当归四逆汤联合甲钴胺治疗糖...病周围神经病变Meta分析_刘海洋.pdf

作者简介:刘海洋(1997)，女，蒙古族，硕士研究生在读，研究方向为内分泌及代谢病方向。E mail:liuhaiy-通信作者:马国庆(1968)，男，汉族，博士，主任医师，硕士研究生导师，研究方向为内分泌及代谢病方向。E mail:当归四逆汤联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变 Meta 分析刘海洋1马国庆2*1 黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040;2 黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨150000【摘要】目的:对当归四逆汤治疗糖尿病周围神经病变的临床有效性及安全性进行系统评价。方法:检索 CNKI、万方、VIP、PubMed 等数据库，检索时间自建库以来至 2021 年 10 月。采用偏倚风险评价表进行质量评价，并采用 evMan5.4 软件进行荟萃分析。结果:最终纳入共 12 个临床研究，1066 名患者，包括试验组 536 名，对照组 530 名。荟萃分析显示，试验组在改善患者总有效率、腓总神经运动神经传导速度、腓总神经感觉神经传导速度、正中神经运动神经传导速度、正中神经感觉神经传导速度、胫神经运动神经传导速度、胫神经感觉神经传导速度方面均优于对照组，结果有统计学意义(P 0.05)。结论:当归四逆汤治疗 DPN，能够改善周围神经传导速度，提高临床有效率，且不良反应发生率低。【关键词】当归四逆汤;甲钴胺;糖尿病周围神经病变;随机对照试验;Meta 分析【中图分类号】587.2【文献标志码】A【文章编号】1007 8517(2023)02 0099 07Meta analysis on Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy with DangguiSini Decoction Combined with MecobalaminLIUHaiyang1MA Guoqing2*1 Heilongjiang Chinese Medicine Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin150040，China;2 Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin150000，ChinaAbstract:Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Danggui Sini Decoction in the treatment of dia-betic peripheral neuropathy Methods CNKI，Wanfang，VIP，PubMed and other databases were retrieved from the database until Oc-tober 2021 Quality was assessed using a bias risk scale，and meta analysis was performed using evMan5.4 software esults A to-tal of 12 clinical studies were finally included，and 1066 patients were included，including 536 patients in the experimental group and530 patients in the control group Meta analysis showed that the experimental group improved the total effective rate，common pero-neal motor nerve conduction velocity，common peroneal sensory nerve conduction velocity，median motor nerve conduction velocity，median sensory nerve conduction velocity，tibial motor nerve conduction velocity，the tibial nerve sensory nerve conduction velocity，and the results were statistically significant(P 0.05)Conclusion Danggui Sini Decoction can improve the peripheral nerve con-duction velocity and clinical efficiency in the treatment of DPN with low incidence of adverse reactionsKey words:Diabetic Peripheral Neuropathy;Danggui Decoction Tang;Mecobalamin;andomized Controlled Trial;Meta A-nalysis糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neu-ropathy，DPN)已成为糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，新确诊 2 型糖尿病患者的 DPN 发病率为 10%15%，糖尿病病程 10 年以上者的 DPN患病率则大于 50%1。