【医学生物】内分泌系统药理学.ppt

第六篇第六篇第六篇第六篇 内分泌系统药理学内分泌系统药理学内分泌系统药理学内分泌系统药理学 (Unit 6 Pharmacology Unit 6 Pharmacology Unit 6 Pharmacology Unit 6 Pharmacology of Endocrine System)of Endocrine System)of Endocrine System)of Endocrine System)1 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 肾上腺结构与功能示意图肾上腺结构与功能示意图髄質髄質球状帯球状帯束状帯束状帯网网状帯状帯 球状帯球状帯 盐皮质激素盐皮质激素 束状帯束状帯 糖皮质激素糖皮质激素 网状带网状带 性激素性激素皮皮 质质肾上腺肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent)2 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent)球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢影响水盐代谢 受肾素受肾素-血管紧张素血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，调节，束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)皮质醇皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其他影响糖代谢及其他 受受ACTH(Adrenocorticotropic Hormone)调节调节,网状带：性激素网状带：性激素(Sex Hormones)3 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticoids，GC)构效关系构效关系 皮质激素的基本结构为类固醇皮质激素的基本结构为类固醇(甾甾体，体，Steroids),由由三个六元环与一个五元环组成，三个六元环与一个五元环组成，分别称为分别称为A、B、C、D环。环。活性基团：活性基团：C3酮基、酮基、C45双键、双键、C20羰基。羰基。4 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松可的松(cortisone)、氢化可的松氢化可的松(hydrocortisone)C17有羟基，有羟基，C11有氧或羟基有氧或羟基5 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 *C12双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，泼尼松龙，prednisolone)；*C9引入氟，引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱强、水盐代谢更弱（地塞米松，（地塞米松，dexamathasone);6 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 吸收吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布分布：90%与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，与皮质激素转运球蛋白，（transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)结合），结合），10%为游离型；为游离型；肝、肾疾病时，游离型肝、肾疾病时，游离型GC增加。增加。Why?代谢代谢：肝脏内还原代谢（肝脏内还原代谢（A环环C4-5双键）双键）;肝功不良时该肝功不良时该 代谢作用减慢。代谢作用减慢。体内过程体内过程 合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?7 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 可的松可的松 泼尼松泼尼松问题：肝功能不全时应使用何种激素？问题：肝功能不全时应使用何种激素？在在肝脏转化为肝脏转化为氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙（C环环C11）生物效应生物效应8 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 排泄排泄：90%以上在以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。垂体功能。根据作用时间长短根据作用时间长短GC分为：分为：短效短效36h：地塞米松地塞米松9 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 作作 用用 生理剂量影响正常代谢，维持机体自身生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定稳定；超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。制等药理作用。10 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 1.1.糖代谢：糖代谢：肝糖元肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促进糖元异生促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病加重、诱发糖尿病2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢淋巴组织萎缩、伤口愈合慢 3.3.脂肪代谢脂肪代谢：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰岛素分泌胰岛素分泌 促进脂肪堆积促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感）四肢不敏感、面背部敏感）生理效应生理效应 11 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 4.4.水盐代谢水盐代谢：弱；弱；(1)(1)保钠排钾保钠排钾高血压、水肿高血压、水肿 (2)(2)排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松骨质疏松5.循环系统：循环系统：*增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、维持血压提高血管张力、维持血压6.应激反应应激反应 *各种刺激各种刺激ACTH和和GC 各种生理效应各种生理效应12 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 药理作用药理作用 超生理剂量时超生理剂量时 1 1.抗炎作用：抗炎作用：抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕晚期：肉芽组织，疤痕注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。伤口愈合障碍。13 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 抗炎作用机制抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放：）抑制炎性介质的产生与释放：诱导脂皮素诱导脂皮素1的生成的生成抑制抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成生成 抗炎抗炎；诱导诱导ACE(angiotensin converting enzyme)促进缓促进缓激肽降解激肽降解 血管扩张与疼痛血管扩张与疼痛 抗炎；抗炎；粘附分子及趋化因子的表达粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附白细胞与血管内皮细胞的粘附向炎症部位的游走与渗出向炎症部位的游走与渗出 14 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友（）调节细胞因子的产生：调节细胞因子的产生：致炎因子：白细胞介素致炎因子：白细胞介素(interleukin,IL)-1-6、11-13,肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；等；抑制致炎因子的基因转录；抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂;促进抗炎因促进抗炎因子的表达。子的表达。（）（）抑制抑制NOS的的活性：活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。等。15 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球血中淋巴球；人淋巴细胞移行至组织人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球血中淋巴球；2.免疫抑制作用免疫抑制作用 巨嗜细胞的吞噬和处理巨嗜细胞的吞噬和处理，淋巴细胞的识别淋巴细胞的识别、淋巴母细胞的增殖淋巴母细胞的增殖；治疗量抑制细胞免疫，治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；的症状；大剂量大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少干扰体液免疫，抗体生成减少；消除免疫反应所致的炎症反应。消除免疫反应所致的炎症反应。16 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 3.抗毒作用：抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放 （2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4.