生物药剂学药动学重点知识总结.pdf

13药学8班名词解释：1.吸收(absorption)：药物从用药部位进入体循环的 过程2.分布(distribution)：药物吸收进入体循环后,通过 细胞膜屏障向机体可布及的组织、器官或体液转运的 过程。3.代谢(metabolism)：又称生物转化,药物在体内酶 系统、体液的pH或肠道菌丛的作用下，发生结构转 变的过程4.排泄(excretion)：药物或其代谢物排出体外的过程。5.肝首过效应(liver first passeffect)：从胃肠道吸收的 药物,经肝门静脉进入肝脏,药物部分在肝脏被代谢，或随胆汁排泄，使进入体循环的原型药物量减少的现 象，为肝首过效应6.肠肝循环(enterohepatic)：胆汁中排泄的药物或其 代谢物在小肠中重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏 重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排 出的现象。7.蓄积(accumulation)：长期连续用药，机体某些组 织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄 积。8.首过效应(first pass effect)：在消化道和肝脏中，口 113药学8班服药物部分被代谢而导致进入体循环的原形药物量减 少的现象，称为首过效应，也叫首过代谢。9.肝提取率(extraction ratio,ER)：在肝细胞内随 胆汁排出+药酶代谢的药物比例。ER=y C A10.消除(elimination)：代谢和排泄过程。11.肾清除率(renal clearane,Clr)：在一定时间内,肾脏能使多少容积的血浆中的该药物清除的能力。12.药物动力学(pharmacokinetics)：是应用动力学原 理与数学处理方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程(即ADME过程)量变规律的学科，即药物动力学是研究药物体内过程动态变化规律的一 门学科。13.隔室模型(compartment model)：将整个机体(人 或其他动物)按药物转运速率特征划分为若干个独立 的隔室，这些隔室连接起来构成的一个完整的系统，反映药物在机体的动力学特征，成为隔室模型。14.平均滞留时间(mean residence time MRT)：是指所有 的药物分子滞留在体内的平均时间，也称为平均通过 时间或平均通过时间或平均逗留时间。15.治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)：213药学8班是以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代 先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或 其它体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中人体 对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响。16.生物利用度(bioavailability)：是指制剂中药物被吸收 进入体循环的速度与程度。17.生物等效性(bioequivalence)：指一种药物的不同制 剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收程度和 速度无统计学差异，反应临床疗效、不良反应与毒性 的一致性。18 表观分布容积(apparent volume of distribution)：在药物充分分布的假设前提下，体内全部药物按血中 同样浓度溶解时所需的体液总体积。第二章口服药物的吸收313药学8班药物转运机制（x）书13-16一、被动转运：是指不需要消耗能量，生物膜两侧的 药物由高浓度侧向低浓度侧（顺浓度梯度）转运的过 程。1.单纯扩散特点：顺浓度差转运；不消耗能量；不需要载体；无 饱和性；无竞争性膜孔转运：是指物质通过细胞间微孔按单纯扩散机制 转运的过程。2.