帕金森病治疗.ppt

帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病的诊断标准至少具有下列中两项至少具有下列中两项:静止性震颤；运动迟缓；强直没有继发性因素没有继发性因素:如药物,代谢性等确诊只能靠病理：确诊只能靠病理：黑质色素细胞的缺失和路易氏体，及苍白小体等传统的帕金森病诊断标准运动减慢运动减慢，加下列三项中的1项静止性震颤静止性震颤，46Hz强直强直：通常是铅管样或齿轮样，存在于肢体、颈部、或躯干等姿势不稳姿势不稳：排除视觉性、小脑性、深感觉性排除帕金森综合症：排除帕金森综合症：必要时可以结合左旋多巴实验/阿朴吗啡实验。影像学诊断：影像学诊断：脑部MRI、CT检查排除其它疾病，SPECT及PET等检查能够较特异性确诊PD。帕金森病的治疗帕金森病的治疗 中山大学附属博济医院神经内科中山大学附属博济医院神经内科沈庆煜沈庆煜 帕金森病帕金森病-21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病帕金森病-挥之不去的梦魇他的铁拳让地球颤抖帕金森病却让他颤抖“帕金森病同其他疾病不同，没有人会感到痛苦，只是让你感觉到无法控制的颤抖”-拳王阿里帕金森病的希望与畏惧“左旋多巴左旋多巴是治疗药物的是治疗药物的“金标准金标准”；几乎所有帕金森病患者都能从中；几乎所有帕金森病患者都能从中获益，获益，它开辟了帕金森病治疗它开辟了帕金森病治疗的新时代的新时代”“但很快人们发现但很快人们发现左旋多巴左旋多巴治疗帕治疗帕金森病的金森病的“蜜月期蜜月期”是短暂的，而是短暂的，而随后而至的副作用是令人畏惧的随后而至的副作用是令人畏惧的”-王新德王新德帕金森病帕金森病瑞典科学家ArvidCarlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得2000年诺贝尔医学生理学奖1.中华医学会神经病学分会原发性PD治疗的建议（1998年）中华神经科杂志，1999，32：237-2382.中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组帕金森病治疗指南中华神经科杂志，2006，39：409-4523.中华医学会神经病学分会运动障碍与帕金森病学组中国帕金森病治疗指南（第二版）中华神经科杂志，2009，39：352-355帕金森病治疗原则帕金森病治疗原则一、一、综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗二、二、用药原则“剂量滴定”“细水长流、不求全效”“最小剂量达到满意效果”;个体化原则帕金森病的治疗目标第一目标第一目标:恢复工作能力恢复工作能力第二目标第二目标:恢复生活自理能力恢复生活自理能力第三目标第三目标:减轻痛苦减轻痛苦PD药物治疗药物治疗非非 药药 物物 治治 疗疗教育教育支持支持锻炼锻炼营养营养 神经保护神经保护（？（？Selegiline)观观察察功能损害功能损害无无有有多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂+左旋多巴（左旋多巴（+/-COMT I）如果不好，加如果不好，加COMT I 运运动动波波动动的的药药物物调调节节药药物物不不能能控控制制可可选选择择手手术术帕帕金金森森病病治治疗疗程程序序认知损害有有无无MAOBI、安坦、安坦金刚烷安胺金刚烷安胺65岁65岁影响初始用药的因素影响初始用药的因素（1）年龄）年龄 （2）认知损害）认知损害（3）疾病的严重程度）疾病的严重程度（4）失业危险）失业危险（5）经济承受能力）经济承受能力 治疗方案的确定治疗方案治疗方案单药治疗单药治疗?联合治疗联合治疗?先用左旋多巴还是先用多巴胺受体激动剂先用左旋多巴还是先用多巴胺受体激动剂?药物治疗药物治疗 L-L-酪氨酸酪氨酸（黑质致密带）（黑质致密带）酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶 L-dopa L-dopa 多巴脱羧酶多巴脱羧酶 COMT COMT 3-0-3-0-甲基多巴甲基多巴 DADA多巴胺多巴胺 B B羟化酶羟化酶 MAO-BMAO-B 二二羟苯乙酸羟苯乙酸 COMTCOMT 去甲肾上腺素去甲肾上腺素高香草酸（HVA）MAOCOMT儿茶酚对甲基转移酶儿茶酚对甲基转移酶MAOBB型单胺氧化酶型单胺氧化酶 多巴胺的合成与代谢多巴胺的合成与代谢 通过双重抑制通过双重抑制,减少减少了左旋多巴在外周的代谢，显著地增加进入大脑的左旋了左旋多巴在外周的代谢，显著地增加进入大脑的左旋多巴多巴,降低降低30-50%的血浆变异的血浆变异 延长左旋多巴半衰期，升高左旋多巴谷浓度，获得持续稳定的多巴胺能刺延长左旋多巴半衰期，升高左旋多巴谷浓度，获得持续稳定的多巴胺能刺激作用激作用Gordin et al.2002酶抑制作用机理酶抑制作用机理神经保护治疗神经保护治疗1.目的：是延缓疾病的发展,改善患者的症状。2.原则：PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗3.