药物临床治疗学：临床药物治疗学概论.pdf

该文档是极速pdf编辑器生成，I）并下载:1 临床药物治疗学发展概况 概念及与相关学科的关系 临县药物治疗学的内容与任目 药物治疗的一般原则 循证医学与药物治疗2临床药物治疗学发展概况药品安全性问题药品天然风险不良反应J风恨 质量问题 不合理用药 用药差错 管理因素：抗生素滥用 il知因素：/输液滥用、新药滥用、抗菌药物严重不良反应 20世纪30年代的磺胺事件，造成近百名婴儿死亡 50年代的氯霉素事件，造成100多人死亡 60年代用反应停事件，在世界范围内造成几千名新 生儿畸形 在19601970年，日本相继出现了5起严重的药品不 良反应事故。其中氯喳引发时亚急性脊髓视神经炎,至少有1.1卧深受其害 美国在1937年，孟加拉国在1990年至1992年曾使用 二甘醇制造药品并引发超过三百人死亡事件严重不良反应 据报告发达国家住院患者ADR发生率平均约为5%;严 重ADR发生率为610%;2006年美国ADR报告已达49万份;平均每年约有10万 住院患者因ADR死亡,是住院患者死亡原因排序第45位；挪威平均每年因ADR死亡约占住院患者的H.5%;法国平均每年因ADR死亡约占住院患者的13.0%;英国平均每年因ADR死亡约占住院患者一 16.0%。19571962年，欧、日等国使用沙度利胺（反应停）治疗妊 娠呕吐反应，导致海豹样畸胎8000多例，死亡5000多人19571962年，欧、日等国使用沙度利胺（反应停）治疗妊 娠呕吐反应，导致海豹样畸胎8000多例，死亡5000多人沙利度胺（反应停）在这次严重的事件当中，美国却躲过了这一劫，原因在于当时 刚到FDA任职的坚定地怀疑主义者Frances Kelsey医学博士负责 审批一家小制药公司提出的上市销售申请。她怀疑该药会对孕妇有不良作用，影响胎儿发育，并坚持获得 在美果的经销权的制药公司要有更多、更长时间的研究数据方 可批准，为此，此药一直被拒之门外（美国实际发生52例，均 系孕妇从国外带回自行服用所致）。E Kelsey博士的警戒性源自对患者用药安全的高度责任心和高 超的专业造诣，她曾于40年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的 毒理学，发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区 为表彰F.Kelsey博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美 国诞生，Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA因此出名FDA撤市的药品 曲格歹U酮（治疗糖尿病，严重的肝毒性和有 致癌现象），2000年 芬氟拉明（减肥药，心脏瓣膜损害），2009 年 罗非昔布（色络）（骨关节炎/痛经，心梗），西伐他汀（拜斯汀，降血脂，横纹肌溶解症 和部分死亡），2001闾撤出市场的药物 特非那定1998年 美贝拉地尔 1998年 阿斯咪唾1999年：长效、无镇静作用的抗 过敏药；心血管不良反应 西沙比利2000年：为新一代促胃肠动力药 加替沙星2006年 舍雷肽酶（达先）2011年2月曲格列酮 是一种降血糖药，1997年3月上市。上市仅仅9个月英联邦药物管理署因该药肝毒性即 决定停止该药在英国使用。美国FDA于1997年12月，收至打50例有关该药肝毒 性的报告，其中6例死亡，被美国作为治疗糖尿病 的二线药物限制使用。到1999年底，美国共收到 90例与曲格列酮相性的肝衰竭报告，其中63例死 亡；日本也发现了相当数量的肝损害病例。2000年3月该药相继从美国和日本市场撤出。罗非昔布（万络）2007年n月9日，默克公司宣布近5万例在美国 因未收到用药警告而服用罗非昔布“万络”造成严重心血管事件、甚至致死的赔偿为 48.5亿美金,这还不包括境外患者,可能还涉新药安全性 替尼酸(Tienilic acid):替尼酸(氯曝苯氧酸)是 一种利尿剂。