抗休克：抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：与以下因素有关：加强心肌收缩力，心输出量加强心肌收缩力，心输出量；扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；性，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。的形成。17 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 5.血液、造血系统：血液、造血系统：刺激骨髓造血机能刺激骨髓造血机能 *增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞 (功能低下）功能低下）*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6.中枢神经：中枢神经：兴奋性提高，兴奋性提高，可诱发精神失常。可诱发精神失常。*精神病、癫痫患者慎用精神病、癫痫患者慎用 7.其他作用：其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，8.促进消化。促进消化。*大剂量诱发或加重溃疡。大剂量诱发或加重溃疡。18 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 作用机制作用机制 与与GCs受体（受体（GCR）结合后发挥作用结合后发挥作用 激素结合区：与激素结合区：与GCs特异结合特异结合DNA结合区：与特异结合区：与特异DNA相互作用相互作用Tau 1区区/功能区：影响转录性基因活化、功能区：影响转录性基因活化、介导激素介导激素-受体进入核内受体进入核内NC19 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 GCGC-R 结合结合HSP90等蛋白脱离等蛋白脱离GCGC-R 复合物（复合物（活化的活化的GC-R）（1）GCR的活化：的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫亲免疫蛋白等）结合成为复合体。蛋白等）结合成为复合体。与特异性与特异性 DNA位点（位点（promoter)结合结合(glucocorticoid response element,GRE;negative glucocorticoid response element,nGRE)进入细胞核内进入细胞核内基因转录增加或减少基因转录增加或减少mRNA水平改变水平改变生物学效应生物学效应改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平20 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 活化的活化的GC-R（2）活化的）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用发挥作用转录中介因子转录中介因子(transcriptional intermediary factors,TIF)共调因子共调因子(co-regulators)或相互作用相互作用促进靶基因表达促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达抑制转录因子活性蛋白表达(activator protein-1,AP-1)减少减少IL-2、IL-4、IL5等表达等表达抑制核因子抑制核因子-k kB(NF-k kB)表达表达减少炎细胞因子、减少炎细胞因子、趋化因子、粘附趋化因子、粘附因子等表达因子等表达抗抗炎、抗免疫等效应炎、抗免疫等效应21 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 临床应用临床应用1.替代疗法替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和危象和Addisons病）病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。次全切除术后。2.严重感染严重感染 原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出：必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍伍 用用足量的抗生素；足量的抗生素；病毒感染一般不用，病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；无抗病毒作用，用后感染易扩散；防止某些炎症的后遗症，防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能避免粘连影响功能。22 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状 过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状4.抗休克：抗休克：辅助治疗。辅助治疗。感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。要结合病因，低血容量休克补液。5.血液病：血液病：急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。血小板减少症等。6.局部应用：局部应用：皮肤，眼皮肤，眼,呼吸道呼吸道。23 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 不良反应不良反应 1.长期大量应用引起：长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，柯兴征，cushing syndrome）(2)诱发或加重感染诱发或加重感染 (3)诱发或加重溃疡、穿孔诱发或加重溃疡、穿孔 (4)高血压、动脉粥样硬化高血压、动脉粥样硬化 (5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎碍，致畸胎 (6)精神失常精神失常24 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 2.停药反应停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 *长期应用长期应用GCs 下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统抑制肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌分泌 肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能；*此时停药此时停药：外源性减少、内源性不足：外源性减少、内源性不足医源性肾上医源性肾上腺皮质功能不全腺皮质功能不全 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。*注意：注意：不要突然停药，不要突然停药，尽量降低每日维持量或尽量降低每日维持量或采用隔日给药，采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。(2)反跳现象及停药症状反跳现象及停药症状 停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。情绪低沉等。25 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 疗程与用法疗程与用法 大剂量突击疗法大剂量突击疗法：危重病人的抢救；危重病人的抢救；一般剂量长程疗法一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等；支气管哮喘、结缔组织病等；局部应用：局部应用：用于皮肤病用于皮肤病 眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等小剂量替代疗法：小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等 隔日疗法：隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一 日或日或 两日的总药量在隔日早晨一次给予。两日的总药量在隔日早晨一次给予。26 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 盐皮质激素盐皮质激素 (MineralocorticoidsMineralocorticoids)醛固酮醛固酮(aldosterone)：影响水盐代谢，受肾素影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，调节，27 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 促皮质素促皮质素(Corticortropin,Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)39个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，GCs分泌增加，维分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能持肾上腺正常形态与功能应用：诊断脑垂体应用：诊断脑垂体-肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能28 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 皮质激素抑制药皮质激素抑制药(Adrenocorticol Hormone Inhibitors)米托坦米托坦(mitotane，o p-DDD):杀虫剂杀虫剂DDT类化合物类化合物作用：抑制皮质激素的合成（束状带、网状带）；作用：抑制皮质激素的合成（束状带、网状带）；GCs和性激素减少；醛固酮无影响；和性激素减少；醛固酮无影响；干扰胆固醇转化；干扰胆固醇转化；应用：皮质癌的辅助治疗应用：皮质癌的辅助治疗29 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 30 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友