措施：u单胺氧化酶B型抑制剂司来吉兰u多巴胺受体(DR)激动剂u辅酶Q10 二、对症治疗二、对症治疗(一)早期PD治疗(Hoehn-Yahr级)1.何时开始用药疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响,应鼓励患者坚持工作,参与社会活动和医学体疗。可适当暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力,则应开始症状性治疗。PD的改良HoehnYahr分级0级：无体征1级：单侧患病1.5级：单侧患病，并影响中轴肌肉2级：双侧患病，未损害平衡2.5级：轻度双侧患病，姿势反射稍差，但能至今纠正3级：轻至中度的双侧患病，有姿势不稳定，身体有依赖4级：严重的残疾，但能自己站立或行走5级：不能起床，或生活在轮椅上2.首选药物原则首选药物原则年老患者（年老患者（65岁）岁）或有认知障碍或有认知障碍复方左旋多巴复方左旋多巴复复方方左左旋旋多多巴巴+COMT抑制剂抑制剂年轻患者年轻患者(65岁岁)且无认知障碍且无认知障碍DR激动剂激动剂安坦安坦(用于震颤用于震颤为主的患者为主的患者)金刚烷胺金刚烷胺DR激动剂激动剂/司来吉兰司来吉兰+复方复方左旋多巴左旋多巴COMT抑制剂抑制剂手手 术术 治治 疗疗MAOI-B复方左旋多巴复方左旋多巴确诊帕金森病确诊帕金森病3.治疗药物治疗药物抗胆碱能药:苯海索(安坦),用法12mg,3次/d。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙醇和安克痉。主要适用于有震颤的患者,而对无震颤的患者一般不用,尤其老年患者慎用,闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine）有一定的抗PD效果（有限）可能有神经保护作用初始用量为50mg，BidTid必要时可增至100mgBidTid中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊撤药效应复方左旋多巴制剂复方左旋多巴制剂美多芭苄丝肼（Benserazide）左旋多巴息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴常用剂型有标准片和控释片复方左旋多巴复方左旋多巴美多芭标准片（美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短起效快、半衰期短从从1/4片开始片开始渐增至最低有效剂量渐增至最低有效剂量通常不超过通常不超过4片片/日日 息宁控释片（息宁控释片（50/200）相对药效时间较长相对药效时间较长多用于症状波动的晚期多用于症状波动的晚期PD 患者以增加患者以增加“开期开期”生物利用度较低，只相当于生物利用度较低，只相当于 美多芭的美多芭的70%DA受体激动剂受体激动剂 地位：uDR激动剂为首选药物,尤其对于早期的年轻患者。理由：u长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生应用原则：u激动剂均应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止DA受体激动剂受体激动剂 麦角类溴隐亭(bromocriptine)培高利特(pergolide，协良行)-二氢麦角隐亭(Cripar)麦角乙脲(lisuride)卡麦角林(cabergoline)非麦角类吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达）普拉克索(pramipexole，森福罗）罗匹尼罗(ropinirole)阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂DA受体激动剂受体激动剂 非麦角类吡贝地尔缓释剂（piribedil，泰舒达）第一周50mg/d或25mg每日2次第二周50mg每日2次有效剂量150mg/d，分3次服用最大剂量250mg/dDA受体激动剂受体激动剂 非麦角类普拉克索(pramipexole，森福罗）初始剂量0.125mg，3次/d（易产生副作用患者减少为1-2次/d每周增加0.125mg，3次/d有效剂量0.5-0.75mg，3次/d最大剂量4.5mg/dDA受体激动剂受体激动剂 麦角类-二氢麦角隐亭初始剂量2.5mg，2次/d每隔5d增加2.5mg，分次服用有效剂量30-50mg/d，3次/dMAOB抑制剂抑制剂国内有司来吉兰,用法为2.55mg,每日2次,应早、中午服用,勿在傍晚应用,以免引起失眠。胃溃疡者慎用,禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。国内尚未上市的药物有拉扎贝胺(lazabemide)和雷沙吉兰(rasagiline)。COMT抑制剂抑制剂恩托卡朋(entacapone，珂丹)每次100200mg,随左旋多巴制剂同时服用,每日最多1600mg;须与复方左旋多巴合用,单用无效。不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋(tolcapone)每次100200mg,每日3次口服,有可能导致肝功能损害,故须严密监测肝功能。