有效清除中分子毒素改善维持性血液透析患者的生存率-应用高通量膜改善维持性血液透析患者预后的证据.pdf

有效清除中分子毒素改善维持性血 液透析患者的生存率应用高通量膜改善维持性血液透析患者预后 的证据GAMBRO.目录 中大分子尿毒症毒素 死亡风险与膜通量相关 透析中的B2-微球蛋白 临床指南和专家建议 有效清除中分子毒素的滤器 透析液质量%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 2尿毒症聚集中分子毒素，需要在透析中应用高 通量膜进行清除Int er l eukin 邛32 kDp2-Mic r o g l o bul in11.8 kDTumo ur nec r o sis f ac t o r26Par at hyr o id ho r mo ne9.2K-l g l ig ht c hain25Adr eno medul l in5.7k-l g l ig ht c hain25Neur o pept ide Y4.3Hyal ur o nic ac id25Endo t hel in4.3l nt er l eukin-624.5Cho l ec yst o kinin3.9Co mpl ement f ac t o r D23.7p-Endo r f in3.5Ret ino l-binding pr o t ein21.2At r ial nat r iur et ic pept ide3.1Lept in16Del t a-sl eep induc ing pept.0.8Cl ar a c el l pr o t ein15.8Met hio nine-enkephal in0.6Ang io g enin14.1Cyst at in13.3Ref:Vanholder et al,2003%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 3透析中应用两种通量膜材，中分子毒素清 除大大不同 Lo w-f l ux HD Hig h-f l ux HDRef:Maduell et al,AJKD 2002%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 4高通量超滤液含有大量尿毒症毒素，对培养 的肝细胞毒性作用更大代谢抑制 细胞毒性MTT inhibit io n(%)100-1-75-50-p0.00125hig h-f l ux f il t r at el o w-f l ux f il t r at eLDH r el ease,(%)22.5-20.0-17.5-15.0-12.5-p 中大分子尿毒症毒素 死亡风险与膜通量相关 透析中的B2-微球蛋白 临床指南和专家建议 有效清除中分子毒素的滤器 透析液质量%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 6两个大型随机临床研究都提供了膜通量可以影响 透析生存率的证据HEMO(Hemodialysis Study)高通量滤器使透析时间3.7年患者全因死亡风险降低32%所有患者心血管死亡风险降低20%研究开始没有血管疾病的患者心脑血管死亡风险降低52%MPO(Membrane Permeability Outcome Study)高通量滤器使白蛋白水平较低的刚开始透析患者全因死亡风险降低37%刚开始透析的糖尿病患者生存率增加%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 7HEMO研究设计关于透析的最大规模的随机对照研究：1846例患者回答两个问题：透析患者的临床预后受到哪个因素影响剂量：高Kt/VVS.标准Kt/V?A膜的通透性：高通量vs.低通量？研究时间1995-2001年患者情况透析平均时间37年糖尿病患者45%应用的高通量透析器（02微球蛋白清除率3411 ml/min）48%Baxt er CT190（三醋酸纤维素膜）43%Fr esenius F80（聚碉膜）应用的低通量透析器 46%Fr esenius F8（聚碉膜 43%Baxt er CA210（醋酸纤维素膜）86%为复用%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 8HEMO研究第一次报告The New England Journal of MedicineEFFECT OF DIALYSIS DOSE AND MEMBRANE FLUX IN MAINTENANCE HEMODIALYSISGarabed Eknoyan,M.D.,Gerald J.Beck,Ph.D.,Alfred K.Cheung,M.D.,John T.Daugirdas,M.D.,Tom Greene,Ph.D.,John W.Kusek,Ph.D.,Michael Allon,M.D.,James Bailey,M.D.,James A.Delmez,M.D.,Thomas A.Depner,M.D.,Johanna T.Dwyer,D.Sc.,R.D.,Andrew S.Levey,M.D.,Nathan W.Levin,M.D.,Edgar Milford,M.D,Daniel B.Ornt,M.D.,Michael V.Ro c c o,M.D.,Gerald Schulman,M.D.,Steve J.Schwab,M.D.,Brendan P.Teehan,M.D,and Robert Toto,M.D.,for the Hemodialysis(HEMO)Study Group*Favo r s Favo r sHig h Do se St andar d Do seFavo r s Favo r sHig h Fl ux Lo w Fl ux-Deat h f r o m any c ause0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.200.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20Rel at ive RiskConclusions Pat ient s under g o ing hemo dial ysis t hr ic e w eekl y appear t o have no majo r benef it f r o m a hig her dial ysis do se t han t hat r ec o mmended by c urr ent U.S.g uidel ines o r f r o m t he use o f a hig h-f l ux membr ane.