基于列线图评分预测内镜治疗肝细胞癌患者合并食管胃静脉曲张破裂出血的预后.pdf

基金项目:复旦大学附属中山医院循证医学中心课题(YJS-109-7);2023年上海市卫生健康委员会卫生行业临床研究专项(202340180);王宝恩肝纤维化研究基金(2022015)第一作者简介:陈洁,博士,主治医师,研究方向:肝硬化、门脉高压、肝纤维化的临床与基础研究。E-mail:chen.jie5 zs-通讯作者:吕敏之,硕士,研究方向:临床研究中的统计方法应用,肿瘤流行病学。E-mail:lv.minzhi zs-;王剑,博士,主任医师,研究方向:肝硬化、门脉血栓的临床与基础研究。E-mail:wang.jian zs-doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.09.006基于列线图评分预测内镜治疗肝细胞癌患者合并食管胃静脉曲张破裂出血的预后陈洁1,2,周继1,2,王剑1,吕敏之2,3,41.复旦大学附属中山医院消化科,上海 200032;2.复旦大学循证医学中心;3.复旦大学附属中山医院肿瘤筛查与预防部;4.复旦大学公共卫生学院生物统计学教研室【摘要】目的研究影响内镜治疗肝细胞癌患者合并食管胃静脉曲张破裂出血的预后因素。方法纳入 2008 年 1 月 1 日至 2014年 12 月 31 日确诊为肝细胞癌并因食管胃底静脉曲张破裂出血行内镜治疗预防再出血的 192 例患者,建立列线图预测模型并评估模型效能。结果192 例患者 1 年、2 年和 5 年的累积无再出血率分别为 52.0%(95%CI:45.1%59.9%)、41.2%(95%CI:34.2%49.6%)和 34.1%(95%CI:27.1%42.9%),1 年、2 年和 5 年的累计生存率为 51.5%(95%CI:44.6%59.5%)、45.9%(95%CI:38.8%54.3%)和 32.1%(95%CI:23.2%44.4%)。男性、BCLC-C/D 期、早期内镜治疗和未接受肝移植是预测再出血的因素;男性、BCLC-C/D 期、未接受肝移植、合并糖尿病是预测患者死亡的预测因素。结论内镜治疗食管胃静脉曲张破裂出血的肝细胞癌患者安全有效,本研究建立的列线图模型对预测患者预后有较好的临床价值。【关键词】肝细胞癌;食管胃静脉曲张破裂出血;内镜治疗;列线图中图分类号:R735.7 文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)09-0992-05收稿日期:2022-09-27Predicting the prognosis of esophageal and gastric variceal bleeding in patients with hepatocellular carcinoma treated with endoscopy based on column chart scoreCHEN Jie1,2,ZHOU Ji1,2,WANG Jian1,LYU Minzhi2,3,41.Department of Gastroenterology,Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University,Shanghai 200032;2.Evidence-based Medicine Center of Fudan University;3.Cancer Screening and Prevention Department of Zhongshan Hospital Af-filiated to Fudan University;4.Department of Biostatistics,School of Public Health,Fudan University,China【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of secondary prophylactic endoscopic therapy for variceal bleeding,long-term prognosis and identify the prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma.MethodsPatients with hepatocellular carcinoma who received endoscopic therapy for variceal bleeding was included from Jan.1st 2008 to Dec.31st 2014.ResultsThe cumulative 1-,2-and 5-year rebleeding rates of 192 patients were 52.0%(95%CI:45.1%-59.9%),41.2%(95%CI:34.2%-49.6%)and 34.1%(95%CI:27.1%-42.9%).The overall 1-,2-and 5-year cumulative survival rates were 51.5%(95%CI:44.6%-59.5%),45.9%(95%CI:38.8%-54.3%)and 32.1%(95%CI:23.2%-44.4%).Male,BCLC-C/D stage,early endoscopic treatment,without liver transplan-tation and without splenectomy were independent predictors of bleeding relapse.Male,BCLC-C/D stage,without liver transplantation and diabetes mellitus were independent predictors of death.ConclusionEndoscopic therapy is efficient in secondary prophylaxis for variceal bleeding in patients with hepatocellular carcinoma.Nomogram model is useful in prediction of prognosis.