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完整word)抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC）治疗心房颤动新进展
一 概述
心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万）,我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关,80岁以上老年人患病率接近10%.随着我市人口老龄化的加速,房颤患者人数也将急剧增大。研究表明,房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病.
预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标,口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2。0-3。0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2。0则不能达到预防血栓栓塞的目的.阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％.其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。
在过去的40多年时间里,以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物,这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原,从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效.首先,华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制.各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR)即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦,依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％,而国内房颤抗凝比例更低，不足10％。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议.如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2。2－3。0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1。5—2。1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。
近年来研制的新型口服抗凝血药物(NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等.这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子,抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用,对医生及患者均极为方便。
二 新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果
1。 IIa因子抑制剂-达比加群酯（Dabigatran)
1。1 达比加群酯的作用机制和药代动力学
达比加群酯为前体药物，口服后经非特异性酯酶转化为活性代谢产物-达比加群。作为一种直接凝血酶抑制剂,达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结。阻断IIa因子也就阻断了凝血瀑布反应的最后步骤。
达比加群酯与经肝脏P450同工酶代谢的药物很少有相互作用。口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％-7%。吸收迅速,2小时内达最大血药浓度(Cmax)。达比加群的平均半衰期12～14小时，2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长, 重度肾功能不全（CrCl＜30ml/min）禁忌应用达比加群酯.
1。2 达比加群酯的临床研究
达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在RE—LYS试验中得到验证[1]。RE—LY试验是一项随机的非劣效性临床研究，在全球44个国家的951个中心入选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯（110 mg或150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗。经过中位数2.0年随访，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年发生率较华法林组显著降低35％（1.11% vs.1。71％，优效检验P＜0.001),大出血风险相当（3.32% 对 3。57％，P=0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年发生率与华法林相当（1.54% 对 1.71%，P=0.30），大出血风险显著低于华法林（2.87% vs.3。57％,P=0.003）.与华法林比较，达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低，达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险.该结果提示在不同患者人群,可依据卒中和出血风险分层,选择不同剂量达比加群酯。
RE-LY研究中亚洲人群亚组分析结果显示，达比加群酯相比华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与总体人群一致，150mg组、110mg组和华法林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为1。39%、2。50％和3。06％。亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血发生率降低更显著，150 mg和110mg剂量组均比华法林组显著降低大出血的风险43％（2。17%、2.22％ vs。3。82％）。