DPN 发病初期症状不明显，不易被重视，随着病情进展，出现双侧肢体麻木，疼痛，渐致肌肉痿软不用2。西医学认为高血糖与 DPN 发病密切相关。其发病因素还主要与代谢紊乱、微血管循环障碍、神经营养失调、遗传因素等有关3。治疗以控制血糖稳定为主，联合使99中国民族民间医药2023 年1 月第32 卷第2 期Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy，2023，Vol.32，No.2用营养神经、调节代谢紊乱及止疼药，具有一定疗效，但存在头晕头痛、药物成瘾等不良反应，影响患者的生活质量4。在 2010 年国家中医药管理局发布的诊疗方案中，将其命名为“消渴病痹症”5。当归四逆汤是伤寒论中的名方，药用当归、芍药、桂枝、细辛、通草、炙甘草、大枣6，具有温经散寒，养血通脉的作用。有研究7 推荐使用当归四逆汤汤剂的药物剂量为桂枝 9 g，当归 9 g，白芍 9 g，细辛 9 g，木通 6 g，甘草 6 g，大枣 4 枚，日 3 次。此方也不仅用于内科疾病，对于外、妇、儿、骨伤等各科病症，凡属素体血虚阳虚、兼有寒邪凝滞者，均可使用本方加减8 9。临床上常用当归四逆汤治疗阳虚寒凝型 DPN。本研究检索范围为自数据库成立以来的当归四逆汤治疗 DPN 的临床随机对照试验(randomizedcontrolled trial，CT)，通过当归四逆汤治疗 DPN的有效性及安全性的 Meta 分析，为临床运用提供循证医学依据。1资料与方法1.1文献来源中文文献检索 CNKI、万方、VIP等数据库;英文文献检索 Embase、PubMed 等数据库，中文检索词“当归四逆汤”“甲钴胺”“临床随机试验”“糖尿病周围神经病变”;英文检索词“Diabetic peripheral neuropathy”“Danggui SiniTang”“Mecobalamin”“andomized controlled trial(CT)”。检索时间为自各数据库成立以来至 2021年 10 月。1.2文献纳入标准1.2.1研究类型CT 研究。1.2.2研究对象明确诊断为 DPN 的患者。1.2.3干预措施两组均采用糖尿病基础治疗。对照组单纯使用甲钴胺进行治疗，试验组使用当归四逆汤联合甲钴胺进行治疗。1.2.4结局指标包括临床有效率、腓总神经、正中神经、胫神经的运动神经传导速度(MNCV)及感觉神经传导速度(SNCV)。1.3文献排除标准经验总结、综述、动物实验等非随机对照试验;重复发表的文献;研究对象未明确诊断的文献;联合其他中药及针灸治疗的文献;结局指标报道不全的文献。1.4数据提取对最终纳入的文献进行数据提取。提取数据:第一作者、发表年份、样本量、干预措施、疗程、结局指标、不良反应，并据此归纳成Excel 表格。1.5质量评价采用 Cochrane 协作网的偏倚风险表进行研究质量评估。采用“High risk”(高风险)、“Low risk”(低风险)和“Unclear”(风险不明)对各研究中随机分配方案的如何产生、是否隐蔽分组、是否对患者和医生实施盲法、是否对结果评价实施盲法、结果数据是否完整、结果报告是否有选择性和是否存在其他偏倚来源 7 个项目进行评估。1.6统计学方法统计学方法使用 evMan 5.4 软件进行数据分析。二分类数据采用相对危险度(relative risk，)表示，连续性变量采用均数差值(mean difference，MD)表示，均给出 95%置信区间(confidence interval，CI)。异质性检验:当各项研究数据具有较低异质性(I2 50%，P 0.1)，采用固定效应模型(fixed effect model，FEM)整合数据;各研究存在较高异质性(P0.1，I2 50%)，采 用 随 机 效 应 模 型(randomeffect model，EM)整合数据，并对异质性来源进一步分析。P 0.05 提示差异具有统计学意义。2结果2.1文献筛选的结果检索文献共 532 篇，剔除重复及不符合纳入标准文献，最终纳入文献 12 篇。筛选流程如图 1 所示。图 1文献筛选流程图2.2纳入文献的情况最终纳入 1066 名患者，包括试验组 536 名，对照组 530 名，纳入研究文献的基本情况见表 1。001中国民族民间医药2023 年1 月第32 卷第2 期Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy，2023，Vol.32，No.2表 1纳入文献的基本情况表第一作者年份例数(T/C)干预措施TC疗程结局指标不良反应丁伟10 2016 年40/401+2+3(po)1+3(po)4 周未提及严传亮11 2015 年58/521+2+3(ivgtt)1+3(ivgtt)8 周未提及吴美娟12 2018 年39/391+2+3(po)1+3(po)4 周无张磊13 2019 年33/331+2+3(po)1+3(po)12 周未提及李健14 2020 年34/341+2+3(po)1+3(po)2 个月试验组 2 例，对照组 5 例王平15 2017 年30/301+2+3(po)1+3(po)8 周未提及贺婀楠16 2018 年83/831+2+3(po)1+3(po)4 周无钱彩凤17 2016 年48/481+2+3(po)1+3(po)4 周未提及陈专心18 2019 年36/361+2+3(po)1+3(po)1 个月未提及陈威妮19 2016 年30/301+2+3(po)1+3(po)4 周无陈玲20 2019 年62/621+2+3(po)1+3(po)4 周未提及马尊良21 2015 年43/431+2+3(po)1+3(po)4 周未提及注:T 试验组;C 对照组;1.