促进扩散特点：顺浓度差转运；不消耗能量；需要载体；饱和 性；竞争性二、主动转运：是指需要消耗能量，生物膜两侧的药 物借助载体蛋白的帮助由低浓度侧向高浓度侧（逆浓 度梯度）转运的过程。特点：逆浓度差转运；消耗能量；需要载体；饱和性；竞争性；受代谢抑制剂的影响；有结构特异性和部位 特异性1.ATP驱动泵2.协同转运三、膜动转运：是指通过细胞膜的主动变形将物质摄 入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。413药学8班L入胞作用2.出胞作用胃肠道的结构与功能：书22-24胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。一、胃有褶壁，由于缺乏绒毛而使吸收面积有限，因此除一 些弱酸性药物吸收较好外，大多数药物在胃内吸收较 差。成人每天分泌2 L胃液；口服药物在胃内的停留 过程中大部分可被崩解、分散和溶解。小肠由十二指肠，空肠和回肠组成，长度23m。小肠表 面有环状褶壁、绒毛和微绒毛，故吸收面积极大，约 为70 m2o其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减 少。因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸 收的主要部位。小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其他吸收机理，如小肠也是某些药物主动 转运的特异部位。（三）大肠包括盲肠、结肠和直肠。粘膜上有皱纹但没有绒毛；停留时间长：20-30h；蛋白水解酶相对胃和小肠少的 多；菌群丰富，厌氧菌400余种；分泌也少，药物释513药学8班放可获高浓梯度 影响药物吸收的因素：（x）书24-39一、生理因素（-）消化系统因素：L胃肠液的成分与性质2.胃排空和胃空速率3.肠内运行4.食物的影响5.胃肠道代谢作用的影响（二）循环系统因素1.胃肠血流速度2.肝首过效应3.肝肠循环4.胃肠淋巴系统（三）疾病因素L胃肠道疾病2.其他疾病二、药物因素（-）药物的理化性质1.药物的解离度P30例：阿斯匹林pKa3.5胃PH=2.5 分子型/离子型=10倍（吸收好）613药学8班肠中PH=6.5 分子型/离子型=1/10002.药物的脂溶性3.药物的溶出（二）药物在胃肠道的稳定性三、剂型与制剂因素（一）剂型与药物吸收-口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂混悬剂颗粒剂 胶囊剂片剂包衣片（x）1、液体剂型2、固体剂型（二）制剂处方与药物吸收L粘合剂2.稀释剂3,崩解剂4.润滑剂5.增稠剂6.表面活性剂（三）药物间及药物与辅料间的相互作用L胃酸调节2.络合作用3.吸附作用4.固体分散作用5.包合作用（四）制剂制备工艺对药物吸收的影响1.混合与制粒2.压片与包衣生物药剂学分类系统（BCS）分类：I类为高溶解性/高渗透性药物II类为低溶解性/高渗透性药物713药学8班in类为高溶解性/低渗透性药物 w类为低溶解性/低渗透性药物 基于BCS的制剂设计基本策略:第三章非口服给药途径药物的吸收分类限速过程制剂设计 的重点制剂策略I类胃排空辅料不应 影响药物 的溶解及 渗透简单的胶囊或片剂II类肠内溶出改善剂 的崩解与 溶出药物微粉化+表面活性 剂、纳米粒技术、固体 分散体、熔融制粒和挤 出、液体或半固体充填 胶囊、包衣技术III类跨膜作用改善药物 的膜渗透 性简单的胶囊或片剂、加 吸收促进剂IV类多种因素改善溶出 与膜渗透 性联合n类的制剂策略+吸收促进剂注射给药（X）813药学8班不同注射给药方式的吸收特点：1、静脉注射iv直接进入血液循环BA y 100%注射容量：5 50 mL 静脉滴注：100 1000 mL制剂：水溶液（偶为水醇溶液，乳剂或脂质体）2、肌内注射im 起效速率仅次于静脉注射较iv更安全注 射容量为25 mL 制剂：水溶液或油溶液、乳液或混悬液3、皮下注射sc注射容量：1-2mL皮下：结缔组织一毛细血 管一血液循环一全身作用血管少、血流慢一吸收 慢 局部用药（局麻药）或延长治疗作用（胰岛素）可给予油混悬剂和植入剂4、皮内注射id很难进入血液循环药敏实验00.2 mL4.