在老年患者中（≥75岁)中，大出血发生率在达比加群酯110mg组与华法林相似（4.43%vs。4。37％；P=0。89），达比加群酯150mg组有高于华法林的趋势（5。10% vs。4.37%；P=0。07）。不论年龄如何，两个剂量组的达比加群酯颅内出血发生率均显著低于华法林组。在不同肌酐清除率的患者，与华法林相比，两个剂量组的达比加群酯在卒中/全身性栓塞和大出血方面的优效性或等效性与RE—LY研究的总体人群一致。
早期试验结果及后期研究似乎显示达比加群酯增加心梗和急性冠脉综合征风险，这一发现存在广泛争议，目前主要的解释是该药在心血管方面的保护作用弱于华法林而非增加急性冠脉事件风险。
1。3 临床应用
基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。150mg每日2次较华法林更显著地减少卒中和血管性死亡，大出血的风险与华法林无显著差别，临床净获益显著优于华法林,适用于大部分房颤患者。110mg每日2次疗效不劣于华法林，而大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如高龄、中度肾功能不全（CrCl 30-50 mL/min）及合并用药者。
检测达比加群酯活性的较可靠指标是校准稀释凝血酶时间(dTT)、蝰蛇毒凝血时间（ECT），紧急情况下或无法检测上述两项指标时,aPTT检测对判断抗凝过度也有帮助.谷值时（在临近服用下次药物前测定的)dTT检测＞200ng/ml，或ECT检测高于正常上限3倍,或aPTT检测高于正常上限2倍时,提示出血风险增高
2。 Xa因子抑制剂
Ⅹa因子抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，其作用是从凝血瀑布反应的上游通过抑制因子Ⅹa减少凝血酶的产生而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。
2.1 利伐沙班 （Rivaroxaban)
利伐沙班口服吸收迅速，2-4小时达到最大峰浓度，生物利用度为80-100％，1/3原型通过肾脏消除，2/3经肝代谢消除。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期年轻人为5-9小时，老年人为11-13小时.中重度肝肾功能异常会增加利伐沙班血药浓度及抗凝强度。
ROCKET AF研究[2］是一项随机、双盲、双模拟的利伐沙班III期临床试验全球45个国家1178中心参与，将14264例房颤患者随机分配到利伐沙班20mg每日一次（肌酐清除率30-49ml/min的患者为15mg每日一次）或剂量调整的华法林。治疗时间的中位数是19个月
对于主要复合终点（卒中和非CNS全身性栓塞），利伐沙班与华法林相比具有非劣效性。卒中或全身性栓塞事件的发生数量分别为188例(利伐沙班组,每年 1。71％）和241例(华法林组，每年 2.16%)（HR 0.79；95% CI 0.66—0。96；非劣效性P〈0.001）。接受利伐沙班的患者效果明显优于接受华法林的患者,卒中和非CNS系统性栓塞相对风险的发生率降低了21%。在进行意向性治疗的ITT分析中，发生主要终点事件的患者数分别为269例（利伐沙班组，每年 2。12%）和 306例（华法林组，每年 2.42%）（HR 0。88；95% CI 0.74-1.03；非劣效性：P<0.001;优效性:P=0。117）,即未显示出优效性。该结果在中度肾功能不全患者中保持一致。两个治疗组中主要安全性终点事件(大出血事件和临床相关的非大出血事件）的发生率相似。利伐沙班组重要器官的出血和致死性出血,尤其是颅内出血(ICH）的发生率明显低于华法林组.
在ROCKET AF研究中，利伐沙班对治疗患者具有很好的心血管效果，包括卒中、非CNS系统性栓塞、心肌梗死（MI）和血管性死亡在内的预设定次要终点的相对风险明显降低了15％.并且， MI、血管性死亡和全因性死亡的发生率利伐沙班明显低于华法林.
2.2 阿哌沙班（Apixaban）
阿哌沙班是另一个口服的Xa因子抑制剂，口服吸收快，半衰期约为12小时，其中25%经肾脏排泄。该药已经在AVERROES试验中对不适合应用维生素K拮抗剂治疗的房颤患者进行了评价，相比于阿司匹林，阿哌沙班能够使卒中和体循环栓塞的发生降低达55%，并且不增加出血发生风险.
ARISTOTLE试验［3]为双盲、双模拟设计的非劣性研究，将病人随机分配接受阿哌沙班（5 mg 每天2次)或调整剂量的华法林治疗。若年龄≥80岁，体重≤60Kg，血肌酐≥1。5 mg/dL(133μmol/L）则阿哌沙班减量为2.5 mg 每天2次。39个国家的1034个临床中心的18201名房颤患者进入研究。
阿哌沙班组在研究结束前停止研究药物的患者为25。3%，华法林组为27.5％（P=0。001），3.8%是由于死亡。应用华法林组的患者中，TTR中位数为66％，平均数为62.2%。卒中或体循环栓塞发生例数阿哌沙班组为212例，华法林组为265例（1.27%/年 vs。1。6%/年；HR 0.79，95% CI 0。66—0。95，非劣效性P<0。001，优效性P=0。011)。这是NOAC中唯一一个达到有效性的药物。阿哌沙班组的全因死亡率(每年3。52%）低于华法林组每年3。94％)（HR=0.89,95％CI为0。8-0。99，P=0.047）。这是NOAC中唯一一个降低死亡率的药物。
出血性卒中的发生率，阿哌沙班组比华法林组低49%。阿哌沙班组ISH标准定义的大出血发生率降低31％（2。13％/年vs.3.09%/年,HR=0。69，95％ CI：0.60—0.80,P<0.001）。以GUSTO和TIMI标准定义的大出血发生率下降更显著。任何部位的出血，华法林组发生率为每年25。8%，阿哌沙班为每年18。1%，减少7.7%(P<0.001)。

2.3 依度沙班（Edoxaban）
依度沙班也是最新完成3期临床试验的一种口服的直接Xa因子抑制剂，尚未被FDA批准。依度沙班生物利用度为45%，半衰期9-11小时,肾脏排泄占35%。
ENGAGEAF—TIMI48试验[4］是迄今为止最大的房颤患者卒中预防试验，共纳入21，105例中度至高度风险的心房颤动患者。其中1/4有阵发性心房颤动,中位随访时间为2.8年，治疗期间，华法林组有中位68。4％的TTR。结果显示，华法林组、依度沙班60mg组（非劣效性，HR 0。79;P〈0。001）和依度沙班30mg组（非劣效性，HR1。07;P=0。005），卒中或栓塞事件的年发生率分别为1.50%、1。18%和1。61%。在ITT分析中，依度沙班60mg组也未达到相对于华法林的优效性标准（分别为1。57%和1。80%；HR：0.87;P=0.08），因此无法明确优效性。依度沙班30mg组仅在ITT分析中符合非劣效性标准，并且缺血性卒中的发生率显著高于华法林组。依度沙班60mg组的缺血性卒中发生率与华法林组相同，均为1。25％。关于出血性卒中,华法林、依度沙班60mg组（HR 0。54；P<0.001）和依度沙班30mg组（HR 0。33;P〈0.001）的年发生率分别为0。47%、0。26％和0.16%.