1979年在美国上市，上市不到 1唱美国FDA就接到363例有关该药肝毒性 的报告，其中24例是致命的J 1980年1月被 美国FDA从南场上撤出。阿叱坦(Alpidem):嗣匕坦是一种抗焦虑药。1991年在法国上市。但很快发现该药可引起 肝损害，还没有来得及推向其他国家，就 在1993年撤抗痴呆药“都可喜”撤市 都可喜的通用名为阿米三嗪萝巴新片，又 名复方阿米三嗪片，属于血管扩张药，过 去临床用于治疗阿尔茨海默病等老年4认 知和慢性感觉神经损害性疾病，以及血管 源性视觉损害、听觉损害，q及眩晕和（或）耳鸣的辅助治疗。但最新研究发现，该药同上述疾病的治疗作用并不显著。2011年5月20日，“都可喜”上市5年后在 我国撤前。15中药不良反应的相关报道 1993年柳叶刀杂志(The Lancet)首次 披露“关木通”可引起进行性间质性肾纤维 化，发现马兜铃属植物中所含的马兜铃酸具 有较强的肾毒性、致突变性和致癌性。20世纪90年代初，日本因为滥用小柴胡颗粒 造成“间质性肺炎”，5年间就发生了 188例,其中22人死亡。近年来，我国中药注射剂如鱼腥草注射剂的 毒副反应，主要为速发型变态反应(过敏性 休克)和部分中毒反应，严重者可致死亡中药安全性问题 黑龙江省完达山药业股份有限公司生产的 刺五加注射液3例死亡 山西太行药J股份有限公司生产的茵桅黄 注射液致一向新生儿死亡 重金属、农药残留 注射剂成源明影响药物疗效的其它因素 药物剂型给药途径及生物利用度 个体差异 疾病状况 合并用药引起的药物相互作用 剂量磬子合理 病人依从性18药物相互作用饮食的影响(一/rQOE)图175食物促进螺内酯的吸收注:健康志愿并于空腹服用单剂量螺内由（4x25叫）（。），螺内酯与标准早餐同服（-）时血药浓度明显升高（引自Melandertex al.1977）19药物相互作用饮食的影响(TIME)朝送密目假樽放去3.0 1高脂肪2.0人造奶油60 g人造奶油30g1.0 1_一 _高蛋白，无脂肪 空腹4 8时间（h）图 17-6食物中的脂肪含对灰黄霉素（1 g 口服）血药浓度的影响（弓|自 Crounse.1961）20二环丙沙星20 mg/kgSD大鼠|分省环丙沙星20 mg/kg+24小时采血,HPLC分析环丙沙 星血药浓度蒲公英粗提物20 mg/kg(W/6U)u o w w s o u。100001000结果：合用蒲公英组Cmax低于 单用环丙沙星组73%。uoexouod6PESE-d O o O O 11J.2X 34X 5X 6Timo(h)Figure 1The plasma versus concentration time prof iles of ciprof baxcin.concentration(mean SD)measured f or oral ciprof loxacin only(20 mg/kg)and oral ciprof loxacin(20 mg/kg)plus TM(2 g crude drug/kg)are depicted by O and,respectively.机制：两种药同时服用时，蒲 公英含大量矿物质，可使环丙 沙星形成金属鳌和物，影响其 吸收。21药物相互作用食物的影响 17-12葡萄柚汁对洛伐他汀药代动力学的影响参数对照葡萄柚汁J仙 L|)7.02.582.4 39.6h)2(1 6)3(2 4)八屋h)2.5 0.63.00.64 b Cg2h(世8。L h)28.1 9.7429 181 注：.表示一0.001310 Kantola T.&aL 1998)22药物相互作用6 8 0 23 2 2 1(ITOO日)超境遂日00 30 60 90 120 150 180 210时间（d）0图17-9苯巴比妥对双香豆素血药浓度及抗凝血作用的影响注:服用双杏豆素（75 mg-d-i）又接受苯巴比妥（60 mgd”）,苯巴比妥可降低抗凝剂双香豆素的血药浓度（）及凝血酶原时间（。）