;微血管病变可先于 发生,而且微血管病变程度与 临床严重程度相关22。1.2.4 F 引起胰岛素抵抗 F 与胰岛素抵抗相互促进所引起的氧化应激参与了 的发病及进展。周围神经中存在胰岛素信号通路,也存在胰岛素抵抗1。在代谢综合征患者中,胰岛素抵抗与周围神经病变临床评分呈独立正相关24。F通过诱导细胞内二酰甘油和神经酰胺累积、丝氨酸苏氨酸激酶激活、胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化减少、损害参与胰岛素信号转导的磷脂酰肌醇-3-激酶通路等导致胰岛素抵抗的持续和恶化23,25;F还通过影响细胞膜的性质增加氧化应激,并进一步诱导胰岛素抵抗。胰岛素抵抗还会使脂肪细胞激素敏感性脂肪酶的抑制作用减弱,从而引起 F 持续释放1。细胞内高水平的 F 还通过激活核因子 B 信号转导通路,增加活性氧类的产生,而氧化应激是 发病和进展的重要原因26-27。1.3 氧化型低密度脂蛋白（oxidizd ow dsiyipopoi,ox-）与 ox-在糖尿病并发症中4911医学综述 2020 年 3 月第 26 卷第 6 期 Mdic Rcpi,M.2020,o.26,o.6万方数据发着挥重要作用28。糖尿病患者低密度脂蛋白（ow dsiy ipopoi,）氧化增加,而凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体（ci-ik ox-cpo,X）-1 可结合、内化、降解 ox-29。RG 神经元可表达 X-1,X-1 的激活可引起还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活化,产生氧化应激,损害 RG 神经元30。此外,神经元表达的晚期糖基化终末产物受体也可与 ox-结合,引起三酰甘油和 F 释放,产生氧化应激,损伤神经元。氧化应激还可通过促分裂原活化的蛋白激酶 p38 信号途径,增加 ox-和晚期糖基化终末产物受体的水平,对损伤产生正反馈作用3。ox-还会引起动脉硬化,通过损伤营养神经的血管而引起神经病变。有研究给予小鼠高脂肪摄入,在高血糖发生前就会引起血浆 ox-水平的显著升高,而神经形态学及功能学检查显示存在周围神经病变31。但还需进一步明确人体中 ox-水平与 的关系。1.4 氧化型胆固醇与 氧化型胆固醇可通过酶促反应胆固醇自身氧化形成32。氧化型胆固醇与细胞膜相作用会改变髓鞘的物理和生物性质,还可通过增加活性氧类、损伤少突胶质细胞等引起神经脱髓鞘33。7-酮胆固醇是氧化型胆固醇的一种,在周围神经髓鞘化中起重要作用33-34。肝 X 受体是一种氧化型胆固醇受体,也参与髓鞘的形成35。氧化型胆固醇会影响离子通道,导致活性氧类过量产生、细胞膜通透性增加、线粒体跨膜电位丢失等细胞毒性效应,并通过影响静息电位和动作电位而影响神经冲动传导33。7-酮胆固醇等氧化型胆固醇还能激活嘌呤受体 P2X7,该受体的表达水平与神经损伤呈正相关,在神经损伤引起的病理性疼痛中起重要作用33,36。氧化型胆固醇会引起大脑退行性改变33,但对 的影响及作用尚不明确,上述机制也可能存在于 中。1.5 非典型鞘脂与 鞘脂是脂类的一种,通常由丝氨酸棕榈酰转移酶催化丝氨酸和棕榈酰辅酶 形成,丙氨酸或甘氨酸可代替丝氨酸在丝氨酸棕榈酰转移酶作用下与棕榈酰辅酶 形成 1-脱氧鞘脂,其中棕榈酰辅酶 与丙氨酸结合形成 1-脱氧鞘氨酸,与甘氨酸结合形成 1-脱氧甲基鞘氨酸。1-脱氧鞘脂是一种非典型鞘脂,与典型鞘脂的结构相比,其C1 位缺乏羟基,不能代谢成复杂的鞘磷脂,也不能通过典型途径降解37。1-脱氧鞘脂通过细胞色素P450 4F 酶代谢,该酶的下调可能引起 38。1-脱氧鞘脂在 2 型糖尿病患者中升高,并参与胰岛素抵抗和 39-40。1-脱氧鞘脂在 P 发病早期即可被检测到,但不能通过 1-脱氧鞘脂水平判断 P 的严重程度41。1-脱氧鞘脂产生神经毒性的机制尚未明确,现发现 1-脱氧鞘脂会损伤 RG 轴突,抑制轴突生长,还会损害神经元细胞骨架的稳定性;而1-脱氧鞘氨酸可通过激活调控神经元功能的内皮细胞分化基因受体或调节蛋白激酶 C 的活性参与 的发病40。