（三）（三）晚期帕金森病晚期帕金森病(Hoehn-Yahr-级级)的治疗的治疗晚期帕金森病的治疗晚期帕金森病的治疗 改善运动症状改善运动症状 治疗运动并发症治疗运动并发症 治疗非运动症状治疗非运动症状 PD晚期主要运动并发症晚期主要运动并发症症状波动：症状波动：剂末现象、剂末现象、“开开-关关”现象现象异动症（运动障碍）：异动症（运动障碍）：剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍剂峰异动症、双相异动症、肌张力障碍左旋多巴药效波动的原因左旋多巴药效波动的原因外周因素胃的排空延迟食物蛋白血浆药物浓度的半衰期短中枢因素脉冲式释放储存能力的损害多巴胺受体的变化运动并发症的发生机制运动并发症的发生机制多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激“脉冲样”的间断给药模式短半衰期制剂L-dopa制剂疾病的进展加重：黑质神经元减少，对L-dopa缓冲能力减低，血浆浓度波动，加重多巴胺受体“脉冲样”刺激 多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激，致突触可塑性改变、基因和蛋白表达失调、基底核输出神经元放电模式改变运动并发症的发生机制运动并发症的发生机制多巴胺受体非生理性“脉冲样”刺激过去关注最多的是多巴胺血浆浓度“脉冲样”波动中的剂峰近年发现运动并发症的发生与其反复出现的“谷底”有关Increasing the dose of conventional levodopa does not prevent deep troughsPlasmalevodopatroughsHnninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16):S87Levodopa/carbidopa;100/25mg;four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Levodopa/carbidopa;150/37.5mg;four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Time(hours)Mean plasma levodopa concentration(ng/mL)02668101214160500100015002000402468101214160500100015002000Increasing dose frequency of conventional levodopa does not address the problem of deep troughsLevodopa/carbidopa100/25mg;four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Levodopa/carbidopa100/25mg;five-timesdaily,3hourly(n=9)Time(hours)Meanplasmalevodopaconcentration(ng/mL)PlasmalevodopatroughsHnninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16);S870246810121416050010001500200002481012141605001000150020006Controlled-releaselevodopadoesnotavoiddeeptroughsorpreventmotorcomplicationsStocchi.ExpertOpinPharmacother2006;7(10):1399Plasmalevodopaconcentration(ng/mL)200mgTime(hours)1917151311972000150010005000DelayedON-timeduetoerraticabsorptionTroughProbability of developing motor complications after 5 years of levodopa therapyProbabilityTreatment25201550Immediate releaseControlled release1021.820.6p=NSNS=non-significantKolleretal.Neurology1999;53(5):1012OrallevodopaL-dopainfusionPlasma levodopaconcentration(ng/mL)01000200030004000500041061282Time(hours)Enteralinfusionreversesmotorcomplicationsbyavoidingdeeptroughsinplasmalevodopalevels0OFF-time(hours/day)Dyskinesia