其他部位注射腹腔内注射（门静脉）动脉内注射 鞘内注射（血脑屏障）药物从制剂中的释放是吸收的限速步骤注射剂中的药物释放速率：913药学8班水溶液 水混悬液 油溶液o/w孚L齐Iw/o孚L 剂 油混悬液皮肤给药（x）皮肤给药的吸收途径：表皮途径和附属器途径主要途径：角质层和表皮一真皮一毛细血管一体循环 药物以被动扩散的方式进行转运。主要障碍：角质层第四章药物分布表观分布容积：在药物充分分布的假设前提下，体内全部药物按血中 同样浓度溶解时所需的体液总体积。1、非真实的分布容积2、没有生理学意义3、为药动学参数影响分布的因素：（JS）一、血液循环与血管通透性的影响组织：血流量大，循环好，通透性大药物：分子小，脂溶性高二、药物与血浆蛋白结合率的影响1013药学8班（一）蛋白结合与体内分布K值越大（结合常数），药物与蛋白质结合能力越强（二）蛋白结合与药效（三）影响蛋白结合的因素1、动物种差2、性别差异3、生理、病理状态（四）药物血浆蛋白结合的常用研究方法1、平衡透析法2、超滤法3、超离心法4、凝胶 过滤法三、药物理化性质的影响脂溶性、解离度、分子量的大小；体液pH四、药物与组织亲和力的影响五、药物相互作用的影响药物的血浆蛋白结合率99%,解释为什么当患者患 有肝硬化时，游离药物浓度增加，而总血浆药物浓度 降低。肝病一蛋白一射一游离型T 一中毒？（剂量1）蛋白结合强的药物，体内药物量低时，几乎大部存在 于血浆中，当体内药物量增加至某种程度时，血浆中 药物所占比例急剧下降，大量药物转移至组织中。当应用蛋白结合率高的药物时，由于给药剂量增大使 蛋白出现饱和，或者同时服用另一种蛋白结合能力更1113药学8班强的药物后，由于竞争作用将其中一个蛋白结合能力 较弱的药物置换下来，这样都能够随着蛋白结合率下 降导致药物体内分布急剧变动，从而引起药理作用显 著增强。对于毒副作用较强的药物，易发生用药安全 问题。第五章药物的代谢药物代谢的作用：（JD/x）.代谢过程并不等于 解毒过程！代谢使药物失活，如普鲁卡圆一水解成无效物代谢使药物活性L如氯丙嗪一去甲氯丙嗪代谢使药物活性T,如非拉西丁一对乙酰氨基酚代谢使药理作用激活，如前体药物活性成分左旋多已一酶解脱激一多巴胺代谢产生毒性代谕物，如异烟和一乙酰明药物的I相代谢：（X）1、氧化反应：侧链烷基的氧化（2）醛基氧化 RCHORCOOH氮原子的氧化 伯胺、仲胺、芳胺等：N-羟基化 硫原子的氧化生成亚碉或碉类化合物例：奥美 拉哇氧化成碉1213药学8班杂原子上烷基的氧化 杂原子N、0、S上烷基(要 甲基和乙基)脱离，生成酚、胺和疏基化合物。2、还原反应一、P450参与的反应：脱卤还原反应：氟烷生成卤代烯(2)硝基还原反应：齐多夫定二、醛-酮还原酶参与的反应：纳洛酮3、水解反应(1)酯类水解：阿司匹林(2)酰胺水解：利多卡因(3)芳烧类药物水解：罗非昔布(4)烯燃类药物水解：卡马西平药物的H相代谢：(1)葡萄糖醛酸(GA)结合(2)与硫酸结合：磺基结合反应(3)甲基化(4)乙酰化：-NH2谷胱甘肽结合反应影响药物代谢的因素：(x)L生理因素：种属、性别、年龄、个体、疾病等2.病理因素：肝脏疾病1313药学8班3药物相互作用：酶诱导和抑制作用(1)酶诱导作用：乙醇、巴比妥类、二氯醛比林、苯妥英、不 酶诱导作用 一促进代谢一药理作用加强一产生耐药性(i 代谢)(2)酶抑制作用：氯霉素、双香豆素、异烟脱、对 氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松酶抑制作用一抑制肝微粒体酶一抑制代谢 一药理作用、毒副作用加强4淇他(1)剂型因素：给药途径对药物代谢的影响与“首过效应”有关普蔡洛尔：口服 静注 25倍异丙基肾上腺素：口服 静注 1000倍(2)饮食(3)环境第六章药物排泄肾总的排泄率：药物肾排泄二药物滤过+药物分泌-药物重吸收肾小管的重吸收：肾血流量：1800 L/天；肾小球滤过：180 L/天；尿13药学8班量：L5L/天99%重吸收葡萄糖、氨基酸、维生素和氯化钠大部分被重吸收。代谢废物、尿酸几乎不被重吸收。肌酸酎完全不被重 吸收。