基于网络药理学的火炭母、凤尾草治疗溃疡性结肠炎的潜在机制研究.pdf

中国中医药图书情报杂志2023 年 11 月第 47 卷第 6 期 59 【引文格式】陈钰凤,范明,马玉婷.基于网络药理学的火炭母、凤尾草治疗溃疡性结肠炎的潜在机制研究J.中国中医药图书情报杂志,2023,47(6):59-64.信息技术与中医药 基于网络药理学的火炭母、凤尾草治疗溃疡性结肠炎的潜在机制研究陈钰凤 1，范明1，2，马玉婷 11.广州中医药大学第五临床医学院，广东 广州 510000；2.广东省第二中医院，广东 广州 510000摘要：目的探索中药火炭母、凤尾草治疗溃疡性结肠炎（UC）的有效成分及其作用机制。方法通过检索文献收集火炭母、凤尾草的主要成分，通过TCMSP、SwissADME数据库对成分进行筛选，SwissTargetPrediction数据库获得活性成分的作用靶点；使用Cytoscape3.9.1构建“成分-靶点”网络，筛选核心成分。通过GeneCards、OMIM数据库筛选UC靶点；使用STRING数据库、Cytoscape3.9.1软件构建交集靶点蛋白相互作用网络；应用DAVID数据库进行GO功能和KEGG通路富集分析。通过AutoDock软件对核心成分与核心靶点进行分子对接验证。结果得到火炭母、凤尾草23个活性成分，其中木犀草素、山柰酚、槲皮素、异鼠李素、芹菜素等为其抗UC核心成分。得到火炭母-凤尾草抗UC潜在靶点146个，核心靶点涉及MAPK3、SRC、MAPK1、AKT1、LCK等。GO功能及KEGG通路富集分析结果显示，火炭母-凤尾草抗UC作用机制主要与癌症通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂、PI3K-Akt通路、HIF-1通路、MAPK通路有关。分子对接显示，火炭母-凤尾草核心成分与核心靶点结合较好。结论火炭母、凤尾草可通过MAPK3、SRC、MAPK1、AKT1、LCK等靶点作用于EGFR、癌症通路、PI3K-Akt、MAPK信号通路等，发挥抗炎作用。关键词：火炭母；凤尾草；溃疡性结肠炎；网络药理学；分子对接中图分类号：R271.94 文献标识码：A 文章编号：2095-5707(2023)06-0059-06DOI：10.3969/j.issn.2095-5707.202306099开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Study on the Potential Mechanism of Persicaria chinensis(L.)H.Gross and Pteris multifda Poir in Treating Ulcerative Coliti Based on Network PharmacologyCHEN Yufeng1,FAN Ming1,2,MA Yuting1（1.The Fifth Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510000,China;2.Guangdong Second Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou 510000,China）Abstract:Objective To study the effective components and mechanism of Persicaria chinensis(L.)H.Gross and Pteris multifda Poir for the treatment of ulcerative colitis(UC).Methods The main active components of Persicaria chinensis(L.)H.Gross and Pteris multifda Poir were retrieved through literature collection.By screening components through TCMSP and SwissADME databases,the SwissTargetPrediction platform obtained the target of action of the active components;a“component target”network was built using Cytoscape 3.9.1 to screen core components.UC targets were screened through GeneCards and OMIM databases;STRING database and Cytoscape 3.9.1 software were used to construct a protein protein interaction network for intersection targets;the DAVID database was used for GO function and KEGG pathway enrichment analysis.Molecular docking verification of core 