饮食、运动、降血糖等治疗;2.当归四逆汤加减;3.甲钴胺。po 口服;ivgtt 静脉滴注;临床有效率;腓总神经运动神经传导速度;腓总神经感觉神经传导速度;正中神经运动神经传导速度;正中神经感觉神经传导速度;胫神经运动神经传导速度;胫神经感觉神经传导速度。2.3纳入研究质量评估纳入的12 篇文献中，其中3 篇文献 14，16，20 提及随机分组，5 篇文献 12，15，18 19，21 按随机数字表分组，4 篇文献 10 11，13，17 未提及随机分组。所有文献均未描述隐蔽分组及盲法，数据均报告完整。偏倚风险分析结果如图 2 及图 3 所示。图 2纳入文献的风险偏倚图图 3纳入文献的风险偏倚总结图101中国民族民间医药2023 年1 月第32 卷第2 期Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy，2023，Vol.32，No.22.4统计分析结果2.4.1临床有效率纳入研究的文献中共有 9篇10 11，13 14，16 19，21 报道了临床有效率的评价指标，异质性检验显示 P=0.85，I2=0%。提示各研究结果之间不存在异质性，使用固定效应模型分析。丁伟 201610、严传亮 201511、张磊 201913 这 3项研究 值 95%CI 与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示 =1.30，95%CI(1.22，1.40)，Z 检 验(Z=7.38)，P 0.00001，两组间差异有统计学意义，在改善临床疗效方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图 4 所示。图 4两组 DPN 患者临床有效率 Meta 分析图2.4.2腓总神经 MNCV纳入的研究中共有 11篇10 21 研究报道了腓总神经 MNCV 的评价指标，异质性检验显示 P 0.00001，I2=88%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行 Me-ta 分析。王平 201715 的研究的 MD 值 95%CI 与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示 MD=5.75，95%CI(4.50，6.99)，Z 检验(Z=9.07)，P 0.00001，两组间差异有统计学意义，在腓总神经 MNCV 方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图5 所示。图 5两组 DPN 患者腓总神经运动神经传导速度 Meta 分析图2.4.3腓总神经 SNCV纳入的研究中共有 11篇 10 21 研究报道了腓总神经 SNCV 的评价指标，异质性检验显示 P 0.00001，I2=92%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行 Meta 分析。合并结果显示 MD=5.61，95%CI(4.09，7.13)，Z检验(Z=7.24)，P 0.00001，两组间差异有统计学意义，在腓总神经 SNCV 方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图6 所示。图 6两组 DPN 患者腓总神经感觉神经传导速度 Meta 分析图201中国民族民间医药2023 年1 月第32 卷第2 期Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy，2023，Vol.32，No.22.4.4正中神经 MNCV纳入的研究中共有 6篇 11，15 16，18 20 研究报道了正中神经 MNCV 的评价指标，异质性检验显示 P 0.00001，I2=81%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行 Meta分析。王平2017 15、陈专心 2019 18 两项研究的 MD值95%CI 与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示 MD=3.38，95%CI(1.84，4.92)，Z检验(Z=4.31)，P 0.00001，两组间差异有统计学意义，在正中神经 MNCV 方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图7 所示。图 7两组 DPN 患者正中神经运动神经传导速度 Meta 分析图2.4.5正中神经 SNCV纳入的研究中共有 6篇 11，15 16，18 20 研究报道了正中神经 SNCV 的评价指标，异质性检验显示 P 0.00001，I2=86%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析。