NaCI：肾小球滤过1000 g/天尿排出-510g/天被动重吸收的影响因素：1、药物的脂溶性脂溶性t 一重吸收t 一非解离t硫喷妥；季镂盐大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机 体将其清除2、尿pH值和药物的pKa：4.58.0（食物、药物）pKa pH,非解离t,重吸收t巴比妥中毒:服NaHCO3 尿pHt 一解离度t 一排泄t3、尿量：重吸收为一级速度尿量t f药浓I f重吸收I药物中毒，服利尿药肾小管的主动分泌特征：需要载体；需要能量；逆浓度；竞争性；饱和1513药学8班性弱酸性药物一阴离子分泌：有机酸 弱碱性药物-阳离子分泌：有机碱 影响肾排泄的因素：（X）L生理因素血流量肾小球率过*肾小管主动分泌 尿量重吸收，排泄中毒解救 尿pH酸碱、碱酸易排泄其他一一年龄、性别、遗传等2.药物及剂型因素-理化性质分子量300,肾排泄 药物的pKa和解离状态：强酸、强碱，不解离的弱酸弱碱影响小水溶性/脂溶性：硫喷妥重吸收多，排泄少；季镂盐类不重吸收，迅速排泄血浆蛋白结合率 肾排泄药物体内代谢：代谢使极性增加，利于排泄；甲基化和乙酰化使药物极性降低，不利于排泄药物制剂因素：不同剂型；不同辅料；新型制剂3.疾病因素肾脏受损：肾小球滤过、主动分泌降低，药物排泄降 1613药学8班低，血药浓度升高，药效/毒性增加。磺酰胭类降糖药用于肾功能不全者，血糖降低4.药物相互作用(1)对血浆蛋白的影响(2)对肾脏排泄的影响影响肾小球滤过：普列类提高肾血流量。影响药物在肾小管的主动分泌：头抱+丙磺舒 影响竞争性结合重吸收位点：重吸收减少，排泄增加。尿液pH及尿量的变化第八章单室模型静脉注射给药：lgC=t+lg 书175例8-1其他参数的求算：1、半衰期(tl/2)：=2、表观分布容积(V)：V=_ 3、血药浓度一时间曲线下面积(AUC)4、体内总清除率(CI)1713药学8班静脉滴注给药:稳态血药浓度（Css）：Css=达稳态所需时间（达坪分数 与半衰期tl/2的关系）第十章多计量给药、多剂量函数-相同剂量、相等给药间隔1 nk y.1-e一午(X)=Xn max 01 e-nk x1 e”(X)n min1 e-nk t1 eh二Xoe-k x稳态最大血药浓度XCss=-Q-max V（1-e-k r）稳态最小血药浓度XC SS=-o-k rnin V(l-0-近)1813药学8班五、达坪分数：是指n次给药后的血药浓度与坪浓度 相比，相当于坪浓度的分数。欲达到达坪度的90%,需要3.32个一，欲达到达坪度的99%,需要6.64个11/2,第十一章非线性药物动力学非线性药物动力学的特点：（J）1.药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从 米氏方程。2.药物的消除半衰期随剂量增加而延长；3,血药浓度和AUC与剂量不成正比；4.其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过 程；5.药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化非线性药物动力学方呈k+c k-k=V/kt +C-力 k*k,m m(1)当 kmC 时，因此在低浓度或小剂量时，药物体内消除呈现一级动 力学特征。k+CbC 4g.=4q%c=vm dt k+C C mm(2)当 Ckm 时,1913药学8班在此情况下消除速度与药物浓度无关，即药物以恒定 的速度Vm消除，属零级过程(3)当C介于以上两种情况之间的时候，药物的消除 速度随着剂量的增加而减小，而药物的消除半衰期随 着剂量的增加而增加。非线性药物动力学的识别：1、血药浓度/剂量判断高、中、低不同剂量给药后，相同时间t取血样，以 血药浓度/剂量的比值对时间t作图(剂量与血药浓度 归一化)。线性：高、中、低三条线基本重合非线性：高、中、低三条线不重合2、tl/2判断高、中、低三种不同剂量，单次用药后的tl/2是否基 本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如tl/2 明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。