通讯作者：范明，E-mail:Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese MedicineNov.2023 Vol.47 No.6 60 components and core targets was carried out through AutoDock software.Results Totally 23 active components of Persicaria chinensis(L.)H.Gross and Pteris multifda Poir were obtained,of which wood rhinoplasses,yam phenols,citrin,alien lipin,celery,etc.were the core components of anti-ulcerative colitis.146 potential targets of Persicaria chinensis(L.)H.Gross and Pteris multifda Poir were obtained,including MAPK3,SRC,MAPK1,AKT1,LCK,etc.The analysis of the GO function and KEGG pathway enrichment showed that the mechanism of Persicaria chinensis(L.)H.Gross and Pteris multifda Poir of anti-ulcerative colitis was mainly related to the cancer pathway,the EGFR tyrosine kinase inhibitor,the PI3K-Akt signaling pathway,the HIF-1 signaling pathway,and the MAPK signaling pathway and other pathways.The molecular docking showed that the active components of Persicaria chinensis(L.)H.Gross and Pteris multifda Poir had good docking with core targets.Conclusion Persicaria chinensis(L.)H.Gross and Pteris multifda Poir can exert anti-inflammatory effects by targeting EGFR,cancer pathway,PI3K-Akt,MAPK signaling pathway,etc.through MAPK3,SRC,MAPK1,AKT1,LCK,etc.Keywords:Persicaria chinensis(L.)H.Gross;Pteris multifda Poir;ulcerative colitis;network pharmacology;molecular docking溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种炎症性肠道疾病，病程较长，其主要症状有腹痛、腹泻、便血等。目前临床治疗UC的主要药物有氨基水杨酸（轻中度）、类固醇（重度）、抗肿瘤坏死因子（激素治疗失败或大剂量激素依赖时）及生物制剂等，但药物治疗周期较长，存在一定的不良反应，且仍有15%的患者因药物治疗效果不佳需手术治疗1-2。依据其症状表现，UC属中医学“痢疾”“久痢”“腹痛”等范畴3。中医认为，UC发生与患者本身脾胃虚弱，复感外邪如湿邪、热毒等，或因情志失调、饮食不节等因素有关4。火凤清肠方（火炭母、凤尾草、陈皮、白术、白芍、防风、山药、薏苡仁、白花蛇舌草、败酱草、延胡索、救必应）为全国名中医邱健行教授治疗UC的经验方，邱教授结合岭南之地多湿热的气候特点，在常用的经典方剂中加入岭南特色药材火炭母、凤尾草为君药，加强清热解毒、去湿止泻之效。火炭母-凤尾草是邱教授治疗炎症性肠病、肠易激综合征常用的药对，火炭母具有抑菌、抗腹泻、抗炎镇痛等作用5-7；凤尾草具有抗腹泻、抗炎抑菌的作用8-9。本研究采用网络药理学方法探讨火凤清肠方君药火炭母、凤尾草治疗UC的作用通路及关键靶点，为其临床应用提供理论基础。1资料与方法资料与方法1.1火炭母、凤尾草活性成分筛选通过查询相关文献资料收集火炭母、凤尾草主要成分，检索 TCMSP（https:/old.tcmsp- 结 构，导 入 SwissADME 数 据 库（http:/www.swissadme.ch/），使用其ADME功能筛选同时满足药代动力学中“胃肠吸收高（GI absorption High）”及DL评价好2项条件12的活性成分。1.2活性成分靶点筛选及“成分-靶点”网络构建通过PubChem在线平台获取药物活性成分相关化学结构，分别导入SwissTargetPrediction数据库，将靶点预测选项设置为人类“Homo sapiens”，得到相关靶点，并通过UniProt数据库（https:/www.uniprot.org/）将相关靶点转化为标准基因名称。使用Cytoscape3.9.1软件构建火炭母、凤尾草“成分-靶点”网络，并进行网络拓扑参数分析，以度值排名前5位的活性成分为核心成分。