四川大学医学免疫学14自身免疫.ppt

四川大学医学免疫四川大学医学免疫学学1414自身免疫自身免疫主要内容n概述概述n自身免疫性疾病的基本特征与分类自身免疫性疾病的基本特征与分类n自身免疫自身免疫性疾病性疾病的发病机制的发病机制n自身免疫自身免疫性疾性疾病的防治原则病的防治原则1.自身耐受自身耐受(self-tolerance):机体免疫系统对机体免疫系统对自身抗原不产生免疫应答或仅产生微弱自身抗原不产生免疫应答或仅产生微弱的免疫应答的免疫应答.2.自身免疫（自身免疫（autoimmunity):病毒感染病毒感染,体体细胞基因突变等异常情况细胞基因突变等异常情况,可致自身耐受可致自身耐受遭破坏遭破坏,机体免疫系统即可对自身抗原产机体免疫系统即可对自身抗原产生应答生应答,诱生自身抗体和诱生自身抗体和(或或)自身致敏淋自身致敏淋巴细胞的现象。巴细胞的现象。n正常情况下，机体免疫系统对自身抗原正常情况下，机体免疫系统对自身抗原呈自身耐受呈自身耐受（selftolerance）,克隆选克隆选择学说择学说n生理性自身免疫生理性自身免疫:天然自身抗体（生理天然自身抗体（生理性抗体）性抗体）,参与清除衰老参与清除衰老,死亡的细胞或死亡的细胞或受损组织及其分解产物受损组织及其分解产物,维持机体内环维持机体内环境稳定境稳定n3.自身免疫自身免疫性疾病性疾病(autoimmune disease，AID)n某些情况下某些情况下,若自身免疫应答过强或持续若自身免疫应答过强或持续时间过久时间过久,表现为质和量异常表现为质和量异常,所产生的自所产生的自身抗体和身抗体和(或或)自身致敏淋巴细胞对表达自自身致敏淋巴细胞对表达自身靶抗原的细胞和组织发动攻击身靶抗原的细胞和组织发动攻击,导致损导致损伤或功能障碍伤或功能障碍,并出现相应临床症状并出现相应临床症状.n自身免疫不一定引起自身免疫性疾病自身免疫不一定引起自身免疫性疾病,自自身免疫应答身免疫应答超越正常生理阈值超越正常生理阈值,出现大量出现大量病理性自身抗体或激活的自身反应性淋病理性自身抗体或激活的自身反应性淋巴细胞巴细胞.n自身免疫应答也可能是某些疾病过程的自身免疫应答也可能是某些疾病过程的伴随现象伴随现象,但这些自身抗体在原疾病恢复但这些自身抗体在原疾病恢复后即自然消退后即自然消退,不属于自身免疫病不属于自身免疫病.n血清中检测出自身抗体并非诊断自身免血清中检测出自身抗体并非诊断自身免疫病的唯一依据疫病的唯一依据.第一节第一节 自身免疫性疾病的基本特自身免疫性疾病的基本特征与分类征与分类1.1.可测到高效价的自身抗体和（或）致敏可测到高效价的自身抗体和（或）致敏T T淋巴细胞淋巴细胞,能造成组能造成组织损伤或功能障碍织损伤或功能障碍.2.2.可复制出相似的动物模型，通过患者血清或致敏淋巴可复制出相似的动物模型，通过患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移细胞可使疾病被动转移.一一.自身免疫性疾病的基本特征自身免疫性疾病的基本特征3.多数自身免疫性疾病表现为反复发作和慢性迁延多数自身免疫性疾病表现为反复发作和慢性迁延,病情病情转归与自身免疫应答强度密切相关转归与自身免疫应答强度密切相关,免疫抑制剂治疗有免疫抑制剂治疗有一定的效果一定的效果.5.5.一个患者可同时患一种以上的自身免疫性疾病一个患者可同时患一种以上的自身免疫性疾病,称称为重叠现象为重叠现象.4.4.有一定的遗传倾向有一定的遗传倾向,部分易发生于女性部分易发生于女性.n并非每种自身免疫病均同时具备上述全并非每种自身免疫病均同时具备上述全部特点部特点,以以1.2项最为重要项最为重要,其他可作为其他可作为临床诊断的参考临床诊断的参考二二.自身免疫性疾病的分类自身免疫性疾病的分类(1)按自身抗原分布范围分为：器官特异性按自身抗原分布范围分为：器官特异性和非器官特异性和非器官特异性n 器官特异性器官特异性 患者的病变常局限于某一特定的器患者的病变常局限于某一特定的器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。慢性官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起。