（引自CucineU.1965）23IE/BU】W Aez6iJ poo-q 8OUM 0CyAsg/day】CsA whole blood trough levels and daily CsA dosage.Example of a representative patient.Y1-axis:CsA whole blood trough level(ng/ml).Y2-axis:Daily dosage of CsA(mg/day).X-axis:Days after the transplant.24药物相互作用(一生)胡埃吕揖地*2 000-1 600-1 200 800-400-华法林血浓度(S)亘年赛总嶷西咪替华法林丁0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52时间（d）图17-10西咪替丁对华法林血浓度及抗凝作用的影响注：7名健康志愿者（男3,女4）口服抗凝剂华法林，剂量平均为5.6 mg（4.5 7 mg）,连服2周后（1 2周），加服西咪替丁,每日3次，每次200 mg，晚上再服用400 mg，共3周（3 5周）。然后单用华法林2周（6 7周）。结 果，西咪替丁明显增高华法林血浓度（。），使凝血髀原时间（）延长（引自Serlin,以41979）25医生药学知识的局限性 只学习过药理学知识，少数临床药理学。除药理学外，药学知识涵盖许多专业知识。药物制剂多，如在我国，经常流通于市场的药 物制剂大约为2万种，医生难以掌握。一般说，多数医生只熟悉本科用药。然而，从 世界上已上市的原料药来看，仅抗微生物感染 的药物就有512种；心血管药有80余种之多，事实上，一种疾病往往需要多种药物联合使用 才能秦效，而患者又常常同时患有几种疾病，一个医生只熟悉本科药物是不能适应临床治疗26“药物为中心”，“患者为中心”药物的疗效及不良反应发生率不仅与药物的成分、性 质、含量、剂型密切相关，更与患者的机体状况、病 情及社会生活密切相关。在进行药物治疗时，不仅要重视药物的作用，更应重 视患者叫机体状况、病情变噪至社会生活、经济状 况等各种因素。应根据药物的安全性、有效性及患者 的实际情况，制定个体而用药方案。在用药过程中，则应根据病情的变壮，监测体内药物 经时变化，适时调整用药方案，确保用药安全、合理、经济。体现了“以人为本”1的A文理念，是医药实践和社会 进参的必然结果。27药学监护(Pharmaceutical Care,PC)药师利用药学专业知识向公众（含医务人员、病人及家属）提供直接的、负责任的、与药物 使用有关的服务，以期提高药物治疗的安全 性、有效性与经济性，实现改善与提高人类,活质量的理想目28药学监护内容 病人的抢救会诊 治疗药物监测及结果解释 个体化用药方案的制定 药物相互作用的影响 药物不良反应监测 新药临床评价 合理用药咨询29药学监护目标 药物正确无误 用药指征适宜 疗效安全，使用价格适宜 剂量、用法、疗程妥当 用药对象适宜（无禁忌证、不良反应小）调配无误 病人遵从性良好30临床药师以现代药学知识与医师一起为患者提供和 设计最安全、最合理的用药方案，能协助 医生在正确的时机为患者处方正确的药物 和正确的剂量，避免药物间不良的相互作 用，解决影响药物治疗的相国因素。31临床药师工作内容(1)深入临床科室了解药物应用动态，对药物临床应 用提出改进意见；(2)参与查房和会诊，参加危重患者的救治和病案讨 论，对药物治疗提出建议；(3)进行治疗药物监测，设计个体化给药方案；(4)指导护士做好药品请领、保管和正确使用工作；(5(协助临床医师做好湍药上市后临床观察，收集、整理、分析、反馈药物安全信息；(6)提供有关药物咨询服务，宣传合理用药知识；(7g结合临床用药，开展药物评价和药物利用研究。.32临床药师参与临床工作程序(1)首先到病房巡视病人、或通过电脑了解病人一般 情况，和最新检查数据；(2)参加医护查房，在查房讨论中提出用药建议；对 病人用药进行指导，询问和观察用药后的情况，了解 药物相互作用，药物和食物间相互作用，保证安全用 药，记为药师书写的药历；如发现药物不良反应，进 入不良反应处理程序；，寸病人用药后是否需要进行血 液浓度监测提出意见，噬寸血药浓度监测结果进行分 析，根据参数制定和调整给药方案；(3)对特殊病人的用药进行指导；(4)参与危重病人的抢救，现场指导用药；(5)向医生、护士以及病人提供药物咨询。