1.3筛选溃疡性结肠炎相关疾病作用靶点以“Ulcerative colitis”为 关 键 词，检 索GeneCards（https:/www.genecards.org）、OMIM（https:/omim.org）数据库，筛选 UC 靶点；采用Excel2021将疾病靶点与药物靶点取交集，即为火炭母-凤尾草治疗UC潜在靶点。1.4蛋白相互作用网络的构建将交集靶点导入STRING数据库（https:/cn.string-db.org/），设置物种为Homo sapiens、higest confident0.9，进行蛋白相互作用（PPI）分析。将数据导入Cytoscape3.9.1，构建PPI网络，并进行拓扑分析，以度值2倍中位数的节点为药物治疗UC的核心靶点13。1.5靶点通路富集分析将交集靶点导入 DAVID 数据库（https:/david.ncifcrf.gov/），设置物种为Homo sapiens，进行GO功能及KEGG通路富集分析，GO功能分析包括生物过程（BP）、细胞组分（CC）、分子功能（MF）3个部分。中国中医药图书情报杂志2023 年 11 月第 47 卷第 6 期 61 利用微生信平台（http:/ 528个UC靶点；将药物靶点与疾病靶点取交集，获得146个交集靶点。2.3蛋白相互作用网络构建及核心靶点筛选使用STRING数据库分析火炭母、凤尾草治疗UC靶点之间的交互作用，并将数据导入Cytoscape3.9.1软件，得到PPI网络，网络包括124个节点，499条边，度值越高的节点颜色越深，节点面积越大，见图2。将度值2倍中位数（12）的节点为核心节点，共得到24个核心靶点，见表2。表1火炭母、凤尾草“成分-靶点”网络核心成分IDMOL000006MOL002224无MOL000422MOL000098MOL000354MOL000008MOL004328MOL006347无CAS号491-70-356121-42-723494-48-6520-18-3117-39-5480-19-3520-36-5480-41-134175-96-7287100-87-2化学成分木犀草素金色酰胺醇酯巴达薇甘菊素山柰酚槲皮素异鼠李素芹菜素柚皮素蕨素C棕榈酸度值2101171051051051051051019283来源火炭母、凤尾草火炭母火炭母火炭母火炭母火炭母凤尾草凤尾草凤尾草凤尾草注：淡蓝色圆形代表靶点，绿色六边形为凤尾草药物成分，粉色六边形为火炭母成分，紫色六边形为共有成分图1火炭母、凤尾草“成分-靶点”网络注：节点颜色越深、面积越大，度值越高图2火炭母、凤尾草治疗UC靶点PPI网络表2火炭母、凤尾草治疗UC核心靶点靶点MAPK3SRCMAPK1PIK3R1PIK3CAAKT1LCKJAK2VEGFAEGFRESR1MAPK14度值383736353424242221212020靶点JAK1FYNMAPK8MAP2K1JAK3CREBBPNFKBIAPRKCDSYKPDGFRBCASP3PLG度值202019181716161413121212Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese MedicineNov.2023 Vol.47 No.6 62 2.4生物信息学分析将146个交集靶点导入DAVID数据库，进行GO功能及KEGG通路富集分析，其中GO富集分析中得到611个BP条目、140个MF条目、72个CC条目。BP主要包括蛋白质磷酸化、细胞凋亡过程及跨膜受体蛋白酪氨酸激酶信号通路；MF主要包括相关酶活性、酶结合、相同蛋白结合等；CC主要包括受体复合物、细胞膜、细胞质等。通过微生信在线平台，根据P值分别选取前20条目绘制可视化气泡图，见图3图5。得到161个KEGG通路，靶点主要富集于癌症通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂、PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路、MAPK信号通路等，提示火炭母-凤尾草可能通过多条信号通路治疗UC，见图6。2.5分子对接验证将核心成分木犀草素、山柰酚、槲皮素、异鼠李素、芹菜素与 5 个核心靶点：MAPK3（PDB ID：4QTB）、SRC（PDB ID：1US0）、MAPK1（PDB ID：6Q7S）、AKT1（PDB ID：6HHJ）、LCK PDB ID：3EYH）进行分子对接，通过结合能评估对接结果。结合能越小代表对接结合的效果越好，结合能-9 kcal/mol代表结合活性强，-7 kcal/mol代表结合活性较好，-5 kcal/mol代表结合活性好14。分子对接结合能结果见图7。结果显示，5个核心成分与5个核心蛋白靶点的最低结合能均小于-5 kcal/mol，表明这些活性成分与上述靶点蛋白结合好。其中SRC与山柰酚、槲皮素的结合能分别为-12.05、-12.03 kcal/mol，表明SRC与山柰酚、槲皮素等有较强对接活性。分子对接图见图8。3讨论讨论研究表明，火凤清肠方治疗UC具有较好效果15。本研究采用网络药理学方法分析火凤清肠方君药火炭母、凤尾草的化学成分，探究其治疗UC的作用机制。结果显示，火炭母、凤尾草的核心成分为木犀草素、山柰酚、槲皮素、异鼠李素、芹菜素等。