(N Eng l J Med 2002;347:2010-9.)%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 9HEMO研究：没有明确证据显示高通量膜可以改善患者的生存率()sju一No.at RiskLo w f l uxHig h f l ux851860750761632635525 446 383537 473 399307335250269203212149160Ref:Eknoyan et al,NEJM,2002GAMBRO.Sur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 10HEMO研究第二次报告J Am Soc Nephiol 14:3251-3263.2003Effects of High-Flux Hemodialysis on Clinical Outcomes:Results of the HEMO StudyALFRED K.CHEUNG.*NATHAN W.LETN,+TOM GREENE?LAWRENCE AGODOA,JAMES BAILEY,GERALD BECK?WILLIAM CLARK：ANDREW S.LEVEY,#JOHN K.LEYPOLDT.*DANIEL B.ORNT.*MICHAEL V.ROCCO,+GERALD SCHULMAN#STEVE SCHWAB.BRENDAN TEEHANN aud GARABED EKNOYAN J FOR THE HEMO STUDY GROUP“高通量比低通量的心血管死亡相对危险度(Relative risks,RR)为0.80 95%可信区间(01),0.65 to 0.99,首次心脏事件住院或心血管死亡的相对危险度是 0.87(95%CI,0.76 to 1.00).高通量透析对全因死亡率的 影响也随着透析时间的不同而不同;“这些数据显示高通量透析对心血管有一定的保护作用%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 11HEMO研究：心血管死亡与通量的关系Favo r s Favo r sHig h Do se St andar d Do se0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20-Deat h due t o c ar diac c auses-Deat h due t o inf ec t io n0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 1.20Favo r s Lo w Fl ux-Fir st ho spit al izat io n o r deat h due t o c ar diac c auses-Fir st ho spit al izat io n o r deat h due t o inf ec t io nRel at ive RiskRef:Eknoyan et al,NEJM,2002%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 12HEMO研究第二次分析：既往透析的年限可以影 响其对高通量透析的反应影响因素亚组相对危险度95%ClP值透析年限 3.7 yrs0.680.53 t o 0.86总结：高通量透析组，如果研究开始时患者透析时间超过3.7年,则预后得到改善。没有发现年龄、性别、糖尿病或其他合并症有这种影响Ref:Cheung et al,J Am Soc Nephrol 2003%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 13HEMO研究中由心脑血管疾病导致的死亡e3.7 years on HD577“此第二次分析加强了但不是证明这样的假设：高通量治疗可以降低血管疾病的 死亡率Ref:Delmez et al,AJKD 2006GAMBRO.Sur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 14HEMO研究总、结没有明确证据显示高通量膜可以影响总体生存率提供了证据：已经透析几年的患者比新透析的患者从高 通量膜获得的益处更多证据显示高通量膜可以降低心血管死亡A支持这个假说：高通量膜对血管疾病的发展有一定的影 响HEMO研究的问题：高通量透析组的中分子(b2m)清除率相当低影响本应该更有效的高通量透析器和更多对流转运的因素是什么？研究中并没有控制水质水质和复用对研究结果有什么影响？%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 15MPO研究(Membr ane Per meabil it y Out c o me)比较高通量膜和低通量膜的疗效随机、队列、长期随访纳入738例新的ESRD患者 意大利23%,西班牙22%,法国15%,葡萄牙11%,比利时10%,希腊6%,德国5%,瑞典5%,波兰4%76%的患者S-al bumin44 g/dl(特殊入选标准)24%是糖尿病患者透析器超滤系数:459 vs.103 ml/h,mmHg;无复用要求Kt/V最小为1.2647患者符合透析条件研究时间7.5年(19 9 9-2006)Ref:Presentation by Prof.F.Locatelli during the ERA-EDTA Congress 2007%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 16MPO研究结果：死亡率与膜通量低白蛋白亚组S-al bumin44 g/dl高通量组生存率高(p=0.032,Kapl an-Meier anal ysis)由于病例混合，数据需要校正，校正后高通量膜降低风险37%(p=0.010,Co x r eg r essio n)未校正数据显示高通量膜组风险降低9%(p=0.033,Co x r eg r essio