3、AUC判断可用单剂用药AUCO-或多剂用药达稳态后的AUCO-线性：AUC/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，2013药学8班随剂量增高比值显著增大4、Css判断（剂量归一化）线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大Cl=清除率Cl：K+C mC1专1）当 KmC 时”总消除率;相当于线性动力学药物CI2）当 KmC_ VV:时；非线性V VCl=+kVK+C3）当一种药物既有线性消除又有非线性消除时两者之和第十二章统计矩分析统计矩优缺点：主要优点:不受数学模型的限制，适用于线性动力学的任何隔室模型，是一种非房室的数据分析方法。缺点：不适用于非线性药动学。用于药动学研究的数学基础：基于药物的体内过程是2113药学8班一个随机过程，将药-时曲线看成是一种统计分布曲线,因此根据药-时曲线下的面积就可以进行统计矩计算。零阶矩SO（AUC）一阶矩 Sl（AUMC）平均滞留时间（MRT）：MRT=S1/SO=AUMC/AUC第十三章药物动力学在临床药学中的应用制定给药方案的步骤：（x）已经确定有效治疗血药浓度的药物1、根据治疗的目的和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂2、根据药物治疗指数和半衰期，按照药动学方法估算 血药浓度允许的波动范围，确定最佳给药间隔3、根据已知有效治疗血药浓度的范围，按照药动学方法计算最合适的给药剂量4、根据病人疗效，再调整剂量，直至获得最佳方案给药方案设计的基本方法：（x）（一）、根据生物半衰期设计常用药物按tl/2长短分为四类：超速处置类药物，t%lh2213药学8班快 速处置类药物，11/2 1-4h中 速处置类药物，t1/2 48h慢 或极慢处置类药物，t%8h（1）t%很短的药物（t%Vlhorl4h）若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的方案；例：青霉素，t%=0.75h,每6h服250mg若治疗窗很窄的药物，可采用静脉滴注的给药方案。（2）对于中速处置类药物（t%=48h）临床多采用按t%给药，首次给以负荷剂量的给药方案（首剂加倍）。（=t%）t%较长的药物（t%8h）临床多采用适当缩短给药间隔，多次分量的给药方案，以减少血药浓度的波动性。例：洋地黄毒背，120h,每天一次，每次O.lmg（二）平均稳态血药浓度与给药方案设计（三）稳态血药浓度与给药方案设计（四）非线性药物动力学给药方案设计（五）抗菌药物的给药方案特殊病理与生理状况下给药方1、根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案:2313药学8班Wagner 法、Giusti-Hayton 法2、根据血药浓度调整给药方案：Ritschel 一点法、重 复一点法TDM的临床意义：1、指导临床合理用药，提高治疗水平2、确定合并用药的原则3、对防止药物过量中毒的诊断具重要意义4、作为临床辅助诊断的手段5、TDM研究可作为医疗差错或事故鉴定依据和评价 病人是否按处方用药的手段治疗药物监测的指征：1、治疗指数窄的药物，如地高辛、茶碱等2、中毒症状容易与疾病本身相混淆的药物如苯妥英、三环类抗抑郁药3、个体差异大、具遗传种族差异的药物4、在治疗剂量范围内具非线性动力学特征的药物5、需长期用药的病人6、了解病人服药的顺应性7、合并用药时药物的相互作用8、常规剂量时出现毒副反应2413药学8班9、病人肝肾功能损伤10、药物过量中毒11、需调整剂量或改变药物剂型时第十四章药物动力学在新药研究中的应用新药各期临床研究的特点及一般要求：一期临床试验：健康志愿者，对人体能够耐受的剂量 进行药代动力学研究二期临床试验：一般选择25-100例病人，特殊的病例 要求500例。确定最佳的治疗剂量范围，记录受益/危害比率。三期临床实验：一般应为具有足够样本量的随机盲法 对照试验，进一步评价利益与风险关系，为药物注册 申请的审查四期临床实验：上市后再评价生物利用度有绝对生物利用度和相对生物利用度之分。绝对生物利用度”SSF=AUCtxXk xioo%re I a uC x X 量吧，色逑_相对生物利用度：R最小有效浓度时间图16-3三种制剂的药时曲线比较13药学8班A吸收最快，C最慢 A有毒性，C不起效 B最好26