慢性甲状腺炎、糖尿病、多发性硬化症。甲状腺炎、糖尿病、多发性硬化症。n非器官特异性非器官特异性 又称全身性或系统性自身免疫性又称全身性或系统性自身免疫性疾病，患者的病变可见于多种器官及结缔组织，疾病，患者的病变可见于多种器官及结缔组织，故又称为结缔组织病或胶原病。系统性红斑狼疮故又称为结缔组织病或胶原病。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类）、类风湿性关节炎（风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）。）。(2)按病因分为：原发性和继发性按病因分为：原发性和继发性(3)按病程分为：急性和慢性按病程分为：急性和慢性n(4)按疾病累及的系统分类n结缔组织n神经肌肉n内分泌n消化系统n泌尿系统n血液系统第二节第二节 自身免疫性疾病的发病自身免疫性疾病的发病机制机制n自身免疫病的确切病因和发病机自身免疫病的确切病因和发病机制尚未完全阐明制尚未完全阐明,多种致病因素共多种致病因素共同作用同作用.一.自身免疫性疾病发病相关因素(一)自身抗原的因素n1.隐蔽抗原释放:n体内某些自身抗原如精子,眼晶状体,神经髓鞘磷脂碱性蛋白等,处于特殊的解剖部位,自胚胎期始从未与机体免疫系统接触,其相应自身反应性淋巴细胞克隆也未被清除,称为隐蔽抗原.n手术,外伤或感染,隐蔽抗原与淋巴细胞接触,产生自身免疫应答隐蔽抗原释放隐蔽抗原释放n2.自身抗原性质改变:n理,化,生物因素使自身抗原性质发生改变,或结合蛋白质载体而改变其结构,被视为非己成分而产生应答.n3.分子模拟作用:nMolecular mimicry:自然界中许多抗原与动物或人体组织的某些抗原有共同或相似的抗原表位,称为分子模拟或交叉抗原.n所产生的抗体引起交叉反应.微生物的分子模拟微生物的分子模拟n4.表位扩展:随疾病进程,免疫系统可能不断扩大所识别自身抗原表位的范围.n隐蔽表位:隐藏于抗原大分子内部的某些表位.其相应特异性淋巴细胞克隆在中枢免疫器官发育中可逃逸阴性选择,并出现于成熟淋巴细胞库中.n病理情况下,APC可摄取提呈自身抗原的隐蔽表位给自身反应性T细胞识别.(二)免疫系统的因素n1.免疫细胞异常n(1)淋巴细胞突变:抗原识别能力异常n(2)T,B细胞异常活化:n1)Th细胞旁路激活途径:缺乏自身反应Th细胞(处于耐受状态)辅助,而通过旁路途径活化n非特异性多克隆活化剂:病毒,佐剂,细菌产物及某些药物等.n交叉反应AnergizedB cell(lung)AnergizedB cell(insulin)AnergizedB cell(heart)AnergizedB cell(kidney)+Polyclonal stimulant,e.g.LipopolysacchrideAnti-heart AbAnti-lung AbAnti-kidney AbAnti-insulin AbSome autoreactive B cells developed are anergized in peripheral tissueNon-specific activation多克隆激活多克隆激活Th细胞的旁路激活机制细胞的旁路激活机制n2)独特型旁路激活途径n公有独特型:某些外来抗原或相应的抗体与自身反应性T,B细胞的抗原受体具有公有独特型,从而可激活特异性独特型Th细胞,使之辅助携带相应公有独特型的自身反应性淋巴细胞产生自身免疫应答.n3)TLR激活途径n某些自身反应性B细胞表达TLR,可通过识别相应PAMP而被激活.n2.