肾性骨病与血管钙化的内在联系及干预.pdf

肾性骨病与血管钙化的 内在联系及干预骨的内分泌作用骨的内分泌功能的结构基础成纤维细胞生长因子(FGF)23的产生、作用 与调节口小结结构基础（一）:成骨细胞与骨细胞osteogenic cell(osteoblast precursor)osteoblastosteokl(uncalcified 7 bone matrix)calcified bone matrixcell process in canaliculusOMeocyte10 pm Harversian canal(containing blood vessels)Osteocyte结构基础（二）:骨组织的血管FGF23的产生 FGF23由成骨细胞与骨 细胞分泌，作用于肾、甲 旁腺等靶器官，增加尿磷 排泄;并抑制1-羟化酶，减少 1,25-(OH)D3合 成FGF23的作用:调节磷稳态（一）FASEB J,2009Serum Pi(mg/dL)FASEB J、2。9FGF23调节磷稳态（二）:CKD患者FGF23调节磷稳态（三）:骨矿化A0.08-0.06-iau.J。QwsFgf23+Fgf23 Fgf23Am J Physiol 2006Fgf23*Fgf23 Fgf23 Am J Physiol 2006A WT boneSPCsIBMP1/lblloid-like 0 metalloproteinases aLatent DMP1Proteolytic0rocessing57-kDa DMP1 C-terminal fragmentB CaseinChondrocyte-derived and unknown systemic-suppressive factors-DMP1transcription、factor functions?FGF23 promoterNucleusIntegrinsPHEXASARIMineralization nidusExtracellular matrix mineralizationOsteocyteActive full-length FGF23B Mutant boneSPCsLatent DMP1BMP1/Tolloid-like metalloproteinasesPutative,matrix-derivedFGF23 stimulatorOsteocyteDMR/and MEPE Hading to PHEX via ASARM motif?Inactive N-and C-terminalKnown inactivating mutationI Predicted mutationImpaired/Ixoteohtfcprocessinq FGF7 z57-kDa inactive DMP1 C-terminal I fragmentNucleusFGFR-mediated stimulation?XFGF23 stimulationActive fulUength FGF23Impaired mineralization of extracellular matrixLoss of PHEX and DMP1 functionsInactive N-and C-terminalNEJM 2008FGF23的作用:抑制1-羟化酶 20 ng/mL 10 ng/mL 30 ng/mL%of patients with 25-OH vitamin D deficiencyClin J Am Soc Nephrol 2010FG F2 3的作用:抑制PTH合成与分泌I m&d H l d E n J g so o o o o6 2 8 4T*FGF23 FGF23 10 min 30 rnincontrolJ Clin Invest 2007FGF23的调节（一）:磷摄入A(p/suoJisw5003000-1 2500-j 2000-1500j lOOOd二 P&E)AFGF23(RU/ml)A FGF-23(RU/ml)J Clin Endocrinol Metab 2005FGF23 的调节(二):calcitrolP001A 61calcitriol vehicleT0 8 6 4 2 0 L。o o O(OJCOOOPOJ)w=0 8 Z Z L SOB w c u o w s a l d x 山 NBE E9L EmCalcitriolP0.01Pi(5mM)ControlVehicle 1.25-(OH)2D3 24hrsVehiclePeoc uo_ssejdxuj-eoH/-5 10 15 20 25Time After Injections(Hours)250-1200-150-100 士50-0-0QE/6d)SUOA&Couo。W6LL.Elws12010080604020(一。寺8-0 pon=00 83/ZL soa c-B uows Jdx 山 ezLou.86ao o o o o o o 5 o 5 o 5 05(3 3 2 2 1 1(-Eu)d)SUOQJC。uo。coeaLL.E f w s BJ Clin Invest 2007 骨的内分泌作用口肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的 内在联系 ROD与VC的干预肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)ROD病理类型及意义 CKD患者VC的特点 ROD与VC的内在联系:骨的内分泌作用ROD病理类型（一）:TMV分类系统骨转化 骨矿化 骨含量Turnover Mineralization Volume 低转化 矿化不良 低骨量正常转化 正常矿化 正常骨量高转化 高骨量各型RO D发生率的演变情况ADd scgcod%Fig.4.Evolution of ROD distribution pattern over time(modified after 6).MWSsfc NDT、颤8彖 19-113CKD患者VC的特点闫铁昆，林珊，中华内科杂志,2010CKD患者VC的机制 VC是一个血管VSMC主动的、向成骨细胞转分化 过程 CKD患者血清钙磷、VD、PTH的异常，骨密度与骨 转化的异常异常均参与了 VC的发生发展 BMPs、基质Gia蛋白、胎球蛋白A等骨调节分子也 参与了 VS M C向成骨细胞转分化的调节 VC过程存在RANK/RANL/OPG信号通路的激活VC是一个主动的、成骨样过程BCirculation 2008闫铁昆林珊，中华肾脏病杂志,2010VC与RAN K/RAN L/OPG信号通路涛攵活Circulation 2008ROD与VC的内在联系CKD“骨-血管轴假说（一）骨是机体最大的钙磷库，骨通过FGF23 调节血磷，或在D3、PTH、降钙素等作用下 释放或摄取钙磷，调节血清钙磷稳定 在CKD患者，肾排泄钙磷的能力受损,使骨对 钙磷的缓冲作用变得更为重要;骨FG F2 3上 调,使活性D3合成减少,钙磷代谢进一步紊乱 血管壁因此成为病理性钙磷库ROD与VC的内在联系CKD“骨-血管轴假说（二）血管钙化并非钙磷被动沉积，而是VSMC主动 摄取钙磷、合成骨基质的过程 低转化骨病患者，骨组织对钙磷缓冲能力下 降，导致高钙血症及血管钙化的发生 高转化骨病患者骨组织与血清磷、钙的交换 过程明显加速，促进钙、磷在血管壁钙沉积 骨的内分泌作用口肾性骨营养不良(ROD)与血管钙化(VC)的 内在联系 ROD与VC的干预ROD与VC的干预 针对ROD与VC的干预 ROD与VC干预措施的 小结同与异针对RO D与VC的干预:降低血磷 靶目标 低磷饮食 磷结合剂司维拉姆的多效性n透析液钙磷浓度、磷清除司维拉姆的多效性 不含金属和钙、不可吸收、有多价阳离子,副作用较少 抑制甲旁亢，改善纤维性骨炎口不抑制PTH,可增加低转化性骨病患者骨形 成率 明显改善去势大鼠的骨质疏松 可螯合胆酸，调节脂代谢 抑制氧化应激，减轻内膜斑块损害其它措施 治疗甲旁亢 补充 1,25-(OH)D3 二磷酸盐 雌激素 OPG RAN KL单克隆抗体感谢您的聆听!