【Key words】Hepatocellular carcinoma;Esophageal and gastric variceal bleeding;Endoscopic therapy;Nomogram食管胃静脉曲张破裂出血是原发性肝癌患者常见的并发症,严重影响患者的生存和生命质量1-3。然而对于这部分患者的预后情况报道非常少,临床上尚无有效的预测模型。本研究旨在探讨内镜治疗肝细胞癌患者合并食管胃静脉曲张破裂出血的疗效和预后分析,建立列线图预测模型,为个体化的治疗和预测患者预后提供理论依据。1资料与方法1.1一般资料纳入 2008 年 1 月 1 日至 2014 年 12月 31 日在我院确诊肝细胞癌,并且因食管胃底静脉曲张破裂出血行内镜治疗预防再出血的患者。排除标准299胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9为:(1)既往无食管胃静脉曲张破裂出血史;(2)在诊断肝癌前已经接受过内镜治疗;(3)合并其他严重影响预后的疾病。所有患者均接受内镜治疗,包括胃镜下注射组织黏合剂治疗胃底静脉曲张、胃镜下注射硬化剂或套扎治疗食管静脉曲张。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会审批通过(B2012-028)所有患者均签署知情同意书。1.2研究指标本研究的主要终点为再出血和死亡。研究截止时间为 2017 年 12 月 31 日。1.3统计学分析所有统计均采用 R 软件(version 3.5.3),计量资料组间比较采用 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例数/%表示,组间比较采用2检验或 Fisher 精确检验。采用 Cox 比例风险模型对预后因素进行分析,对于单因素检验结果 P0.2 的因素,使用最优子集法,绘制列线图进行模型的可视化展示。采用 Bootstrap 法进行内部验证,用 C-index 进行评价模型的区分度。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1一般情况共纳入 192 例患者,年龄 25 81 岁,中 位 年 龄 55 岁,男 161 例(83.9%),女 31 例(16.1%),中位随访时间为 16 个月。根据 Child-Pugh分级,A 级 32 例(16.7%),B 级 158 例(82.3%),C 级2 例(1.0%)。根据巴塞罗那肝癌临床分期(Barcelona Clinic Liver Cancer Grading System,BCLC),A 期 77 例(40.1%),B 期 56 例(29.2%),C 期 57 例(29.7%),D期 2 例(1.0%)。其他基线特征如表 1 所示。2.2再出血的多因素回归分析及列线图模型共117 例(60.9%)患者发生再出血,患者 1 年、2 年和 5年的累积无再出血率分别为 52.0%(95%CI:45.1%59.9%)、41.2%(95%CI:34.2%49.6%)和 34.1%(95%CI:27.1%42.9%),Cox 比例风险模型分析显示,男性、BCLC-C/D 期、早期内镜治疗(定义为出血后的 1 周内)和未接受肝移植是预测患者发生再出血的预测因素(见表 2)。表 1一般人口学特征Tab 1Baseline characteristics特征数值(n=192)年龄/岁55(2581)性别(男/女)161/31肝硬化病因(乙肝/其他)171/21Child-Pugh 分级(A/B/C)32/158/2BCLC 分期(A/B/C/D)77/56/57/2肝移植n(%)11(5.7)脾切除史n(%)20(10.4)糖尿病n(%)27(14.1)食管静脉曲张n(%)188(97.9)胃静脉曲张n(%)91(47.4)早期内镜治疗n(%)78(40.6)将上述筛选出的有关再出血的 5 个预测因素用于绘制列线图,根据总得分可映射到 3 个月、6 个月、1年、2 年的无出血风险概率(见图 1A)。图中校准线距离理想参考线较为接近,表明模型拟合性能较好(见图 1B)。进一步评估预测精度,Bootstrap 法进行 1 000次重抽样,估计的一致性指数为 0.64,提示该模型有较好的区分度。表 2再出血的 Cox 多因素回归分析Tab 2Cox multivariate regression analysis for rebleeding 因素风险比(95%CI)P 值性别(男 vs 女)1.85(1.053.27)0.034肝移植(无 vs 有)4.33(1.3713.71)0.013BCLC 分期(C/D vs A/B)1.69(1.142.50)0.009脾切除史(无 vs 有)1.86(0.963.61)0.067早期内镜治疗(有 vs 无)1.26(0.861.83)0.236399胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9图 1列线图预测肝细胞癌患者确诊后发生再出血的概率(A)以及列线图对肝细胞癌患者确诊后 2 年发生再出血风险预测的校准图(B)Fig 1Nomogram prediction model for bleeding relapse in the patients with hepatocellular carcinoma(A)and calibration of the nomogram prediction model for rebleeding risks at 2 years after diagnosis(B)2.3生存情况的多因素回归分析及列线图模型共102 例(53.1%)患者死亡,1 年、2 年和 5 年的累计生存率 为 51.5%(95%CI:44.6%59.5%)、45.9%(95%CI:38.8%54.3%)和 32.1%(95%CI:23.2%44.4%),中位 OS 生存时间为 15.8 个月(95%CI:11.645.4 个月)。