33抗生素使用举例患者，女性，30岁，私人诊所行刮宫术导致子宫直肠穿孔腹腔盆 腔感染，术后由于患者为打工妹经济困难，给予先锋六4。QD、阿米卡星2.0 BID抗感染，连续使用13天，患者临床症状、体征 影像学检查、血象、体温均恢复正常后停用抗生素。7天后患者 又突发高烧，血象白细胞上升至1.5万，影像学检查提示盆腔有脓 肿，临床医生再次给予给予先锋六4.0 QD、阿米卡星2.0BID,我 们考虑到阿米卡星的药效学性质及毒副反应建议改为4.0QD（阿 米卡星的耳毒性主要与谷浓度相关），连续使用5天后，医生在 查房时并未太关注药物副反应，病人查房时说了句有点晕。临床 药师查房后在书写药历的过程中考虑到阿米卡星使用时间较久特 地再次单独询问患者是否感觉到听力方面的下降，患者回答有眩 晕和耳鸣的感觉，临床药师建议医生做听力检测。检查结果提示 患者听力低频下降。34临质遂物治虐概念35临床药物治疗学在阐述疾病的病因和发病机制、药物的作用 和作用机制基础上，根据病人特定的病理、生理、心理状况和遗传特征，结合药物经济 学特点，阐明如何给病人选用合适的药物、合适的剂量、合适的用药时间和疗程，制定 和实施个体化的药物治疗方案，发挥药物的 最佳治疗效果，避免不良的药品反应和药物 相鼠作用。药剂学 是研究药物配制理论、生产技术以及质量控 制等内容的综合性应用技术学科。基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，保 证以质量优良的制剂满足疾病治疗的需要。现代药剂学还包括生物药剂学、物理药剂学 寺。37药理学 药理学是研究药物与机体相互作用及作用规 律的科学研究药物的作用及其作用机制。在严格控制的 条件下，在整体、器官、组织、细胞和分子蝎 平进行。研究药物在机体的影响下所发生M变化及其规 律，即药物代谢动助学：药物在员体内吸收、分布、代谢、排泄规律。研究对象：人和动物38临床药理学 研究药物在人体内作用规律和人体与药物 间相互作用过程的学科。阐述药物代谢动 力学、药物效应动力学、毒副反应的性质 和机制及药物相互作用规律、评价新药疗 效和毒性等。临床药理学的研究在人体内进行。临床药理学为药物治疗学提供理论基础。39临床药学以临床安全合理用药为目的，重点研究药 物及其制剂与人体相互作用的特点和规律,阐明药物的治疗作用及不良反应，并据此 制定患者临床治疗的最佳用药方案，以最 大限度地发挥药物的疗效，降低其不良反 应同费用40临床药物治疗学的内容与任务帮助临床医生和药师依据疾病的病因和发 病机制、患者的个体特征、药物的作用特 点，m患,实施合理用药。安全、有效、经济、方便研究影响药物对机体作用的因素 药物：理化性质、质量、药理、给药，相互作 用 机体：种族、遗传多态性、心理、生理 疾病：病因、病理、病情，其它疾病41CurriculumYear 1Year IIYear IIIYear IVPharmaceutics 1&IIBiological Systems 1&IIBiochemistry/Medicinal ChemMolecular GeneticsHealth Care Delivery SystemsPublic Health&EpidemiologyIntroductory Pharmacy Practice&Experiences 1&IIPharmaceutics IIIImmunologyNon-Prescription TherapiesPharmacokineticsPharmacogenomicsPharmacology&Therapeutics 1IIPharmacy Literature Analysis and Drug Info Management within Health Care OrganizationsParenteral Therapy ExternshipPharmacology&Therapeutics