score(AIMS)123456789*p0.001AIMS=AbnormalInvoluntaryMovementScore*DeeptroughsinplasmaL-dopaStocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905After6monthstreatment(n=6)L-dopamethylesterinfusion250mg/ml12hsatinitialrateof125mg/h(n=1)Avoiding deep troughs is key to avoiding motor complicationsLevodopainfusionversusconventionallevodopa:Significantlyhighertroughlevels(minimumplasmalevodopaconcentrationsCmin),bioavailability(areaunderthecurve)andmaximumplasmalevodopaconcentrations(Cmax)Stocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905Plasma levodopaconcentrationTimeMinimum thresholdSmooth plasma levodopa levels may not be as important as maintaining plasma levels above a minimum thresholdOrallevodopaLevodopainfusionDeeptroughsinplasmalevodopaL-dopainfusionOrallevodopa对对 策策Avoidingpulsatilestimulationofthedopaminereceptors持续的多巴胺能刺激（持续的多巴胺能刺激（CDS）概念）概念方法有多种实用性强、效果佳的方法为选用多巴胺受体激动剂首选DR激动剂，尤其初期年轻患者（欧美治疗指南首选、中国推荐首选）DA受体激动剂受体激动剂 主要理由：长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症的发生DA受体激动剂受体激动剂常用多巴胺受体激动剂的半衰期比较常用多巴胺受体激动剂的半衰期比较药物T1/2（hrs)溴隐亭3-8甲基多巴肼/左旋多巴1-1.5培高利特7-16普拉克索8-12罗匹尼罗6-8吡贝地尔吡贝地尔21 通过双重抑制通过双重抑制,减少减少了左旋多巴在外周的代谢，显著地增加进入大脑的左旋了左旋多巴在外周的代谢，显著地增加进入大脑的左旋多巴多巴,降低降低30-50%的血浆变异的血浆变异 延长左旋多巴半衰期，升高左旋多巴谷浓度，获得持续稳定的多巴胺能刺延长左旋多巴半衰期，升高左旋多巴谷浓度，获得持续稳定的多巴胺能刺激作用激作用Gordin et al.2002酶抑制作用机理酶抑制作用机理0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗常规治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋“开开”期期“关关”期期(左旋多巴的剂量减少左旋多巴的剂量减少 30%)时间时间(min)血浆左旋多巴的浓度血浆左旋多巴的浓度(ng/ml)*Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左旋多巴服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度正常运动并发症治疗运动并发症治疗症状波动的治疗症状波动的处理原则运动并发症治疗运动并发症治疗剂末现象的处理：增加服药次数每次服药剂量减少，每日总剂量不变（症状改善）每次服药剂量不便，每日总剂量增加（原剂量不大）标准片改控释片，剂量增加20-30延长L-dopa作用时间早期、夜间加用半衰期较长的多巴胺受体激动剂泰舒达、普拉克索运动并发症治疗运动并发症治疗剂末现象的处理：加用COMTI类药物恩他卡朋、托卡朋加用MAO-B抑制剂雷沙吉兰、司来吉兰饭前1h或饭后1.5h服用L-dopa制剂，避免饮食中蛋白影响其吸收与通过BBBDBS：STN运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗异动症的处理：剂峰异动症-在左旋多巴剂峰效应期出现减少每次复方左旋多巴剂量减少左旋多巴剂量（单药治疗时），加用DR激动剂或COMT抑制剂加用金刚烷胺改复方左旋多巴控释片为标准片，避免控释片的累积作用异动症的处理：双相异动症-在左旋多巴剂初和剂末出现改复方左旋多巴控释片为标准片或水溶剂，缓解剂初异动症加用长半衰期DR激动剂或延长L-dopa血浆清除半衰期COMT抑制剂，缓解剂末异动症，也可能缓解剂初异动症微泵持续输注DR激动剂或L-dopa甲酯、乙酯，改善异动症和症状波动腺苷A2A受体拮抗剂，临床试验中运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗异动症的处理：肌张力不全肌张力不全-早晨出现的痛性痉挛性足肌张力不全睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片肌张力不全肌张力不全-“开开”期期处理同剂峰异动症运动并发症治疗运动并发症治疗“开-关”现象的处理：困难口服多巴胺受体激动剂微泵持续输注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受体激动剂2.