贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌.pptx

贝伐单抗联合化疗治疗晚期非贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌小细胞肺癌 以铂类为基础的双药化疗方案为治疗晚期肺癌的标准治疗方案，在此方案基础以铂类为基础的双药化疗方案为治疗晚期肺癌的标准治疗方案，在此方案基础上联合第三种化疗药物不仅不能提高临床疗效，反而会增加毒副反应。美国东部肿上联合第三种化疗药物不仅不能提高临床疗效，反而会增加毒副反应。美国东部肿瘤协作组瘤协作组(ECOG)进行的一项随机临床实验，比较四种以铂类为基础的双药化疗方进行的一项随机临床实验，比较四种以铂类为基础的双药化疗方案治疗案治疗1207例晚期例晚期NSCLC的疗效及毒副作用，分析发现，铂类联合第三代细胞毒的疗效及毒副作用分析发现，铂类联合第三代细胞毒性药物在一定程度上可以延长性药物在一定程度上可以延长NSCLC患者的生存期，并改善其生活质量，但四种患者的生存期，并改善其生活质量，但四种标准化疗方案间的生存时间并无差异，因此化疗的疗效可能已经达到了一个平台期。标准化疗方案间的生存时间并无差异，因此化疗的疗效可能已经达到了一个平台期。化疗化疗晚期NSCLC一线化疗:疗效进入平台期Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.1.00.80.60.40.20Proportion of patientsMos051015202530Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelECOG 1594:OS 血管内皮生长因子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是介导肿瘤是介导肿瘤新血管生成最重要的因子，在包括肺癌在内的大多数恶性肿瘤中过度表达。新血管生成最重要的因子，在包括肺癌在内的大多数恶性肿瘤中过度表达。VEGF与肺癌细胞的增殖、转移及预后密切相关。与肺癌细胞的增殖、转移及预后密切相关。VEGF受体受体(VEGFR)分为三类：分为三类：VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3，VEGFR2对血管内皮细胞的生长起关键作用。对血管内皮细胞的生长起关键作用。贝伐单抗是抗贝伐单抗是抗VEGF的单克隆抗体，能阻止的单克隆抗体，能阻止VEGF与与VEGFRs结合，从而抑制结合，从而抑制VEGF的促血管生成活性，有关抗的促血管生成活性，有关抗VEGF药物联合化疗具有协同作用的可能机制，药物联合化疗具有协同作用的可能机制，有许多学说，包括抗有许多学说，包括抗VEGF药物可使肿瘤血管瘘短暂的趋向正常化，从而使更多有药物可使肿瘤血管瘘短暂的趋向正常化，从而使更多有效的化疗药物进入到肿瘤内。效的化疗药物进入到肿瘤内。2006年，年，FDA批准将贝伐单抗联合顺铂与紫杉醇作批准将贝伐单抗联合顺铂与紫杉醇作为进展期非鳞型为进展期非鳞型NSCLC的一线治疗方案。本文就贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞的一线治疗方案。本文就贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的的研究现状及前景作一简要综述。肺癌的的研究现状及前景作一简要综述。贝伐单抗贝伐单抗 2006年和年和2007年美国临床肿瘤学会年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会分别报道了贝伐单抗联合化年会分别报道了贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞疗治疗晚期非小细胞肺癌肺癌(NSCLC)的的期临床试验期临床试验(ECOG 4599研究和研究和AVAIL研究研究)结果结果,这些研究结果显示这些研究结果显示,贝伐单抗与多种化疗方案联合可产生显著疗效贝伐单抗与多种化疗方案联合可产生显著疗效,对肺癌一对肺癌一线治疗具有重要意义。线治疗具有重要意义。贝伐单抗联合化疗贝伐单抗联合化疗晚期NSCLC一线 化疗+靶向：贝伐单抗研究研究治疗治疗NORR(%)PFS(mo)OS(mo)ECOG 4599紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂444154.510.3紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂+贝伐单抗贝伐单抗(15MG/KG)434356.212.3P0.001P0.001P=0.003AVAiL顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨347206.213.1顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨+贝伐单抗贝伐单抗(7.5 