结果显示,性别为男性、BCLC-C/D期、未接受肝移植、合并糖尿病是预测患者死亡的独立预测因素(见表 3)。将上述筛选出的预测因素用于绘制列线图(见图2A)。校准图显示校准线距离理想参考线较为接近,表明模型拟合性能较好(见图 2B)。采用 Bootstrap 法进行 1 000 次重抽样,估计的一致性指数为 0.64,表明该列线图具有一定的预测应用价值。表 3生存的 Cox 多因素回归Tab 3Cox multivariate regression analysis for survival因素风险比(95%CI)P 值性别(男 vs 女)2.26(1.214.22)0.010肝移植(无 vs 有)17.80(2.32136.69)0.006BCLC 分级(C/D vs A/B)1.52(1.012.28)0.043合并糖尿病(有 vs 无)1.93(1.153.24)0.013早期内镜治疗(有 vs 无)1.36(0.922.01)0.123499胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9图 2列线图预测肝细胞癌患者确诊后发生死亡的概率(A)以及列线图对肝细胞癌患者确诊后 2 年发生死亡风险预测的校准图(B)Fig 2Nomogram prediction model for death risks in the patients with hepatocellular carcinoma(A)and calibration of the nomo-gram prediction model for death risks at 2 years after diagnosis(B)3讨论原发性肝癌患者大多有肝硬化门脉高压的疾病基础,由于肿瘤局部浸润导致门脉癌栓更可加重门脉高压,导致食管胃底静脉曲张破裂出血4。研究报道合并静脉曲张破裂出血的肝癌患者预后更差,住院死亡率高达 20.5%,预期生存期更短(3.5 个月 vs 7.5 个月)5-6。由于肝癌患者大多不具备外科手术条件,肿瘤本身或门脉癌栓限制了 TIPs 治疗,普萘洛尔治疗和预后不良有关,因此内镜治疗是仅有的选择之一7-10。然而针对肝癌患者临床预后报道较少,亟需更多的循证医学证据提供理论参考。本研究通过研究内镜治疗肝癌患者合并食管胃静脉曲张出血的疗效,发现内镜治疗安全有效。患者 1年、2 年和 5 年的累积再出血率分别为 52.0%、41.2%和 34.1%;1 年、2 年和 5 年的累计生存率为 51.5%、45.9%和 32.1%。与文献报道11相比,内镜治疗可减少患者发生再出血的风险,从而改善整体预后。用列线图的方法进行可视化展示影响预后的因素,经内部验证该模型有良好的校准度,对预测患者再出血有较好的临床价值。其中,肝移植依然是治疗原发性肝癌最有效的方法12。BCLC 分期是目前国内外应用最广泛的肝癌分期方法13,本研究发现在肝癌合并食管胃静脉曲张破裂出血的患者中,BCLC-C/D 期也是预测患者发生再出血和死亡的预后因素,具有极佳的临床意义。性别为男性与预后不良有关,与既往研究一致,原因可能与女性原发性肝癌患者的病理类型特点及接受根治性治疗的可能性更大有关14。脾切除术可以通过减少门脉属支回流从而缓解门静脉高压及其相关并发症的可能。早期内镜治疗与预后不良有关,因此可以在充分使用血管活性药物、抗生素及对症支持治疗的基础上,待患者一般情况改善后择期行内镜治疗。本研究仍存在一定的不足之处:(1)本研究为回顾性研究,资料的收集存在一定比例的缺失;(2)本研究由于样本量和单中心的限制,模型尚未经过外部队列的验证,预测模型的应用推广有待进一步的研究。内镜治疗食管胃静脉曲张破裂出血的肝癌患者安全有效。性别为男性、BCLC-C/D 期、早期内镜治疗、未接受过脾切除术和未接受肝移植是预测患者发生再出血的预测因素。性别为男性、BCLC-C/D 期、未接受肝移植、合并糖尿病是预测患者死亡的预测因素。本研究建立的列线图模型对预测患者再出血风险有较好的临床价值。参考文献1 Chen J,Tseng Y,Luo T,et al.Prophylactic endoscopic therapy for variceal bleeding in patients with hepatocellular carcinoma J.J Cancer,2019,10(14):3087-3093.DOI:10.7150/jca.30434.2 Rockey DC.Screening for esophageal varices in patients with hepato-cellular carcinoma J.Gastrointest Endosc,2018,88(2):240-241.DOI:10.1016/j.gie.2018.03.025.3 Chen WC,Hou MC,Lin HC,et al.Feasibility and potential benefit of maintenance endoscopic variceal ligation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and acute esophageal variceal hemorrhage:a controlled trial J.Gastrointest Endosc,2001,54(1):18-23.DOI:10.1067/mge.2001.115731.4 Yang JD,Kim WR,Park KW,et al.Model to estimate survival in am-bulatory patients with hepatocellular carcinoma J.Hepatology,2012,56(2):614-621.DOI:10.1002/hep.25680.5 Berzigotti A,Reig M,Abraldes JG,et al.Portal hypertension and the outcome of surgery for hepatocellular carcinoma in compensated cirrho-sis:a 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