Modules(lll-VIII)Nutrition PharmacoeconomicsPharmacy Law&EthicsElectives:oGeriatric Pharmacy c Womens Health oCommunity Pharmacy oHealth Systems Pharmacy oComplementary&Alternative Therapeutics oBasic Research DesignAdvanced Pharmacy Practice Experience药物治疗的一般原则必要性安全性 不良反应是药物本身固有的生物学特征 药品质量 不合理使用有效性 药物方面因素 机体方面因素 药物治疗的依从性：使用方便 治疗方案的规范性：按疾病治疗指南治疗，肺结核经济性43药物治疗方案制定的一般原则 非药物治疗：改善环境、改变生活方式 确定治疗目标，选择合适药物 选择合适的用药时机 选择合适的剂型和给药方 合理联合用药：增强疗效、减轻毒副醋用、降低费用 确定合适的疗程 综合治疗：心理治疗4445什么是循证医学发现患者主要临床问题应用最佳临床证据：I与临床相关研究证实的准确的诊断由段，可靠 的预测指标，安全有效的预防、治疗措施等结片个h临售w技能医生应用已有的技杲和过去的经验，迅速判断 病普的状况，评估疗效和风险患恸意电患者理解和配合目的：临床医疗决策的科学化46循证医学实践的方法 提出问题：确定临床需要解决的疑难问题 获取证据：检索有关医学文献 评价证据：严格评价文献 应用证据：指导临床决策 效果评估：通过实践，提高临床学术水平和医疗质量47治疗效果证据质量的分级 I级：随机对照试验 II级：队列或者病例对照研究（非随机,照 研究）m级：病例报告或有缺点的临床研究 IV级：病例分析用者质量差的病例/寸照研 V级：专家意见、实验室基础研究证据48队列研究 队列研究(cohort study)是将人群按是否暴露于某种可 疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自 的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而 判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小 的一种观察性研究方法。49队列研究 如果暴露组的率显著高于未暴露组的率，则可认为 这种暴露与疾病存在联系，并在符合一些条件时有 可能是因果联系。各组除了暴露有无或程度不同之外，其他可能影响 患病或死亡的重要因素应具有可比性（均衡性）。但并 不要求除暴露状况外一切方面都可比，这在观察性 研究中实际上是做不到的。有些因素可在数据分析 中得到控制。50病例分析患者，男，65岁，因反复腹痛、腹泻伴黏液血便6月 余，复发加重1周住院。经肠镜及病理检查诊断为“溃疡性直乙状结肠炎”，给予柳氮磺胺喀咤(SASP)灌肠及口服5-氨基水杨酸(5-ASA)治疗1周后症状好转 出院。出院后虽坚持SASP灌肠及5-ASA治疗，但病 情仍有反复。1周前患者自觉上述症状较前加重，腹 泻平均每天45次，为黏液浓血便，伴明显里急后 重感，为进一步诊治员院。51循证医学方法应用过程提出问题：目前治疗方案效果不好的原因；5-ASA局部灌肠效果证据检索及评价 最佳治疗证据：随机对照试验证明5-ASA灌肠比口服效果好,经济性好 4项随机对照试验证明5-ASA灌肠能有效降低溃疡性结肠炎的 复发率 SASP在肠道中转化为5-ASA起效 应用证据：与患者及家属商量后确定5-ASA灌肠为最佳治疗方案 效果评估：门诊随访1年未复发52传统医学和循证医学不同点 传统医学：以理论推导和个人经验为依据 病人不参与治疗的选择 循证医学：可得到的最佳科学研究结果为依据 对多种治疗选择进行分析比较 病反参与治需选择53教学安排 教师：各医院临床药学主任；香港中文大 学药学院临床药学教师（美国毕业的临床药 师）章节选择 要求：强调应用、注重实践、培养独立思考能54