mg/kg)345346.8(p=0.0003)13.6(p=0.42)顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨+贝伐单抗贝伐单抗(15 mg/kg)351306.6(p=0.0456)13.4(p=0.761)Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487 2006年FDA批准贝伐单抗用于不可切除、局晚及转移性非鳞癌NSCLC患者患者标准：无脑转移、非鳞癌、无咯血史对于非鳞癌，PS 0-1，EGFR阴性或未知的NSCLC患者，贝伐单抗联合化疗是治疗选择之一 ECOG 4599研究是一项大样本研究是一项大样本期随机对照临床研究期随机对照临床研究,研究纳入研究纳入878名名B/期或复发的期或复发的NSCLC患者患者(鳞癌、脑转移及有出血病史者不能入组鳞癌、脑转移及有出血病史者不能入组),随机分组分别接随机分组分别接受化疗或贝伐单抗联合化疗治疗。受化疗或贝伐单抗联合化疗治疗。ECOG 4599研究研究 晚期晚期NSCLC一线化疗一线化疗+靶向：靶向：ECOG 4599研究研究Chemothrapynaivestage IIIB/IV non-squamous NSCLC(n=878)PC 6(n=444)Avastin(15mg/kg)every 3 weeks+PC 6(n=434)PD*PDAvastin every 3 weeks until progression主要研究终点：OSSandler A,et al.N Engl J Med 2006;355:254250P=紫杉醇，200mg/m2C=卡铂，AUC=6PC方案为q.3.w，最多不超过6周期进展后无交叉使用贝伐单抗ECOG 4599:PFS&OSSandler A,et al.N Engl J Med.2006;355:2542-2550.Sandler A,et al.ASCO 2005.Abstract 4.Response:15%carboplatin/paclitaxel vs 35%for chemo+bevacizumab061218243036020406080100MosP=.003;HR:0.79 Median OS:12.3 vs 10.3 mos1-yr OS:51%vs 44%2-yr OS:23%vs 15%Patients Surviving(%)OSPatients With PFS(%)P 3级的肺、胃肠道、中枢、鼻出血在贝伐单抗联合化疗组发生率较高级的肺、胃肠道、中枢、鼻出血在贝伐单抗联合化疗组发生率较高(4.4%对对0.7%,P70岁的老年患者更易岁的老年患者更易发生发生不良反应不良反应 基于基于2006年年ASCO会议报道的会议报道的ECOG 4599研究结果研究结果,贝伐单抗被美国国立癌症贝伐单抗被美国国立癌症综合网络综合网络(NCCN)指南列为指南列为NSCLC的规范治疗用药的规范治疗用药,推荐符合贝伐单抗治疗者可联推荐符合贝伐单抗治疗者可联合化疗用于晚期合化疗用于晚期NSCLC一线治疗一线治疗,其符合标准包括无脑转移、非鳞癌、既往无咯血其符合标准包括无脑转移、非鳞癌、既往无咯血史、目前未合并抗凝治疗。史、目前未合并抗凝治疗。2006年年10月月,美国美国FDA批准贝伐单抗联合批准贝伐单抗联合PC方案一线治方案一线治疗晚期非鳞疗晚期非鳞NSCLC。研究意义研究意义 AVAIL研究为研究为ECOG4599 的补充性研究的补充性研究,入组标准与入组标准与ECOG 4599研究类似。研究类似。AVAIL研究评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨研究评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂顺铂(GP)方案治疗方案治疗B/期初期初治或复发的非鳞状上皮细胞治或复发的非鳞状上皮细胞NSCLC患者的效果。患者的效果。AVAIL研究研究 晚期NSCLC一线化疗+贝伐单抗：AVAiL研究入组患者入组患者:既往未治既往未治IIIB/IVIIIB/IV期期或复发非鳞型或复发非鳞型NSCLCNSCLC非鳞癌非鳞癌 1818岁岁PS 0-1PS 0-1足够内脏功能足够内脏功能 N=1043 N=1043贝伐单抗贝伐单抗15 mg/kg+GPN=351安慰剂安慰剂+GPN=347贝伐单抗贝伐单抗7.5 mg/kg+GPN=345 G=吉西他滨，1250mg/m2 D1,D8P=顺铂，80mg/m2 D1GP方案为q.3.w，最多不超过6周期Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.Martin Reck,et al.Ann Oncol.2010;21(9):18041809 