免疫调节功能紊乱n(1)MHC II类分子表达异常:可将自身抗原提呈Th细胞,启动自身免疫应答,导致自身免疫病.n(2)细胞因子产生失调:可诱导MHC II类分子异常表达或黏附分子表达上调,激活巨噬细胞或促进APC与T细胞相互作用等,使自身反应性T细胞被活化,从而发生自身免疫病.n(3)抑制性免疫调节作用减弱:nTreg可抑制自身免疫病,其功能失衡可能与自身免疫病发生有关n(4)胸腺发育异常,免疫缺陷,免疫增生等均与自身免疫病发生相关(三)遗传因素n1.MHC与自身免疫病关联:n携带某些HLA等位基因或单元型的个体患特定AID的频率远高于正常人群.HLA II类基因自身免疫性疾病的发生与自身免疫性疾病的发生与HLAHLA抗原的关系抗原的关系类风湿性关节炎类风湿性关节炎 HLA-IIHLA-DR1、HLA-DR4系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮HLA-DR2、HLA-DR3强直性脊椎炎强直性脊椎炎HLA-IHLA-B27银屑病银屑病HLA-B17系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 HLA连连锁基因锁基因C1、C2、C4基因缺陷基因缺陷的纯合子、的纯合子、Fas/FasLn2.免疫相关蛋白基因突变n3.HLA等位基因编码产物的氨基酸序列变化与自身免疫病易感性相关(四)机体方面的其他因素n1.年龄:自身免疫性疾病率随年龄增高而自身免疫性疾病率随年龄增高而增高增高n2.性别:不少自身免疫性疾病在妇女和雌不少自身免疫性疾病在妇女和雌性动物中发病率较高（性动物中发病率较高（RA、SLE、甲状、甲状腺功能亢进）；而有些疾病几乎只发生腺功能亢进）；而有些疾病几乎只发生于男性（强直性脊柱炎）于男性（强直性脊柱炎）二.自身免疫性疾病的组织损伤自身免疫性疾病的组织损伤机制机制n由自身抗体和由自身抗体和(或或)自身致敏淋巴细胞自身致敏淋巴细胞所致所致,其损伤机制与其损伤机制与,型超敏反型超敏反应相同应相同.n不同的自身免疫病不同的自身免疫病,其发病和引起组织其发病和引起组织损伤的机制各异损伤的机制各异,也可能由数种机制同也可能由数种机制同时或先后起作用时或先后起作用.(一)自身抗体介导组织损伤(型超敏反应)n1.抗细胞表面抗原或细胞外基质抗原的自身抗体介导组织损伤n调理作用:Fc,C3bn补体依赖的细胞毒作用:自身免疫性溶血贫血自身免疫性溶血贫血,自自身免疫性血小板紫癜身免疫性血小板紫癜,中性粒细胞减少症等中性粒细胞减少症等nADCC效应:自身免疫性甲状腺炎n2.抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍n毒性甲状腺肿毒性甲状腺肿,重症肌无力重症肌无力n2.抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍n毒性甲状腺肿n重症肌无力毒性甲状腺肿毒性甲状腺肿重症肌无力重症肌无力(二)自身抗原-抗体复合物介导组织损伤(型超敏反应)n循环免疫复合物,局部沉积,激活补体系统,导致以中性粒细胞浸润为主的局部炎症反应nSLE,RASLE 患者血清中的抗核抗体免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积SLE 患 者 脸 部 的 蝴 蝶 斑 类风湿性关节炎关节损伤关节软骨滑液与滑膜腔滑膜滑膜增厚骨质损伤炎性滑液关节软骨受损变薄(a)健康关节(b)类风湿性关节炎 RA 患者手指关节实质性损伤(三)自身反应性T细胞介导组织炎性损伤(型超敏反应)nCD4+Th1细胞:释放细胞因子作用于单核细胞和淋巴细胞等,DTHnCD8+CTL:活化杀伤,DDMn终极目标：重建对机体免疫系统对终极目标：重建对机体免疫系统对自身抗原的免疫耐受。自身抗原的免疫耐受。n现实情况：目前治疗仅限于缓解和现实情况：目前治疗仅限于缓解和减轻患者的临床症状。减轻患者的临床症状。第三节 自身免疫性疾病的防治原则n(一)自身免疫病的常规治疗n1.抗感染:抗生素针对病原体感染n2.抗炎:缓解症状,抗炎性细胞因子药物n3.免疫替代疗法:胰岛素控制血糖n4.免疫净化疗法:清除血液中相关病理性成分n5.非特异性免疫抑制治疗n(二)特异性免疫治疗AID的实验研究n1.T细胞疫苗:以自身T细胞为疫苗,诱导产生针对致病性T细胞的特异性免疫应答n2.阻断TCR识别自身抗原肽-MHC分子复合物n3.阻断共刺激信号:自身反应T细胞处于失能状态n4.过继免疫抑制治疗:输入具有免疫抑制作用的效应细胞和分子,Treg,IL-10,TGF-n5.诱导自身耐受:口服抗原n6.同种异体造血干细胞移植:重建免疫系统