遗传流行病学总论.pdf

遗传流行病学总论背景遗传流行病学是一门近20多年发展起来的新兴边缘学科。它借助于群体遗传学的基本理论，分子遗传学的实验手段，流行病学的群体资料收集、处理和病因研究以及科学研究设计方法 学、生物统计学与电子计算机的数理模型和数值处理方法来研究和阐明与遗传有关疾病，特 别是慢性病中的遗传因素、环境因素和这两类因素的相互作用。2背景由于近年来传染病的发病率逐年下降，不少危害人群生命健康严重的疾病日益得到控制甚至 有的已在人间绝迹，而非传染病相对日渐抬头，故流行病学科学研究及防治的重点已由单因 性的传染病转移至多因子的慢性病、非传染病及一些常见的家族性疾病。3背景但是，不容忽视的是，发展中国家，包括中国，传染病与非传染病是并重的，都是当前重大 的公共卫生问题。4背景近10年来，随着分子遗传学技术、电子计算机软件和生物统计方法的不断发展以及这些学科 的相互渗透，遗传流行病学的研究内容、对象、方法和目的不断地得到充实和扩展。遗传流 行病学已不是仅仅从群体水平宏观地对遗传性疾病进行研究，而是深入到基因的分子水平，例如对多个位点或基因在染色体上的线性排列问题进行研究。5概念遗传流行病学是一门研究与遗传有关疾病在亲属中的病因，分布，控制以及在人群中遗传规律 的学科。这里遗传的概念是广义的，它包括了生物学的遗传和教养的传递。这里的亲属也是广义的,可以近至同卵双胞胎，也可以远至同一种族。6区别传流行病与一般流行病，医学遗传学，群体遗传学的区别与一般流行病学相比，遗传流行病学强调遗传因素和家庭相似性与医学遗传学相比，强调群体与群体遗传学相比，强调研究遗传因素与疾病或健康的关系研究意义遗传病的危害：人群中有25-30%受累；在未患遗传病的人群中，每个人也携带5-8个有害 基因。遗传负荷：由于环境污染等原因，新的遗传病不断出现（近10年来，平均每年新发现100-200种），遗传负荷不断增大。遗传与环境的相对意义了解遗传与环境在疾病发病中相互作用与相对关系意义重大，这决定了控制对策与措施。从 现代病因模式看，所有的致病因素都可归入遗传和环境两个范畴。现在一般认为，绝大多数 疾病均是遗传因素与环境因素相互作用的结果。9疾病分类(1)(2)由遗传因素决定发病。如成骨发育不全，血友病等。基本上由遗传因素决定的，但需要一定的环境因素才发病。如蚕豆病、半乳糖血症等(3)多基因遗传疾病。如唇腭裂等先天畸形、糖尿病等慢性病、一些传染病等。这是本学 科研究的重点。(4)基本上由环境因素决定发病而无明显的遗传基础。如中毒、外伤等。10定位:传流行病学是流行病学的一新分支。一方面是以遗传病作为对象，研究遗传病在群体中发生的环境原因和遗传背景，从而控制其 发生的一门学科；另一方面它也作为一门方法学用以研究人群中各种疾病的遗传性原因。11研究方法提示疾病与遗传有关的证据：1.患者亲属中该病的发病率或患病率比可比的非患者的亲属中该病的发病率或患病率高;2.某一特定人群中的病例的亲属比该人群该病的频率或危险性高；3.有该病家族史的健康个体的队列，在一定时间里发生该病的比例高于没有该病家族史的可 比的个体的队列的发病的比例；研究方法提示疾病与遗传有关的证据（续）：4.有血缘关系的个体之间的某性状值的相关显著地高于零;5.同卵双生子的同病率较异卵双生子为高；6.共同生活的非近亲者均不发病,而近亲中有发病者。11研究方法流行病学的常用方法一般在遗传流行病学中均可使用，在这里就不赘述了。但是遗传流行病学涉及的是一个特殊的群体即有亲缘关系的群体，因此有其独特的分析研究 方法。