RAVAiL研究：PFSEndpointCisplatin/Gemcitabine+PlaceboCisplatin/Gemcitabine+Bevacizumab 7.5 mg/kgCisplatin/Gemcitabine+Bevacizumab 15 mg/kgPFS,HR(95%CI)NA0.75(0.64-0.87);P=.00030.85(0.73-1.00);P=.0456Median PFSmos6.26.86.6Response rate,%2034(P .0001)30(P .0017)Med OS,mos13.113.613.4Manegold.C,et al.ASCO 2007.Abstract LBA7514.PFS1.0Possibility of PFS0.80.60.40.2Mos0612183915GP+bevacizumab 15 mg/kgGP+placebo PFS0GP+bevacizumab 7.5 mg/kgGP+placebo 1.0Possibility of PFS0.80.60.40.2Mos06121839150AVAiL研究：OSReck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.Martin Reck,et al.Ann Oncol.2010;21(9):18041809 1.00.80.60.40.20061218243036时间(月)生存概率安慰剂+GP贝伐单抗7.5 mg/kg+GP贝伐单抗15 mg/kg+GP安慰剂安慰剂+GP贝伐单抗贝伐单抗7.5mg/kg+GP贝伐单抗贝伐单抗15mg/kg+GPmOS(月)13.113.613.4P值0.4200.761非鳞癌中，贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC显著提高了PFS和ORR，但PFS获益并未转化为OS AVAIL 研究同样显示研究同样显示,联合贝伐单抗治疗组的整体耐受性良好联合贝伐单抗治疗组的整体耐受性良好,安慰剂组、低剂安慰剂组、低剂量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组的量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组的35级不良事件发生率分别为级不良事件发生率分别为75%、76%、81%;不良事件导致死亡发生率分别为不良事件导致死亡发生率分别为4%、4%、5%。咯血发生率在联合贝伐单抗组和安慰剂组之间无差异咯血发生率在联合贝伐单抗组和安慰剂组之间无差异,安慰剂组、低剂量贝伐单安慰剂组、低剂量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组患者的肺出血发生率分别为抗组、高剂量贝伐单抗组患者的肺出血发生率分别为4.9%、7%、9.7%。但。但3级级的肺出血、高血压和蛋白尿在联合贝伐单抗治疗组发生率较高的肺出血、高血压和蛋白尿在联合贝伐单抗治疗组发生率较高,3级肺出血发生率级肺出血发生率分别为分别为0.6%、1.5%、0.9%。不良反应不良反应 AVAIL研究是第二项显示贝伐单抗联合化疗可提高晚期研究是第二项显示贝伐单抗联合化疗可提高晚期NSCLC治疗有效率和治疗有效率和延长延长PFS的的期临床研究。贝伐单抗两种剂量期临床研究。贝伐单抗两种剂量(7.5 mg/kg和和15 mg/kg)的疗效相似的疗效相似,患者耐受性良好患者耐受性良好,严重咯血严重咯血/肺出血发生率低。基于该研究结果肺出血发生率低。基于该研究结果,2007年年8月月,欧洲药品欧洲药品管理局管理局(EMEA)批准贝伐单抗联合含铂类方案一线治疗晚期或复发的非鳞状上皮细批准贝伐单抗联合含铂类方案一线治疗晚期或复发的非鳞状上皮细胞胞NSCLC。在在AVAIL研究中研究中,已经公布的研究结果显示已经公布的研究结果显示,贝伐单抗联合贝伐单抗联合GP方案未改善方案未改善OS,主主要研究者要研究者Manegold 教授将其归因于大量患者接受了一线治疗方案后的二线治疗教授将其归因于大量患者接受了一线治疗方案后的二线治疗化疗、酪氨酸激酶抑制剂化疗、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、外科治疗和其他干预措施、外科治疗和其他干预措施,这些后续治疗的潜在这些后续治疗的潜在效应可能干扰了对生存期的分析。效应可能干扰了对生存期的分析。研究意义研究意义晚期NSCLC一线化疗+贝伐单抗：SAiL研究Lucio Crin t,al.Lancet Oncol.2010 Jul 20.