糖尿病慢性并发症发病机理.ppt

糖尿病慢性并发症发病糖尿病慢性并发症发病机理及其防治机理及其防治中国糖尿病防治指南2008中国糖尿病慢性并发症患病率中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达60.3%。UKPDS：2型糖尿病微血管病变发病率Davidson JA.Treatment of the patient with diabetes:importance of maintaining target HbA1c.Current Medical Research and Opinion.2004;20(12):1919-1927.糖尿病慢性并发症患病率糖尿病慢性并发症患病率uu高血压高血压高血压高血压 2 2倍倍倍倍uu脂质异常脂质异常脂质异常脂质异常 3 3倍倍倍倍uu冠心病冠心病冠心病冠心病 4 4倍倍倍倍uu肾功能衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭 1717倍倍倍倍uu失明失明失明失明 2525倍倍倍倍uu下肢病变下肢病变下肢病变下肢病变 2626倍倍倍倍uu截肢截肢截肢截肢 1515倍倍倍倍张斌,向红丁,等.北京、上海、天津、重庆四城市住院2型糖尿病患者糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病的流行病学分析.中国医学科学院学报.2002;24(5):452-456.糖尿病患者的终身费用情况糖尿病患者的终身费用情况uu并发症并发症并发症并发症 70-80%70-80%uu控制和监测控制和监测控制和监测控制和监测20-30%20-30%uu其他部分药物其他部分药物其他部分药物其他部分药物 2-15%2-15%Source:Summary based on the litterature 个体易感性的个体易感性的遗传决定因素遗传决定因素细胞代谢发生反复的细胞代谢发生反复的剧烈的改变剧烈的改变在稳定的大分子上在稳定的大分子上长期变化的累积长期变化的累积 某些独立的加速某些独立的加速 因素因素(如高血如高血压、高血脂压、高血脂)高血糖高血糖糖尿病组织损伤糖尿病组织损伤糖尿病血管并发症发生机理糖尿病血管并发症发生机理糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理u长期、慢性高血糖长期、慢性高血糖-微血管病变发病的中心环微血管病变发病的中心环节节 微血管微血管微血管微血管 d d100um100um的小动脉、静脉及毛细血管网的小动脉、静脉及毛细血管网的小动脉、静脉及毛细血管网的小动脉、静脉及毛细血管网1 1、高血糖、高血糖、高血糖、高血糖 蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化蛋白质非酶糖化 形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物形成非酶糖基化终产物（AGEsAGEs）血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化血浆及组织蛋白糖化 丧失正常生理功能丧失正常生理功能丧失正常生理功能丧失正常生理功能 如如如如GHbGHb携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降携氧、释氧能力下降 组织缺氧组织缺氧组织缺氧组织缺氧终末期糖化终产物(AGE)与糖尿病血管并发症AGE-蛋白受体巨嗜细胞肥大细胞内皮细胞基底膜平滑肌细胞AGE-蛋白组织因子血栓形成 肿瘤坏死因子 (TNF-)白介素-1(IL-1)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基质增殖内皮素-1血管收缩NO下降糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理2 2、高血糖导致醛糖还原酶活性增加、高血糖导致醛糖还原酶活性增加、高血糖导致醛糖还原酶活性增加、高血糖导致醛糖还原酶活性增加醛糖还原酶醛糖还原酶 山梨醇代谢旁路增强山梨醇代谢旁路增强 山梨醇山梨醇 果糖果糖不易透过细胞膜不易透过细胞膜 在细胞内堆积在细胞内堆积 细胞高渗细胞高渗 抑制细胞对肌醇摄取抑制细胞对肌醇摄取 肌醇耗竭肌醇耗竭 水肿、破坏水肿、破坏细胞功能障碍细胞功能障碍 Na/KATP酶活性酶活性糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理3 3、高血糖高血糖高血糖高血糖 血液动力学改变血液动力学改变血液动力学改变血液动力学改变葡萄糖毒性葡萄糖毒性葡萄糖毒性葡萄糖毒性 组织缺氧组织缺氧组织缺氧组织缺氧 动脉血管阻力动脉血管阻力动脉血管阻力动脉血管阻力血流血流血流血流 毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压毛细血管床流体静力压 大分子大分子大分子大分子物质易渗入血管壁及系膜内物质易渗入血管壁及系膜内物质易渗入血管壁及系膜内物质易渗入血管壁及系膜内 刺激系膜基质合刺激系膜基质合刺激系膜基质合刺激系膜基质合成加速成加速成加速成加速 毛细血管通透性毛细血管通透性毛细血管通透性毛细血管通透性血液动力学异常及血液流变学异常血液动力学异常及血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制引起糖尿病微血管病变的机制微血管压力及血流量升高血液凝滞性升高血小板敏感性提高血液粘滞度升高微血管血流阻组织损伤组织损伤微血管硬化最大灌注量受限自身调节能力下降毛细血管压升高糖尿病微血管病变发病机理糖尿病微血管病变发病机理4、高血糖高血糖 蛋白激酶蛋白激酶C（PK-C）激活）激活1纤维连接蛋白、层粘蛋白、纤维连接蛋白、层粘蛋白、型胶原合成型胶原合成 内皮细胞通透性内皮细胞通透性 、基底膜增厚、细胞外基质堆、基底膜增厚、细胞外基质堆积积2抑制抑制NO合酶合酶 NO 