患病率在时间上的动态胎次发病率日历年代及年龄移民患病率研究方法-患病率或死亡率的分析15研究方法一家族或种族聚集性分析比较患者亲属与普通人群的患病率或发病率，若前者的患病率或发病率大于后者，则提示有家 族的聚集性；比较患者亲属与对照亲属的患病率或发病率，若前者大于后者也提示有家族的聚集性；患者亲属的患病率或发病率如随亲缘级数的降低而逐渐升高，则表明有家族聚集性；16研究方法一家族或种族聚集性分析证实有家族史患者亲属的发病风险高于从群体中随机抽取患者亲属的发病风险，也说明有家族 聚集性的存在；对某些数量性状，如血压水平等，亲属对之间的相关大于非亲属对之间者，则提示该性状有家 族聚集性。17研究方法一家族或种族聚集性分析t于一种疾病在家族中的聚集现象，通常有三种解释：患者家族中有致病基因的遗传；由于 教养传递，致病的行为、生活方式等危险因素通过学习或模仿在家庭中由上代延续到下一代;由于共同的环境因素，即家庭中各成员暴露在同一危险因素的环境之中。研究方法一家族或种族聚集性分析为得到这三种解释，通常采用的研究设计或分析方法有：双生子分析法、半同胞分析法、养 子分析法。19研究方法一家系调查和系谱分析判断某种疾病或性状的遗传方式最常用的方法。通过家系调查，绘制系谱图，对所研究疾病或性状有初步的认识与判断。20研究方法一双生子分析双生子是人类性状和疾病遗传学研究的极好材料。从理论上讲，通过异卵双生子(DZ)(1/2 相同遗传物质、共同生活环境)和单卵双生子(MZ)(有完全一致的遗传物质、共同生活环境)的发病一致率和数量性状相关系数的比较，可以定量估计遗传因素的作用程度。21研究方法一双生子分析如果疾病或数量性状是完全由于遗传因素造成，则同卵双生的同病一致率或相关系数应为 100%,而异卵双生子则视遗传方式不同而异，不超过50虬同病率或一致率是指双生子中某疾病或性状的一致性。同病率=c/(C+D)22研究方法一半同胞及养子分析半同胞是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。半同胞分析可分析疾病或性状来自父方或母方 养子分析通过与其同胞及生身父母和寄养同胞或养父母的相似性比较，可研究遗传与环境因 素相对作用的大小。24寄养子女数平均年龄精神分裂症精神发育缺陷（智商70）神经症性人格障碍1968年Dermg和H eston观察了精神分裂症住院女病人产后3天送出寄养的子女47人，同时4 条件近似，由正常的生身母亲送出的寄养子女50名作对照，观察结果如表：精神分裂症母亲组4738.8岁5413正常母亲组5036.3岁007251968年Kety和Rosenthal根据人口登记，检查出1924-1927年间出生，寄养在无血缘关系家以 的寄养子女5483人，其中亲生父母一方患精神分裂症的有69人；另选86人，其亲生父母为工 者作为对照组。结果如下：人数亲生父母患 精神分裂症69亲生父母正常86精神分裂症30边缘性精神分裂6类分裂人格3426以33名精神分裂症患者作为病例组，另选33名正常寄养子女作为对照组，分别调查了他们f 生父母家系和寄养父母家系的精神分裂症发病情况，结果如下：*:家系包括双亲、同胞及半同胞。27研究方法一单基因疾病的分析通过对同一种病或性状进行多个系谱分析后加以综合,检验其分离比,是否符合由某种特定遗 传方式决定的理论值，即分离分析(segregation analysis)o分离比是指患者在同胞总数中的比值。28研究方法一单基因疾病的分析S 对常染色体隐性遗传来说，当以子代来估计双亲为杂合子家系的分离比时，往往偏高，因为 1某些没有患病子女的家系常被遗漏，也就是说统计到的子女总数低于实际的子女总数，这种 1 遗漏称为截尾。如果如果病例能够完全确认或选出，这种调查法一般称为完全截尾确定法。i如果人群中该病的频率较低，病例收集较不完全，称为不完全确定法。这时家系被调查的概 1 率与家系的大小及病例的多少有关，偏倚更大，需加以校正。