姿势步态障碍的治疗姿势步态障碍的治疗变换体位（转身、起身弯腰等）时易发生，PD摔脚最常见原因无有效治疗，可尝试：调整药物偶尔有效 主动调整身体重心、踏步走、听口令、听音乐、打节拍、跨越物体（真实、假想）助行器、轮椅3.非运动症状的治疗非运动症状的治疗主要包括以下三方面的治疗：精神障碍自主神经功能紊乱睡眠障碍精神障碍的治疗精神障碍的治疗首先排除药物原因，依次逐减或停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂（按引起精神可能性由大到小）症状仍存在，逐减L-dopa剂量药物调整效果不理想，或减药PD症状加重时，应对症处理 认知障碍与痴呆：石杉碱甲、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏 幻觉和谵妄：氯氮平、喹硫平抑郁：SSRI类药、DR激动剂易激惹状态：劳拉西泮、地西泮自主神经功能障碍的治疗自主神经功能障碍的治疗最常见的自主神经功能障碍自主神经功能障碍便秘、泌尿障碍泌尿障碍直立性低血压直立性低血压自主神经功能障碍的治疗自主神经功能障碍的治疗便秘：增加饮水量、高纤维食物，大部分PD有效停用抗胆碱能药药物：乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶自主神经功能障碍的治疗自主神经功能障碍的治疗泌尿障碍：尿频、尿急、急迫性尿失禁：奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定、莨菪碱等外周抗胆碱能药逼尿肌无反射：胆碱能制剂（加重PD症状，慎用）尿潴留：间歇性清洁导尿前列腺增生：药物、手术自主神经功能障碍的治疗自主神经功能障碍的治疗直立性低血压：直立性低血压：增加盐、水摄入 睡眠时抬高头位 穿弹力袜 不要从卧位快速起来 -受体激动剂：盐酸米多君（Midodrine，管通）避免食物、高温、用力等降血压因素睡眠障碍的治疗睡眠障碍的治疗类型：失眠不宁腿综合征(RLS)周期性肢体运动病(PLMS)快速眼动期睡眠障碍（RBD)处理：失眠如果与夜间的PD症状相关,加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂是异动症引起的,需将睡前服用的抗PD药物减量在服用司来吉兰或金刚烷胺,考虑减量或停用特发性失眠患者可以选用短效的镇静安眠药多数患者RLS和PLMSDR激动剂治疗或睡前左旋多巴控释片用小剂量氯硝西泮。外科治疗外科治疗外科手术的适应症外科手术的适应症（1）患典型的帕金森病，曾对左旋多巴制剂有效。（2）经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍合并症，调整药物亦无法改善。(3)病史至少5年以上。(4）没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩。手术治疗帕金森病手术治疗帕金森病毁损术_基本淘汰丘脑切开术苍白球切开术丘脑底核毁损术电刺激术_成熟技术VIM,Gpi,STN移植术-在实验中人胚胎多巴胺能细胞、干细胞现在的手术靶点：现在的手术靶点：Gpi、STN现在的手术靶点：苍白球腹内侧核（Gpi)丘脑（Vim)丘脑底核（STN）ActivaTM 运动控制系统运动控制系统DBS治疗效果良好的运动症状治疗效果良好的运动症状僵直、震颤、运动迟缓剂末现象开关现象冻结现象关期异动症双相异动症药物峰值时舞蹈样异动症典型帕金森震颤即使对药物治疗没有反应DBS治疗效果不确定的症状治疗效果不确定的症状对左旋多巴没有反应的吞咽困难对左旋多巴没有反应的发音困难性欲问题便秘尿失禁认知障碍抑郁精神病睡眠障碍DBS治疗无效的症状治疗无效的症状对左旋多巴无效的跌倒体位性低血压温度调节障碍皮脂溢行为障碍Deep-brainstimulationforParkinsonsdiseaseG.Deuschl,W.Fogel,M.HahneJNeurol(2002)Suppl3康复与心理治疗康复与心理治疗科普教育心理疏导支持营养锻炼PD治疗中不容忽视的重要措施PD药物治疗药物治疗非非 药药 物物 治治 疗疗教育教育支持支持锻炼锻炼营养营养 神经保护神经保护（？（？Selegiline)观观察察功能损害功能损害无无有有多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂+左旋多巴（左旋多巴（+/-COMT I）如果不好，加如果不好，加COMT I 运运动动波波动动的的药药物物调调节节药药物物不不能能控控制制可可选选择择手手术术帕帕金金森森病病治治疗疗程程序序认知损害有有无无MAOBI、安坦、安坦金刚烷安胺金刚烷安胺65岁65岁