n)所有研究对象高通量7.5例死亡/100患者年低通量9.0例死亡/100患者年差异太小，无统计学意义(p=0.21)糖尿病亚组高通量组生存率更高(p=0.04,Kapl an-Meier anal ysis)Ref:Presentation by Prof.F.Locatelli during the ERA-EDTA Congress 2007%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 17各种观察研究数据显示高通量滤器可以改善预后ReferenceKoda,1997Woods,2000Port,2001Chauveau,2005Krane,2007n81971512791650648%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 18膜通量与生存率5 7 a5 0 5 0 5 00 0 9 9 8 8 1 1 o o o o出太瞰o 7 o.Ref:Chauveau et al,AJKD 2005N=650多变量Co x pr o p危险分析：变量RRP年龄1.260.0001糖尿病1.710.03白蛋白0.950.008高通量0.620.001GAMBRO.Sur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 19德国4D研究数据的析因分析:透析膜的类型影响生存率死亡风险,95%可信区间4-3N=648,2型糖尿病2.612101(ref)(1)p 中大分子尿毒症毒素 死亡风险与膜通量相关 透析中的|32 微球蛋白 临床指南和专家建议 有效清除中分子毒素的滤器 透析液质量%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 21比较低通量透析和高通量透析的透析前后血浆。2微球蛋白水平血浆b2m,mg/L mean SD 0-pre dialysis post dialysis 4 h postRef:Traut,Blood Purif 2007%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 22HEMO研究：血清B2m水平与膜通量相关25 0 12 24 36follow-up monthsRef:Cheung,J Am Soc Nephrol 2006%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 23透析相关淀粉样变deposition of B2mamyloidosis腕管综合症0-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1350-25-透析治疗的年限%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB透析相关淀粉样变：治疗模式的影响o n-l ineHDFo f f-l ine HDFLo w-f l uxHDhig h-f l ux HD0,20,4治疗不良反应的相对风险n=1196血液透析患者，日本透析患者注册研究Ref:Nakai et al,AJKD 2001GAMBRO.Sur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 25日本长期透析患者腕管综合症发生情况Ref:Shin,TherApher Dial 2008透析时间N开始透析的年 龄CTS百分比30 year s1929 779%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 26132m水平与感染性死亡相关-HEMO研究数据的析因分析N=1813况2m水平每增加10-mg/l风险增力口21%(p=0.002)Ref:Cheung,Clin J Am Soc Nephrol 2008GAMBRO.Sur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 27较高的02m Kt/V与长期透析患者死亡率下降 有 关-HEMO研究数据的析因分析心血管死亡率HRn(per 0.1-U 95%Cl P Inc r ease)感染死亡率HR(per 0.1-U 95%Cl P Inc r ease)透析37年的亚组 5720.930.87 t o1.00 00360.93 嚷：。0 102m Kt/V每增加0.1-unit 风险降低7%(p=0.002)Ref:Cheung,Clin J Am Soc Nephrol 2008%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 28目录 中大分子尿毒症毒素 死亡风险与膜通量相关 透析中的B2-微球蛋白 临床指南和专家建议 有效清除中分子毒素的滤器 透析液质量%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 29ERA-EDTA-欧洲关于血液透析策略的最佳实用指南European Renal AssociationEUROPEAN DIALYSIS AND TRANSPLANT ASSOCIATION2,通量和对流Guideline 2.1为了减少HD治疗的长期并发症应考虑应用合成的高通量膜。优点如下：-a）降低透析相关的淀粉样变b）能够加强对高磷血症的控制c）降低心血管风险d）改善贫血Guideline 2.2为了更好地开发利用高通量膜的高通透性，应考虑应用在线HDF 或 HF在考虑安全的前提下，置换液的容量尽可能高Ref:Tattersall et al,NDT 2007%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 30英国肾脏协会血液透析临床实用指南第四版2007Guideline 4.2权衡证据后支持在以下情况下应用加大清除中分子的透析方案：预测患者将会透析几年和患者已经透析超过3.7年这些患者具有发生透析相关性淀粉样变的风险。更好清除中分子的治疗包括应用高通量合成膜的血液透析和血液滤过。