研究方法一单基因疾病的分析假定分离比为P,理论上，生有S个子女的家系，其分布符合（p+q）S的二项分布。30人群中底三乏同胞组患者与佯车中忠看与非由占-A=T样本中 惠著与mm患考 的分布甘尼 出著白勺分布工殖机调杳)完全确定裱)不完全确定法母家系无 病人的概 率C 1 833OOO OOO OOO OOO*i 000 OOO 000 OOOobo OOO OOO OOOComplete ascertainment-Incomplete ascertainmentOOO OOO OOO OOOOOO OOO OOO OOOOOO OOO OOO OOOComplete Trvinoatc rt=A/R=1lrr0r 为病停J被确定的比例.A 为镀确定白勺 病例J数，R 为同胞组内的病例J数000OOOOOO OO00ooe OOoeoOO。eoooooo每家系 人有病其 OO eoooeoooooeooe OO OOoeo oeoooOO OO coooeo oeoooeOOO在不完全确定条 OOoeoOO000oooo OOoeoOO伶卜不、1司无人 Mh 病人组合白勺家系 出现极率取决于余二人无 OOoeo009GOOoeoOOO OOoeo009病白勺概率eoo00ooe OOooooeeoo0 00ooe3(1 一e)2e OOooOOO 00OOO003 OOoeoooe若G 取I八-安乂3(1 G)n。oooeoOOGeoooeoooeeooOOOOOOeoooco000 OOOOOooe OOoeoOO-每家系 人无病二 人有病的 60oooeeo oOO OO。oe 00 OOcoe ooe03 8 ooeeoo eoo006 eooe690OOOeoe ooee0 9斑家网名病人时 箕诳确定白勺概率 aoooeoeeID J-奢。6 C 1(O02概率3C1 e)92 0 oo。OOO o三家系成 员皆病的每家三名病人时 其被确定白勺概率 oe 6 O短率*-彳0 J-*CT?|Aj 者3O3匚 izr 2E21E3J忠老二非患着京者：非患者忠者.昨患者48-14448 2 6372-721注:6-0-25,为惠著 。为非患者-2 注？家彪同胞组为 3 的各家鹿在：匚in全人群中有病无病的分布比例；匚2口完全确定的样于人群中看病无病的分布比伤4.匚3口不完全确定权单确定样本人群中有病无病的分.布比例。研究方法一单基因疾病的分析、完全确认(complete ascertainment)=A/R=1其中tt为患者被确认为先证者的概率；A为相互独立确认的患者数；R为调查得到的患：者总数。1)先验法(a priori method)2)最大似然法(maximum likelihood method)3)单病例法(singles method)32研究方法一单基因疾病的分析2、不完全确认(incomplete ascertainment)l大于0小于1。)同胞法(sib method)(兀趋进于0时)通用先证者法(general proband method)最大似然法(maximum likelihood method)、子女总数校正法(刘祖洞氏校正法)33常染色体隐性遗传（例）-单病例法（口/赴61-611；法）此法计算较简单，结果较精确，比先证者法更接近于用最大似然法所估计的值。但要确定单 病例的同胞组并计算其数，故本法称单病例法，用于完全确认。34单病例法（Li-Mantel-Gart法）计算公式如下:中P是欲待校正的估计分离比；R是患儿总数;家庭数。