研究表明，槲皮素具有抗炎作用和抗癌活性，可降低肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素（IL）-1、IL-6水平，抑制核因子-B（NF-B）表达，从而减少胃肠道的早期图4火炭母、凤尾草治疗UC靶点MF富集分析气泡图图5火炭母、凤尾草治疗UC靶点CC富集分析气泡图图7火炭母、凤尾草治疗UC核心成分与核心靶点分子对接结合能热图图6火炭母、凤尾草治疗UC靶点KEGG通路富集分析气泡图 山柰酚-SRC槲皮素-SRC图8山柰酚、槲皮素与核心靶点SRC分子对接示意图3火炭母、凤尾草治疗UC靶点BP富集分析气泡图 木犀草素 山柰酚 槲皮素 异鼠李素 芹菜素MAPK3SRCMAPK1AKT1LCK-12-7-5中国中医药图书情报杂志2023 年 11 月第 47 卷第 6 期 63 炎症16；通过上调膜铁转运蛋白1、血红素加氧酶1，下调脂质运载蛋白-2、TNF-和转录因子CCAAT增强子结合蛋白，达到治疗UC效果17；槲皮素还可降低细胞内活性氧水平，改善糖皮质激素的抗炎作用，减少炎症反应18。木犀草素可通过核因子E2相关因子2（Nrf2）途径抑制结肠炎模型小鼠TNF-、IL-6等炎症因子水平，提高结肠中过氧化氢酶活性和 Nrf2、NADPH醌氧化还原酶1水平19。山柰酚是类黄酮化合物，具有抗炎、抗细胞凋亡等作用，可调节肠道菌群及代谢产物，抑制脂多糖-Toll样受体4-核因子B信号传导，恢复肠黏膜屏障20。肠黏膜屏障损伤可导致肠道通透性升高，引起炎症反应，是结肠炎发病的疾病组成部分21。异鼠李素可抑制UC模型小鼠NF-B p65磷酸化，降低NF-B活性及结肠中TNF-、IL-6水平，缓解结肠炎症22。芹菜素可抑制不同类型的肿瘤细胞生长，通过上调半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8、TNF-的mRNA水平，激活外在半胱天冬酶依赖性途径诱导细胞凋亡23；还可增加杯状细胞数量和黏蛋白分泌，促进IL-10表达，抑制促炎性细胞因子及结肠组织TNF-、IL-1、IL-6、髓过氧化物活性，缓解肠道病理损伤；芹菜素还能通过增加紧密连接蛋白（ZO-1）、黏膜上皮跨膜蛋白（claudin）-1表达以恢复肠道屏障的完整性；重塑紊乱的肠道微生物群，减轻结肠损伤24。PPI 网 络 拓 扑 分 析 显 示，MAPK3、SRC、MAPK1、AKT1、LCK为火炭母、凤尾草抗UC的核心靶点。SRC在细胞分化、运动、增殖和存活中起关键作用25。研究发现，UC上皮SRC活性和蛋白质丰度升高，其中恶性和严重发育不良上皮的活性最高，轻度异型增生的上皮比非异常增生的上皮高610倍，提示酪氨酸激酶活性升高与细胞恶性转化间存在密切关联，SRC原癌基因的激活是UC结肠癌发生的早期事件，结肠黏膜中SRC活化在结肠血管通透性增加中起关键作用，可能是结肠内皮屏障破坏的原因26-27。KEGG 通路富集分析显示，SRC 与 UC 有关通路EGFR、PI3K-Akt相关密切，因此火炭母、凤尾草可能通过调节SRC表达，影响UC有关炎症信号通路。KEGG通路富集结果显示，EGFR、癌症通路、PI3K-Akt 通路、MAPK 通路等具有较高的富集性。MAPK级联是调节多种细胞过程的关键信号通路，包括增殖、分化、凋亡和应激反应。MAPK过度激活在癌症的发展进展中起重要作用28。MAPK3 通常与MAPK1共同组成MAPK1/3，是MAPK信号通路的重要成员。MAPK1/3途径的激活可诱导细胞因子产生和巨噬细胞活化29。MAPK1/3可被许多癌基因编码的蛋白持续激活，从而诱发癌症的发生，以及促进肿瘤周围血管生成30。MAPK 通路可通过上调 claudin-2、ZO-1，以及下调低氧诱导因子-1蛋白表达，促进肠黏膜上皮细胞迁移，导致UC肠黏膜损伤31。研究表明，SRC可活化Grb2/Sos/Ras/Raf/MEK/MAPK和PI3K/AKT瀑布反应，也可正向调节EGFR信号通路，增强 EGFR 及下游信号通路的磷酸化32。EGFR相关信号通路与癌症的发生有关，如通过EGFR-Ras/Raf/MEK/ERK和EGFR-PI3K/Akt通路可增加肿瘤细胞增殖和迁移33。通过抑制EGFR通路的激活，可抑制人结肠癌LoVo细胞增殖，诱导其凋亡34。PI3K-Akt通路与促炎性细胞因子的调节和释放有关35；研究发现，PI3K-Akt丰度在UC小鼠中增加，且促进IL-6、IL-1、TNF-等炎症因子表达36。分子对接结果发现，5个药物活性成分与5个核心靶点蛋白结合能均小于-5.0 kcal/mol。其中SRC与山柰酚、槲皮素、异鼠李素、芹菜素结合活性强，与木犀草素结合活性较好。表明火炭母、凤尾草的活性成分通过作用于SRC等靶点，发挥治疗UC的效用。本研究应用网络药理学方法对火炭母、凤尾草治疗UC的分子机制进行探讨，发现火炭母、凤尾草的有效成分可能通过作用于SRC靶点，抑制SRC活化，阻止结肠血管通透性增加，稳定结肠内皮屏障；抑制EGFR、PI3K-Akt、MAPK等信号通路的活化及相关炎症因子表达，起到治疗UC的作用。参考文献：1 Tripathi K,Feuerstein J D.New developments in ulcerative colitis:latest 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