www.renal.org/guidelines%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 31最佳体外透析类型(3753)(892)(1136)(499)(792)l o w-f l ux HD 口 hig h-f l ux HD 口 hig h-vo l ume HDF 口 hig h-vo l ume HF 口 no o p/no r epl yLedebo I:Dialysis Opinions 2007 Survey%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 32目录 中大分子尿毒症毒素 死亡风险与膜通量相关 透析中的02-微球蛋白 临床指南和专家建议 有效清除中分子毒素的滤器 透析液质量%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 33高通量滤器Po l yf l ux H的中分子毒素清除率透析前后的下降Po l yf l ux 210HQb 311 33 ml/minT 236 15 min40200b2m(11.8 kD)f ac t o r D(23.7 kD)Ref:Gambro internal file 2007不同的高通量滤器中分子毒素清除的能力不同血浆水B2m清除率80-Po l yf l ux 170HRef:Ouseph et al,NDT 2008u o 一o n p a l%Po l yf l ux 210H Opt if l ux F200NRGAMBRO.Sur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 35目录 中大分子尿毒症毒素 死亡风险与膜通量相关 透析中的B2-微球蛋白 临床指南和专家建议 有效清除中分子毒素的滤器 透析液质量%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 36依赖透析膜的透析液内毒素的阻滞透析液被E Co endo t o xins污染（主要构成10 kD）透析中稀释后的人血浆检测内毒素含量的LAL分析LAL-反应物质，EU/ml透析液血液侧t=20 minCupr o phan492(385-590)5.6(1.8-9.6)Po l yf l ux l o w-f l ux790(724-987)0.3(0.3-0.54)Po l yf l ux hig h-f l ux550(480-590)0.3Ref:Schindler et al,Blood Purif 2006%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 37透析中对污染透析液的细胞因子反应与透析膜相关透析液被生长在碳酸氢盐透析液的铜绿假单胞菌的灭菌滤过液污染透析中被稀释的人血浆；纯粹零超滤(UF)血浆标本用单核细胞培育；检测所产生的IL-6p0.05 vs Cupr o phan#p0.05 vs Cupr o phan and Po l yf l ux L%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 38透析膜对补体c 5a的清除率可影响细胞因子反应应用含有补体C5a的人血浆进行的体外血液透析_lu/6u)E g oRef:Schindler et al,Blood Purif 2006GAMBRO.Sur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 39透析液质量方面的总结透析用水和浓缩液的微生物质量对所有类型透析都是 最重要的“超纯透析液被强烈推荐用于传统或高通量透析模式”EBPG 2002 on Dialysis Fluid Purity如果存在微生物产物，则多数非常小，足以通过低通 量透析膜 一些合成膜材料可以有效吸附细菌污染引起的细胞因 子高通量膜可以通过清除血浆中的炎症物质从而防止因 透析液污染造成的炎症反应%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 40总结研究数据显示对于低白蛋白或糖尿病的新透析患者应用高通量透析膜可以改善生 存率已经透析几年的患者应用高通量透析膜可以改善生存率高通量膜的益处在于有效清除中分子毒素临床指南推荐下列情况应用高通量膜估计患者需要进行长期透析全球的医生都坚信最佳的透析形式是应用高通量膜%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 41我们的目标是让客户应用最佳的治疗方案标准HD最佳实践 低通量HD最佳实践 高通量HDULTRACOntrolHDF高效t对流治疗部分对流 合成高通量膜超纯透析液合成低通量膜修饰纤维素低通量膜标准质量透析液|纤维素膜%AMBROSur vival benef it w it h hig h-f l ux HD,ver sio n 1.2 2008,Gam br o Lundia AB 42参考文献1(3)Chauveau P,et al;Fr enc h St udy Gr o up f o r Nut r it io n in Dial ysis.Dial yzer membr ane per meabil it y and sur vival in hemo dial ysis pat ient s.Am J Kidney Dis.2005;45(3):565-71Cheung AK,Levin NW,Gr eene T,et al.Ef f ec t s o f hig h-f l ux hemo dial ysis o n c l inic al o ut c o mes:r esul t s o f t he HEMO st udy.J Am So c Nephr o l.2003;14(12):3251-63Cheung AK,Ro c c o MV,Yan G,et al.Ser um bet a-2 mic r o g l o bul in l evel s pr edic t mo r t al it y in dial ysis pat ient s:r esul t s o f t he HEMO st udy.J Am So c Nephr o l.2006;17(2):546-55.Cheung AK,et 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anes c o nt r ibut ed t o r educ ed bet a-2-mic r o g l o bul in c o nc ent r at io ns.Resul t s o f a