R-J那同胞总数；j是家庭内同胞中只有一例患者的T-J示准误的估计公式二(T-J)335表1 Ellis-Van C reveld综合征调查资料同胞组大小家庭数同胞数患儿数仅发生一例患儿合计23(N)137(T)39(R)单病例法（Li-Mantel-Gart法）(R-J)(T-R)27x98(T-jy12530.00155270.2162s.e.0372r 2948估计的P值包括o.25,可初步认为本病为一森色体隐性遗传病。0.0390:分二研究方法一单基因疾病的分析染色体显性遗传:X 2检验法Roberts法 Smith无偏分析38研究方法一多因子疾病的分析国外到70年代，国内甚至到现在的一些论著中，仍将受遗传因素影响的一些多因子性状或疾 病作为多基因的性状或疾病进行重点研究。例如60年代，许多人类的先天畸形都曾用多基因 的阈值模型来解释，许多性状更是套用多基因模型。39研究方法一多因子疾病的分析值得注意的是，现今的多因子遗传模型与过去经典的多基因遗传模型完全不同。多因子遗传 模型包括了遗传因素（主基因及其遗传规律），同时包括了广义的非随机环境因素（家庭内 可测的环境因素和可观察、描述的教养性传递因素）和随机环境因素。40研究方法一多因子疾病的分析多因子疾病同单基因病不一样，后者符合孟德尔遗传规律，而多因子多基因病却不一样，故 它们又称非孟德尔遗传病或可称之为复杂疾病。复杂疾病的研究方法有遗传度估计方法、通 径分析方法以及病例对照研究的关联分析或连锁不平衡分析等。41研究方法一多因子疾病的分析易患性(liability):遗传因素和环境因素共同决定的个体所具有的易于或不易于罹患某病 的属性变量称为易唐傀。人类易患性的变异在群体中呈正态分布。易感性(susceptibility):单纯由遗传因素决定的患病风险称为易感性。42研究方法一多因子疾病的分析阈值(threshold):当易患性超过一定值时即出现疾病或性状，该值称作阈值阈值模型(threshold model):患者亲属的患病率大于一般人群，易患性平均值比一般人群 易患性平均值更接近阈值(见图1)43图2 一般人群和患者亲属易患性分布图图注G:一般人群易患性均值；R：患者亲属易患性均值；阈值；Xg：一般人群易患性均 值与阈值的偏差；Xa：患者亲属易患性均值与阈值的偏差；U a：患者的易患性均数；ag：一般人群易患性均值与患者易患性均值的偏差；qg：一般人群患病率；斗：患者亲属 患病率45研究方法一多因子疾病的分析遗传度(heritability,h2)在多因子遗传病中，遗传因素在疾病发生中作用的程度。遗传 度越高，表明遗传在某病的发病中作用越大。46研究方法一多因子疾病的分析双生子分析估计遗传度-主要是用于离散性变量(质量性状)于前瞻性调查时：表2双生子分布表单卵双生(MZ)双生子I异卵双生(DZ)双生子I+双生子n+aMaM双生子n+aDaDCMCMbpbp47研究方法一多因子疾病的分析卵双生一致率异卵双生一致乐、(C MZ)(CDZ)=d+o+d研究方法一多因子疾病的分析用于回顾性调查时，则只有a（即两个双生子皆病的对子数）及b和c（即或是双生子I发病 或是双生子H发病）。49研究方法一多因子疾病的分析通过一致率的计算，可按H olzinger式子求得某病广义遗传度H值:C-CH _ _MZ_DZ_-10050研究方法一多因子疾病的分析表3几种疾病MZ同DZ发病一致性的比较及广义遗传度H值1i疾病种类MZ一致率（%）DZ一致率（）遗传度H值（%）11地方性甲状腺肿71703.3先天性幽门狭窄67866.011十二指肠溃疡50451.71糖尿病651857.3荒i精神分裂症691065.6II研究方法一多因子疾病的分析Falconer法连续变量Falconer提出一个式子，可由相关系数r求得狭义遗传度h?