1.6 po 与血脂代谢及 的关系 po 是一种脂质转运蛋白,参与脂质代谢。2 型糖尿病患者存在po 代谢紊乱,其中血浆 poB、poC-、poC-、po 的水平增高,而 po-和 poM 的水平降低,这均与血脂异常相关42。po 的基因多态性也会引起血脂异常,如 poM T-778C TT 基因型与2 型糖尿病患者血浆三酰甘油和 水平升高显著相关42-43。po 代谢异常通过影响血脂代谢间接引起。po 的基因多态性还可通过影响下肢血管动脉粥样硬化的进展,加速 P 的发生44。此外,po 本身还可以保护中枢和外周神经系统的神经元,其异常可能会引起神经病变6。2 针对血脂代谢紊乱导致 的治疗措施2.1 严格控制血糖、减重、适量运动 高血糖可通过多条通路引起神经损伤。体外研究发现,高糖状态下抗氧化分子的减少、糖酵解及呼吸通路代谢活动的破坏以及炎症介质的激活等可显著增加脂肪酸的脂毒性,引起神经损害20;高血糖还会增加神经对缺氧的敏感性。此外,肥胖患者较易合并血脂异常,肥胖还会增加 P 的患病率,且腰围与 P 独立相关45;高血糖、肥胖和血脂异常同时作用可能对周围神经功能产生叠加影响14。另外,在 2 型糖尿病患者中,P 患者的活动量明显少于非 P 患者46。综上所述,为防止 的发生、进展,应严格控制患者的血糖水平、减重,并进行适量运动。2.2 药物治疗及干预措施2.2.1 贝特类药物 贝特类药物是苯氧芳酸类调脂药,可通过降低血浆三酰甘油和 的水平,一定程度上增加血浆高密度脂蛋白的水平,阻止 的发生和进展。研究发现,非诺贝特能降低 P 的5911医学综述 2020 年 3 月第 26 卷第 6 期 Mdic Rcpi,M.2020,o.26,o.6万方数据发生率47。糖尿病患者截肢常与、足部力学异常、外周动脉疾病等引起的足部溃疡控制不良相关,非诺贝特可通过改善 降低糖尿病患者截肢的风险11,48。贝特类药物通过改善血脂水平、提高内皮依赖的血管反应、减少炎症介质、抑制氧化应激反应、降低血液黏度、减少组织缺血、降低非典型鞘脂水平、增加胰岛素敏感性等发挥神经保护作用11,49。此外,贝特类药物还通过激活坐骨神经中的过氧化物酶体增殖物激活受体-腺苷酸活化蛋白激酶-过氧化物酶体增殖物激活受体 辅助激活因子 通路,预防治疗 P50。2.22 他汀类药物 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶 还原酶抑制剂,通过竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶 还原酶的活性,有效降低血清总胆固醇和 的水平。他汀类药物也能降低 2 型糖尿病患者P 的发生率47,通过改善 降低糖尿病下肢截肢的风险51。他汀类药物可能是通过减少脂质氧化应激及异戊二烯前体的生成,改善神经纤维功能而改善 1,52。他汀类药物对神经的作用存在争议,既往有研究认为他汀类药物会损伤周围神经53,长期使用会增加多发性神经病的发生风险54,但最近的研究表明他汀类药物不会增加多发性神经病的风险55。故还需深入研究他汀类药物对多发性神经病的作用。2.2.3 欧米伽-3 欧米伽-3 是一种必需多不饱和脂肪酸,包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。欧米伽-3 的多不饱和性和抗炎性是抗糖尿病引起的神经功能障碍的关键1。在外周神经损伤的动物模型中,增加内源性欧米伽-3 可改善坐骨神经的血供,加速神经功能恢复56,推测欧米伽-3 可通过改善神经营养血管改善。在 2 型糖尿病患者中补充欧米伽-3 可通过改善胰岛素抵抗改善 57;补充欧米伽-3 还能改善血脂异常,治疗严重的高三酰甘油血症,通过改善血脂代谢紊乱改善 58。另外,欧米伽-3 还可通过改善鞘脂代谢、降低鞘氨醇水平,使神经组织免受脂毒性代谢产物的影响,改善2 型糖尿病患者的神经疼痛症状59。2.2.4 硫辛酸 硫辛酸是一种抗氧化剂,可治疗 引起的神经性疼痛、麻木,还能改善患者的肌肉力量,且耐受性好、起效快,是治疗 的常用药物60。糖尿病患者血脂代谢异常可引起氧化应激,进而引起神经病变。