09-1喹诺酮类抗菌药.ppt

A Free sample background from Slide 109-1喹诺酮类喹诺酮类抗菌抗菌药药 A Free sample background from Slide 2化学治疗药分类化学治疗药分类 n n喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药n n抗结核病药抗结核病药n n磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药n n抗真菌药物抗真菌药物n n抗病毒药抗病毒药n n抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物A Free sample background from Slide 3第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agentsn n喹诺酮类药物按化学结构分类喹诺酮类药物按化学结构分类n n萘啶酸类萘啶酸类(Naphthyridinic acids)n n噌啉羧酸类噌啉羧酸类(Cinnolinic acids)n n吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid)n n喹啉羧酸类喹啉羧酸类(Quinolinic acids)A Free sample background from Slide 4萘啶酸类萘啶酸类 噌啉羧酸类噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类 A Free sample background from Slide 5一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 n n第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征n n抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。性较大，易产生耐药性。性较大，易产生耐药性。性较大，易产生耐药性。Chloroquine Nalidixic acid Piromidic acid A Free sample background from Slide 6n n第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征n n抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。n n化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 Pipemidic AcidPipemidic Acid nCinoxacinA Free sample background from Slide 7n n第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征n n具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的用。化学结构特征为在分子中的6位引入氟位引入氟原子。原子。1位、位、5位、位、8位上的取代基改变及位上的取代基改变及7位哌嗪基被其电子等排体替代位哌嗪基被其电子等排体替代 A Free sample background from Slide 8n n左氧氟沙星左氧氟沙星LevofloxacinLevofloxacinn n洛美沙星洛美沙星LomefloxacinLomefloxacinn n依诺沙星依诺沙星EnoxacinEnoxacinn n托氟沙星托氟沙星TosufloxacinTosufloxacinn n帕珠沙星帕珠沙星PazufloxacinPazufloxacinn n加替沙星加替沙星GatifloxacinGatifloxacinn n培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacinn n替马沙星替马沙星TemafloxacinTemafloxacinn n芦氟沙星芦氟沙星RufloxacinRufloxacinn n氟罗沙星氟罗沙星FleroxacinFleroxacinn n司氟沙星司氟沙星SparfloxacinSparfloxacinn n那氟沙星那氟沙星NadifloxacinNadifloxacinn n格帕沙星格帕沙星GrepafloxacinGrepafloxacinn n曲伐沙星曲伐沙星TrovafloxacinTrovafloxacinn n莫西沙星莫西沙星MoxifloxacinMoxifloxacinn n巴洛沙星巴洛沙星BalofloxacinBalofloxacinn n吉米沙星吉米沙星GemifloxacinGemifloxacinA Free sample background from Slide 9A Free sample background from Slide 10A Free sample background from Slide 11A Free sample background from Slide 12二、作用机理二、作用机理 n n喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶(Gyrase)(Gyrase)和拓扑异构酶和拓扑异构酶和拓扑异构酶和拓扑异构酶IVIV（Topoisomerase IVTopoisomerase IV）起到抗菌作）起到抗菌作）起到抗菌作）起到抗菌作用。通过抑制细菌用。通过抑制细菌用。通过抑制细菌用。通过抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶(Gyrase)(Gyrase)抑制抑制抑制抑制DNADNA的的的的合成（图合成（图合成（图合成（图19-219-2），），），），DNADNA螺旋酶特异性催化改变螺旋酶特异性催化改变螺旋酶特异性催化改变螺旋酶特异性催化改变DNADNA拓扑学反应，拓扑学反应，拓扑学反应，拓扑学反应，DNADNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于回旋酶创建负超螺旋，这有助于回旋酶创建负超螺旋，这有助于回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定在复制过程中稳定在复制过程中稳定在复制过程中稳定DNADNA的分离、防止过量和非模版的分离、防止过量和非模版的分离、防止过量和非模版的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌的双连卷曲。细菌的双连卷曲。细菌的双连卷曲。细菌DNA DNA 回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚A A亚基，即亚基，即亚基，即亚基，即两个两个两个两个A A和两个和两个和两个和两个B B聚体组成，聚体组成，聚体组成，聚体组成，A A亚基由基因亚基由基因亚基由基因亚基由基因gyrA gyrA 控制，控制，控制，控制，B B亚基由基因亚基由基因亚基由基因亚基由基因gyrB gyrB 控制控制控制控制 A Free sample background from Slide 13n nDNA回旋酶包裹着回旋酶包裹着A2B2亚基亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环状回旋霉与细菌的环状DNA结合，结合，DNA回旋回旋酶的酶的A亚基使亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的产生正超螺旋的DNA，随后在，随后在B亚基的介导亚基的介导下使下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶回旋酶-DNA复合物结合，使复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细回旋酶活性丧失，细菌菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断和基因转录中断 A Free sample background from Slide 14n n近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶异构酶IV。DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶 IV两者两者都属于相同类的都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个也由四个亚基组成，即两个parC和个和个parE。喹诺酮类抗菌药以。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋回旋酶和拓扑异构酶酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂 A Free sample background from Slide 15A Free sample background from Slide 16三、构效关系三、构效关系n1.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。A Free sample background from Slide 17三、构效关系三、构效关系n2.B环可作较大改变，可以是并合的苯环环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环嘧环(X=N,Y=N)等。等。n3.1位位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、基、环戊基、环己基、1(或或2)-甲基环丙甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。A Free sample background from Slide 18三、构效关系三、构效关系n1位位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。菌作用较强。n4.2位上引入取代基后，其活性减弱或消位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于失，这可能源于2位取代基的空间位阻作位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对对1位和位和3位取代基立体构象的要求所致。位取代基立体构象的要求所致。A Free sample background from Slide 19三、构效关系三、构效关系n5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种扰基与靶位的结合，取代基体积越大这种扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭性效应的角度考虑，向其母核共轭键提键提供电子的取代基，均使供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。的综合表现。A Free sample background from Slide 20三、构效关系三、构效关系6.6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为为FClCNNH2H，6位引入氟原子较位引入氟原子较6位为位为H的类似物的抗菌活性大的类似物的抗菌活性大30倍，这归倍，这归因于因于6位氟代化物是药物与细菌位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋回螺旋酶的亲和力增加酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的倍，对细菌细胞壁的穿透性增加穿透性增加170倍。倍。7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶回螺旋酶的结合能力。但也增加对的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。力，因而产生中枢的副作用。A Free sample background from Slide 21三、构效关系三、构效关系n8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与位与8位间成环，产生的光学异构体的活性位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。有明显的差异。A Free sample background from Slide 221.保持对革兰阴性菌的高度活性保持对革兰阴性菌的高度活性A Free sample background from Slide 232.改善对革兰阳性菌的活性改善对革兰阳性菌的活性A Free sample background from Slide 243.增加抗厌氧菌的活性增加抗厌氧菌的活性 A Free sample background from Slide 254喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物通常的毒性 n n 喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。光毒性。；光毒性。；药物相互反应药物相互反应(与与P450)。另有另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与与CABA受体结合受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。性都与其化学结构相关。A Free sample background from Slide 26A Free sample background from Slide 27 5.药物代谢动力学与化学结构的关系药物代谢动力学与化学结构的关系 A Free sample background from Slide 28环丙沙星环丙沙星Ciprofloxacin 化学名：化学名：1-环丙基环丙基-6-氟氟-1，4-二氢二氢-4-氧氧-7-(1-哌哌嗪基嗪基)-3-喹啉羧酸（喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid）。）。别名：环丙氟哌酸。别名：环丙氟哌酸。A Free sample background from Slide 29Ciprofloxacin的合成的合成 A Free sample background from Slide 30左氟沙星左氟沙星 levofloxacinn n化学名：化学名：n n(S)-(-)-9-(S)-(-)-9-氟氟-2-2，3-3-二氢二氢-3-3-甲基甲基-10-(4-10-(4-甲基甲基 -l-l-哌嗪基哌嗪基)-7-)-7-氧代氧代-7 7H H-吡啶并吡啶并1,2,3-1,2,3-dede1,41,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-6-羧酸羧酸n n(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7piperazinyl)-7-oxo-7H-H-pyrido1,2,3-pyrido1,2,3-dede-1,4-benzoxazine-6-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)carboxylic acid)。A Free sample background from Slide 31nlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构的抗菌作用大于其右旋异构体体8128倍，这归因于它们对倍，这归因于它们对DNA螺旋螺旋酶的活性不同。酶的活性不同。levofloxacin较较Ofloxacin相比的优点为：相比的优点为：(1)活性是活性是Ofloxacin的的2倍。倍。(2)水溶性好，水溶性水溶性好，水溶性是是Ofloxacin的的8倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者市中的最小者 A Free sample background from Slide 32levofloxacin的合成的合成