值:Xg-xl-（X；-X：）（l-Xg/0 ag+X；a（Qg-Xg）52研究方法一多因子疾病的分析同卵双生h2二r4级亲属h2=2r（父母、子女、同胞）:级亲属h2=4r（祖父母、外祖父母、叔伯、姑、姨、舅、孙子女、外孙子女）:级亲属h2=8r（表兄弟姐妹、堂兄弟姐妹等）式中r为相关系数；h2为遗传度；2,4,8为亲缘系数1/2,1/4,1/8的倒数;53研究方法一多因子疾病的分析Xg为一般群体易感性均值与阈值的正态偏差；Xa为亲属易感性均值与阈值的正态偏差；H g为一般群体易感性均值与患者易感性均值间的正态偏差。Xg、久值是查“正态分布X和a值表”而得。Xra值是根据双生子的发病一致率(Cw)查“正态分布X和a值表”而得。54研究方法一多因子疾病的分析举例：已知某种多基因遗传病的群体发病率(q%)为0.5,首先查“正态分布X和a值表”：Xg=2.576,ag=2.892;其次100对MZ中有5对发病，故C w即MZ发病的一致率为5%;查“正态分布X和a值表：Xra=l.64555研究方法一多因子疾病的分析2.576-1.64571-(2.5762-1.6452)1-(2.576/2.892)2.892+1.6452(2.892-2.576)=0.36Xg-Xra 2.576-1.645 r=-=-=0.322.892 同卵双生的h2二r,故该多基因遗传病的遗传度经利用双生子一致率估算得32%-36%56研究方法一多因子疾病的分析其他如通经分析、连锁分析、复合分离分析等复合分离分析(complex segregation analysis)是遗传流行病学研究的重要方法，是 人类和医学遗传学上经典的分离分析方法的拓展。它以综合方式分析研究人类一些质量 性状尤其是数量性状在家系中的传递方式，旨在从多基因的影响中分离出主基因(major gene)的作用。研究方法一多因子疾病的分析主基因是指除随机性环境因素、非随机性家庭环境因素（又称教养继承性或文化传递性，cultural heredity）和微效多基因作用外，那些外显率较高，对多基因性状或疾病的易感 性影响较大的基因。可为显性、不完全显性或隐性基因。58单基因遗传病再发危险率估计多基因遗传病(1)一级亲属发病率较单基因病低,一般在1T0%。(2)一级亲属发病率高低与遗传度和一般人群发病率之间有一定关系。(3)当群体发病率为0.110%时,遗传度如果是70-80%,则患者一级亲属的发病率近于发病率的平方 根。59表4患者一级亲属发病率 与遗传度和群体发病率的关系jCSSxSQz遗传度（）群体发病率（）0.11105015206026247038288041030906133310 08163660再发危险率估计：4）在亲属发病率中,往往单卵双生子一级亲属二级亲属三级亲属一般人群,但下降幅度各 不相同。：5）在一个家庭中罹患成员越多，则再发危险率也越高。：6）疾病越严重,再发危险率也越高。7）再发危险率与疾病的性比率有关。61遗传疾病的预防遗传病的普查和普防利用普查、筛检等方法，研究人群的基本情况如疾病分布、基因频率等，为防治提供依据，同 时早发现、早诊断、早治疗遗传病患者，减少发病，降低其危害。62遗传疾病的预防2.人类群体监测及人群环境监测通过监测了解遗传性疾病或性状在特定人群中的分布及变异情况，分析与疾病发生有关因素 的作用及相对重要性，从而采取积极有效的政策与措施。63遗传疾病的预防检出致病基因携带者:病基因携带者是指表现型正常，但携带致病基因等遗传物质能将疾病传递给后代的人。一般包 括隐性致病基因杂合子、染色体平衡异位者、未外显或迟发外显的显性致病基因携带者。64遗传疾病的预防隐性遗传病大多发病率低但是杂合子多。及时检出杂合子，进行婚育指导有助于预防发 篇；对于显性遗传病的携带者及早发现，可延缓或阻止其发病。染色体平衡异位者的子女染色体异常概率较大，也可能死胎。