关于研究的主要安全性终点大出血，依度沙班的表现也优于口服华法林，依度沙班组显著减少出血和心血管原因导致的死亡。华法林组、依度沙班60mg组(HR 0。80；P〈0.001）和依度沙班组30mg（HR 0。47；P〈0。001)组大出血的发生率分别为每年3.43％、2。75％和1。61％.三组对应的心血管原因死亡率分别为每年3。17%、2.74%和2.71％，均无统计学差异。关键复合次要终点为卒中、全身栓塞或心血管原因死亡，华法林组、依度沙班60mg组（HR 0.87%;P=0。005）和依度沙班组30mg组（HR0.95;P=0.32）的发生率分别为4.43％、3。85%和4。23％，小剂量依度沙班组未达到统计学意义。
三 新型口服抗凝药物前景展望
最近，Lancet杂志对已公布3期临床试验结果的4种新型抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班）进行了荟萃分析[5]，共纳入71 683 例房颤患者，包括42411例服用NOAC的患者和29272例服用华法林的患者,所有的结果都具有统计学意义。服用NOAC的患者卒中和系统性栓塞发生率减少了19％ （RR 0。81， 95% CI 0。73-0.91; p<0.0001）,主要归功于出血性卒中的减少(RR 0。49， CI 0.38-0。64； p<0.0001）,死亡率减少了10％(RR 0.90, 0.85—0。95; p=0.0003);出血性卒中降低了51% (0。48, 0。39–0。59； p〈0.0001），但胃肠道出血增加了25% (RR1。25， 1。01–155; p=0.04)。
总的来说,除了另外的一种高选择性可逆的凝血因子Xa抑制剂奥米沙班(Otamixaban）尚未完成3期临床试验外，现有的四种NOAC与华法林相比更加有效预防房颤患者血栓栓塞，颅内出血风险更低，还能降低死亡率，而轻微的胃肠道出血增加是可以应对的。达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班已获得美国FDA批准，前二者也获得国内预防房颤血栓栓塞适应证。可以展望在不远的将来,新型口服抗凝药在市场上会出现激烈的竞争，目前因缺乏头对头的比较很难说孰优孰劣.与华法林这一传统药物相比，NOAC临床应用经验少,价格高昂，紧急出血情况下缺乏检测手段及拮抗药物。因此,尽管新型口服抗凝药因其高效安全方便的特点而有着良好的前景,但现阶段还不能替代华法林成为预防房颤血栓栓塞的主角.

参考文献
1. Connolly SJ， Ezekowitz MD, Yusuf S, et al。 Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation。 N Engl J Med， 2009; 361： 1139–1151.
2. Patel MR， Mahaffey KW， Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. ROCKET AF Investigators. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365（10）：883-91
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ， et al. ARISTOTLE Committees and Investigators。 Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15；365(11):981-92。
4. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E， et al； ENGAGE AF—TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104。
5. Ruff CT, Giugliano RP， Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation： a meta-analysis of randomised trials。 Lancet。 2013 Dec 3. [Epub ahead of print]