王平 2017 15 的研究的 MD 值 95%CI 与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示 MD=3.33，95%CI(1.83，4.83)，Z 检验(Z=4.35)，P 0.00001，两组间差异有统计学意义，在正中神经 SNCV 方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图8 所示。图 8两组 DPN 患者正中神经感觉神经传导速度 Meta 分析图2.4.6胫神经 MNCV纳 入 的 研 究 中 共 有 4篇10，13，15，18 研究报道了胫神经 MNCV 的评价指标，异质性检验显示 P=0.31，I2=17%。提示各研究结果间存在之间可能轻微异质性，故使用固定效应模型分析。合并结果显示 MD=6.87，95%CI(6.03，7.72)，Z 检 验(Z=15.97)，P 0.00001，两组间差异有统计学意义，在胫神经MNCV 方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图 9 所示。图 9两组 DPN 患者胫神经运动神经传导速度 Meta 分析图2.4.7胫 神 经 SNCV纳 入 的 研 究 中 共 有 4篇10，13，15，18 研究报道了胫神经 SNCV 的评价指标，异质性检验显示 P 0.00001，I2=94%。提示各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行 Me-ta 分析。陈专心 201918 的研究的 MD 值 95%CI 与等效线相交，两组对比无统计学意义。合并结果显示 MD=5.80，95%CI(2.26，9.34)，Z 检验(Z=3.21)，P=0.001，两组间差异有统计学意义，在正中神经 SNCV 方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗效果优于单纯使用甲钴胺。如图 10 所示。2.4.8发表偏倚分析使用临床疗效作为主要结局指标绘制漏斗图，该漏斗图表明可能会有发表偏倚的存在。如图 11 所示。301中国民族民间医药2023 年1 月第32 卷第2 期Chinese Journal of Ethnomedicine and Ethnopharmacy，2023，Vol.32，No.2图 10两组 DPN 患者胫神经感觉神经传导速度 Meta 分析图图 11临床疗效漏斗图2.5安全性分析纳入的 12 项研究中，有 3篇12，16，19 文献未出现不良反应，有 1 篇14 文献出现不良反应。其余研究中未明确说明是否不良反应的出现。所以当归四逆汤治疗 DPN 出现不良反应较少，其安全性还需进一步研究证实。3讨论DPN 临床表现为周围神经受损，出现感觉、运动及自主神经异常，其中感觉障碍最明显。主要包括手套 袜套样感觉异常，麻木感、瘙痒感、蚁爬感;刀割样、烧灼样疼痛;温度、触觉感觉减退;深感觉异常。中医认为 DPN 由于消渴病日久，脏腑虚损，气机阻滞，血凝不畅，脉络痹阻，筋脉失养所致22。与中医“久病入络”的理论相吻合，治宜温阳散寒、活血通络23。故选用具有温经散寒，养血通脉功效的的当归四逆汤进行治疗。本方以桂枝汤为底方，可化气调阴阳，加当归且倍大枣以补益气血，细辛、通草温通经脉24。药理学实验25 表明，当归四逆汤具有镇痛、抗炎、抗凝、扩张末梢血管等作用。当归四逆汤治疗 DPN 具有多靶点、多途径作用特点26 27。研究28 表明，当归四逆汤能够抑制水通道蛋白 1 表达，减少神经水肿引起的缺氧性损伤，并调节信号通路相关因子的表达，从而改善微循环，所以当归四逆汤能够发挥良好治疗作用。当归具有促进血液系统，抗动脉粥样硬化的造血功能，增强免疫 的 作 用29;桂 枝 具 有 抗 炎、抗 病 毒 的 作用30;白芍具有镇痛，抗血栓，促进造血的作用31。细辛具有抗炎，镇痛，扩血管，抗氧化等药理作用32;大枣具有促进造血及增强免疫力的作用33。Meta 分析结果显示，在提高临床疗效及改善周围神经速度传导速度方面，当归四逆汤联合甲钴胺治疗 DPN 较单纯使用甲钴胺治疗疗效更加显著。本研究显示在整合腓总、正中及胫神经传导速度数据时存在异质性，可能与不同临床实验的药物剂量差异、疗程长短及患者的病情轻重有关。由此可得出结论，当归四逆汤治疗 DPN 能提高治疗有效率，且不良反应发生率较低。但本次纳入研究多数为质量较低且治疗时间较短的小样本随机对照试验，且存在发表偏倚，故还需高质量、大样本、长疗程的临床研究来进一步证实此结论。参考文献 1 中华医学会糖尿病学分会 中国 2 型糖尿病防治指南(2020 年版)J 国际内分泌代谢杂志，2021，41(5):482 548 2王秀阁，倪青，庞国明 糖尿病周围神经病变病证结合诊疗指南 J 中医杂志，2021，62(18):16481656 3赵天奇，张兰 糖尿病周围神经病变中西医诊治研究进展 J 辽宁中医药大学学报，2018，20(11):216 219 4周方圆，杨宇峰，石岩 糖尿病周围神经病变中医临床研究进展 J 辽宁中医药大学学报，2017，19(12):217 220 5国家中医药管理局 22 个专业 95 个病种中医诊疗方案 M 北京:中国中医药出版社，2010:177 6张仲景，王叔和，成无己，等 注解伤寒论 M 北京:人民卫生出版社，2012:166 167 7曾妮，吴承艳，王进 经典名方当归四逆汤的药物剂量考证 J 中草药，2021，52(21):6648 6655 8季晓洁，曹敏，华文进 当归四逆汤临床治验 J 上海中医药杂志，2018，52(1):28 30 9蔡琳 当归四逆汤治疗内科疾病研究进展 J 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