及早发现，可进行遗传咨 询。检测水平可以是细胞水平、酶与蛋白质水平和基因水平。65遗传疾病的预防4.婚姻,生育中的遗传预防防止近亲婚配，降低遗传负荷，预防遗传病。优生，提倡适龄生育。665.遗传咨询遗传疾病的预防遗传咨询是应用遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者或有关人员提出的 有关疾病病因、遗传方式、诊断、治疗、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某病 的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监护等予以指导。67遗传疾病的预防遗传咨询不仅可以减轻患者及其亲属的心理压力，而且可以降低人群遗传负荷，减少传递机 会，降低发病率。可分为一般咨询、婚前咨询和产前咨询。展 望近年来，遗传流行病学的研究有三大趋势。趋势之一是以Bonney,Elston等人的 logistic回归模型为代表的遗传分析数理统计模型的建立和不断完善。他们最大的特点是 将严格的流行病学调查、设计思想和近年来的新的生物统计方法与群体遗传学的基本理论 有机地结合在一起，将形式多样的调查资料用一种数理模型分析，以便获得更多的信息，并同时进行分离分析、连锁分析和非随机环境因素分析。69展 望趋势之二是对主基因的易感性、基因型与环境因素的互相作用的研究，其代表人物是Khoury等 人。他们将生态遗传学的理论与方法引入遗传流行病学中。由于该研究受到调查设计的严格 限制，发表的研究论文并不多。70展 望势之三是以Risch等人为代表的复杂病因疾病的连锁分析策略研究。他们在1990年发表系列文 章，阐述利用亲属对间的表型和标记基因的信息，对复杂性、慢性疾病的易感性主基因进行 定位。该连锁分析可以不知道易感性主基因的遗传方式，我们将其称为逆向遗传分析(inverse genetic analysis)o展 望过去了的20年，我们目睹了人类许多孟德尔单基因病基因用定位克隆的技术得到了鉴定,有该病理基因的个体来说无疑是十分有益的。但这些单基因的德孟德尔遗传病在人群中毕竟稀 少。而事实上像定位克隆这一类技术，虽然对一些常见的无明显孟德尔式遗传的疾病基因的鉴 定也有一定效用，但效用还是有限的，目前几乎没有成功的例子。可是这些非孟德尔式遗传的 多基因多因子病却是在人群中多发，如高血压、糖尿病、心血管病、肿瘤等等。72展 望过去所用的反向遗传、传递/连锁不平衡分析方法固然在确定一些疾病同某些候选基因相关性 方面以及鉴定某些疾病基因方面都作出了贡献且仍需继续发挥其作用。但我们是否也应思考 一下传统的正向遗传学方法。73展 望最后，不管将来遗传学的发展如何，遗传流行病学仍不能忽视两个“E”即流行病学及环境 因子。遗传流行病学的大部分还是一门观察性医学，流行病学也是，我们应重视流行病学 中述及的一些原则。如应重视设计，仔细寻找对照以避免系统误差，尚可运用病例对照研 究，相关性研究，全基因组相关性筛选等。还应关注生物信息学，比如数据分析、计算机 软件开发等。74展 望遗传流行病学也有微观的一方面，即运用实验手段为进一步进行遗传分析提供分子水平的实验 数据，复杂疾病病因的探索也离不开动物实验，在动物身上寻找同人类同源的较保守的有关 基因是研究复杂疾病有关基因的一个重要手段。75展 望总之，在后基因组时代来临之际，遗传流行病学在面对复杂疾病病因探索时应在群体及家系研 究上应多多考虑环境因子，多运用流行病学方法，在实验方面应适当考虑蛋白质组与功能基 因组技术的应用，不仅要了解基因的变化，更重要的是了解其表达产物的功能变化，从而剖 解复杂疾病的真正病因。762020/11/577