晚期、转移或复晚期、转移或复发非发非 鳞癌的非小鳞癌的非小细胞肺癌细胞肺癌(n=(n=22122212)化疗化疗*+*+贝伐单贝伐单抗抗7.5mg/Kg7.5mg/Kg或或15mg/Kg15mg/Kg每每3 3周周PD贝伐单抗维持治疗主要终点：安全性主要终点：安全性*以铂类为基础的化疗或标准一线治疗方案（作为中心的选择，如果适合，此方案可能包含非铂类或单药化疗）SAiL研究研究:TTPLucio Crin t,alLancet Oncol.2010 Jul 20.l贝伐单抗联合标准治疗方案作为一线治疗非鳞癌NSCLC的安全性可，临床可耐受l为晚期和复发非鳞癌NSCLC患者带来一定的临床获益 ECOG 4599研究和研究和AVAIL研究的疗效结果存在差异。研究的疗效结果存在差异。AVAIL研究提示研究提示,低剂量低剂量贝伐单抗也是安全和有效的贝伐单抗也是安全和有效的,甚至疗效要略优于高剂量。而在甚至疗效要略优于高剂量。而在ECOG 4599研究中研究中,PFS的获益程度的获益程度(HR=0.66)要高于要高于AVAIL研究研究,且紫杉醇且紫杉醇+卡铂联合贝伐单抗产生了卡铂联合贝伐单抗产生了明显的生存益处造成这种分歧的原因目前尚不清楚明显的生存益处。造成这种分歧的原因目前尚不清楚,可能由于治疗人群的不同和可能由于治疗人群的不同和所使用的化疗方案不同所使用的化疗方案不同,与与PC方案相比方案相比,GP方案与贝伐单抗联合应用时可能降低了方案与贝伐单抗联合应用时可能降低了贝伐单抗的附加效应。贝伐单抗的附加效应。紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更佳方案。紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更佳方案。点评点评 ECOG 4599和和AVAIL 研究的维持治疗方案使用了相同的治疗策略研究的维持治疗方案使用了相同的治疗策略,即贝伐单即贝伐单抗在化疗结束后维持治疗直至肿瘤进展或出现明显的治疗相关毒副反应目前有临抗在化疗结束后维持治疗直至肿瘤进展或出现明显的治疗相关毒副反应。目前有临床前研究证实床前研究证实,在停止使用抗在停止使用抗VEGF治疗时治疗时,肿瘤血管倾向于重新生长肿瘤血管倾向于重新生长,重新生长的肿重新生长的肿瘤血管结构与未经抗肿瘤血管治疗者相似瘤血管结构与未经抗肿瘤血管治疗者相似,均有均有VEGFR表达和对表达和对VEGF的依赖。这的依赖。这些研究结果提供了贝伐单抗维持治疗的理论依据些研究结果提供了贝伐单抗维持治疗的理论依据,并且能够解释为什么单用贝伐单并且能够解释为什么单用贝伐单抗就能够延长疾病进展时间。目前抗就能够延长疾病进展时间。目前,还不清楚贝伐单抗维持治疗是否有额外的获益还不清楚贝伐单抗维持治疗是否有额外的获益,因此因此,对稳定期和一线治疗有效的患者对稳定期和一线治疗有效的患者,是否采用维持治疗及维持治疗的时间是将来是否采用维持治疗及维持治疗的时间是将来临床研究中应该解决的关键问题。临床研究中应该解决的关键问题。尚待解决的问题尚待解决的问题 尽管上述两项临床研究给初治的晚期尽管上述两项临床研究给初治的晚期NSCLC患者的治疗带来了新的曙光患者的治疗带来了新的曙光,目前目前贝伐单抗联合铂类药物为主的化疗方案尚不能作为一个治疗的普遍标准。因为重要贝伐单抗联合铂类药物为主的化疗方案尚不能作为一个治疗的普遍标准。因为重要的患者亚组被从这些研究中排除的患者亚组被从这些研究中排除,包括组织学类型为鳞癌的患者包括组织学类型为鳞癌的患者,出现脑转移、有抗出现脑转移、有抗凝治疗史的凝治疗史的NSCLC患者。但在患者。但在AVAIL试验中有试验中有9%的患者曾接受过抗凝治疗的患者曾接受过抗凝治疗,且并未且并未发生严重的肺出血。由于这些入组限制条件发生严重的肺出血。由于这些入组限制条件,根据目前的指南根据目前的指南,只有只有50%的晚期的晚期NSCLC患者可接受贝伐单抗联合化疗的治疗方案。患者可接受贝伐单抗联合化疗的治疗方案。到目前为止到目前为止,贝伐单抗治疗贝伐单抗治疗NSCLC还有需要解决的问题还有需要解决的问题,包括明确可预测疗效的包括明确可预测疗效的生物学或临床指标、用药的最佳剂量、化疗结束后贝伐单抗维持治疗时限、对脑转生物学或临床指标、用药的最佳剂量、化疗结束后贝伐单抗维持治疗时限、对脑转移的疗效、与其他分子靶向治疗联合的有效性及在辅助治疗中的作用等移的疗效、与其他分子靶向治疗联合的有效性及在辅助治疗中的作用等,要回答上要回答上述问题需要开展更进一步的临床试验。述问题需要开展更进一步的临床试验。尚待解决的问题尚待解决的问题 以上研究表明以上研究表明,贝伐单抗联合化疗可延长晚期贝伐单抗联合化疗可延长晚期NSCLC患者患者PFS,治疗总体安全性治疗总体安全性良好良好,是第一个可延长晚期是第一个可延长晚期NSCLC患者生存期至超过患者生存期至超过1年的一线治疗药物年的一线治疗药物,可以说是可以说是晚期晚期NSCLC治疗领域的重大突破。治疗领域的重大突破。以上两项以上两项期临床研究的结果提示期临床研究的结果提示,抗肿瘤新生血管与多种化疗方案联合的一抗肿瘤新生血管与多种化疗方案联合的一线治疗可能均有效线治疗可能均有效,而且联合低剂量与标准剂量贝伐单抗均可提高疗效而且联合低剂量与标准剂量贝伐单抗均可提高疗效,这两项研究这两项研究的结果对今后肺癌一线治疗具有重要指导意义。的结果对今后肺癌一线治疗具有重要指导意义。小结小结