硫辛酸通过直接清除氧自由基、抑制氧化反应,生成谷胱甘肽、维生素、维生素 C、辅酶 Q 等内源性抗氧化剂减少胆固醇以及 对神经的损害1。硫辛酸治疗 的机制还包括螯合过多的铁和铜等金属、改善神经营养血管血流、提高神经+,K+-TP 酶活性、增加胰岛素敏感性、加速神经冲动传导、促进神经营养因子生成等1,61-62。P 的发病与肥胖及腰围相关,而硫辛酸可减轻体重、减少腰围,进而改善,但具体机制尚不清楚63。2.2.5 其他干预措施 钙螯合剂和自由基清除剂可减轻棕榈酸酯对神经的毒性20。苯甲咪唑通过抑制胰岛素靶细胞中脂肪酸介导的信号转导预防或逆转胰岛素抵抗,从而改善 64。抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶可阻止 ox-诱导的神经损伤65。雷帕霉素能降低 X-1 的表达,从而减少炎症反应所致的神经损伤;神经元细胞还表达 To 样受体 4,该受体与 X-1 之间存在正反馈,敲除 To 样受体 4 后,X-1 的表达降低30。L-丝氨酸补充剂可降低血浆 1-脱氧鞘酯的水平40,诱导细胞色素 P450 4F 酶的产生也会降低 1-脱氧鞘脂水平;1-脱氧鞘脂水平的降低可改善 患者的神经功能38。前列腺六次跨膜蛋白 2 的下调或缺失可增加棕榈酸酯对细胞的脂毒性,故上调其表达可改善脂毒性引起的 21。以上干预措施尚未应用于临床治疗,还需要进一步深入研究。3 结 语高血糖不是引起 的唯一原因,的防治也应考虑多方面因素。不同类型的血脂代谢紊乱通过多条通路引起 的发生、发展,但部分机制尚未明确,需进一步研究。针对血脂代谢紊乱导致的,主要是通过改善血脂紊乱、阻断其致病通路、避免神经损伤治疗。虽然现在已有研究表明一些药物可通过改善血脂紊乱阻止 的发生及进展,也有一些针对致病通路的干预措施,但应用于临床还需更多动物及临床试验数据的支持。相信随着研究的不断深入及拓展,对 会有更完善的诊疗措施。参考文献1 Pz-Mos MC,Mos-vz MC,Mdivi Cipids：sib pic g i dibic opy?.ibsRs,2017,2017（7）：6943851.2 m C,Wso KY,Hs M,et al.Hmisic dcoomic bd of pif dibic pip opy i6911医学综述 2020 年 3 月第 26 卷第 6 期 Mdic Rcpi,M.2020,o.26,o.6万方数据op：viw of i.ibs Rs Ci Pc,2015,109（2）：215-225.3 杨秀颖,张莉,陈熙,等.2 型糖尿病周围神经病变机制研究进展.中国药理学通报,2016,32（5）：598-602.4 vd,m,Mik R.Tig dibic opy：Pssgis d mgig soios.Rv ib d,2015,12（12）：63-83.5 d M,Go B,ikoomo,et al.ibic opydiffs bw yp 1 d yp 2 dibs：sigs fom mgicsoc ogpy.o,2018,83（3）：588-598.6 My RW.poipopoi：Fom cdiovsc diss oodgiv disods 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i.Cidocio（xf）,2017,86（5）：680-687.64 McC K,Hoidy,ickso,et al.Pymimzobocks pmi-mdid idcio of ifmmoy cyokipwys i 3T31 dipocys d RW 264.7 mcopgs.docio,2010,207（3）：343-353.65 ic M,Hys M,Mc,et al.ysipidmi-idcdopy i mic：T o of ox X-1 .ibs,2009,58（10）：2376-2385.收稿日期：2019-11-14 修回日期：2020-02-17 编辑：辛欣8911医学综述 2020 年 3 月第 26 卷第 6 期 Mdic Rcpi,M.2020,o.26,o.6万方数据