血管舒张功能障碍血管舒张功能障碍3PAI-I活性活性 浓度浓度 高凝状态高凝状态 刺激血管平滑肌增生刺激血管平滑肌增生 动脉硬化动脉硬化4血栓烷血栓烷A2、内皮素、内皮素-I、AT-2 血管收血管收缩缩HYPERGLYCEMIAAGEsAGEsDiacylglycerolDiacylglycerol(DAG)generation(DAG)generationOxidativeOxidativeStressStressMICROVASCULARDAMAGEAGEs：终末糖基化产物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化应激血糖波动较稳定性高血糖更能增强PKC活性0100200300400500600正常葡萄糖持续性高葡萄糖波动性高葡萄糖PKC活性相对百分率%时间（天）0714*P 102 102 平均动脉压(mm Hg)4.91.56.13.7 9.2 HbA1c(%)n=301血压和糖化血红蛋白血压和糖化血红蛋白HbA1cHbA1c的降低对的降低对糖尿病肾病肾小球滤过率糖尿病肾病肾小球滤过率GFRGFR影响影响糖尿病肾病治疗糖尿病肾病治疗uu饮食饮食饮食饮食 限制蛋白摄入限制蛋白摄入限制蛋白摄入限制蛋白摄入 蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿 0.8g/Kg/d0.8g/Kg/d 肾功能肾功能肾功能肾功能 0.6g/Kg/d0.6g/Kg/d 优质低蛋白饮食优质低蛋白饮食优质低蛋白饮食优质低蛋白饮食 uu避免使用有肾毒性的药物避免使用有肾毒性的药物避免使用有肾毒性的药物避免使用有肾毒性的药物uu从肾脏排泄的药物注意减量从肾脏排泄的药物注意减量从肾脏排泄的药物注意减量从肾脏排泄的药物注意减量糖尿病肾病治疗糖尿病肾病治疗u控制血糖控制血糖 药物选择药物选择 磺脲类磺脲类 糖适平糖适平 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 诺和龙诺和龙 文迪雅文迪雅 尿蛋白尿蛋白+胰岛素胰岛素糖尿病肾病有效的长期抗高血压治疗糖尿病肾病有效的长期抗高血压治疗 减少尿白蛋白减少尿白蛋白降低肾功能的下降速率降低肾功能的下降速率延缓到达终末期肾病延缓到达终末期肾病改善生存改善生存糖尿病肾病的降压治疗糖尿病肾病的降压治疗目标目标BP120/80ACE抑制剂或抑制剂或AII受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂B阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂其他其他糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗uuACEIACEIACEIACEI首选首选首选首选 ACE ZnACE ZnACE ZnACE Zn2+2+2+2+金属肽酶金属肽酶金属肽酶金属肽酶 作用是水解多肽键上的二作用是水解多肽键上的二作用是水解多肽键上的二作用是水解多肽键上的二肽，底物广泛肽，底物广泛肽，底物广泛肽，底物广泛 DNDNDNDN患者患者患者患者 血清血清血清血清ACEACEACEACE活性，血浆活性，血浆活性，血浆活性，血浆ACEACEACEACE水平，肾脏组织水平，肾脏组织水平，肾脏组织水平，肾脏组织ACEACEACEACE水平和活性均增高水平和活性均增高水平和活性均增高水平和活性均增高 ACEACEACEACE主要作用底物主要作用底物主要作用底物主要作用底物 AT-AT-AT-AT-和缓激肽和缓激肽和缓激肽和缓激肽 正常情况正常情况正常情况正常情况 AT-/AT-/AT-/AT-/缓激肽缓激肽缓激肽缓激肽 维持平衡维持平衡维持平衡维持平衡 RASRAS系统全貌系统全貌肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACE肾素肾素血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 I IAngIIAT1R血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2RAT3RAT4R激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BKB2受体受体血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺前列腺素素I2、E2EDHFtPA无活性肽无活性肽花生四烯酸花生四烯酸激激肽肽酶酶II缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激AngII血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.Ang-(1-7)Ang-(1-7)和和缓激激肽：协同拮抗同拮抗Ang II Ang II 的不良作用的不良作用ACEIACEI同时作用于同时作用于RASRAS和和KKSKKS系统系统肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACEACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素 I IAngIIAT1受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体ARBACEI四肽四肽四肽四肽激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BKB2受体受体血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺前列腺素素I2、E2EDHFtPA无活性肽无活性肽花生四烯酸花生四烯酸激激肽肽酶酶II激激肽肽酶酶II无活性肽无活性肽糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuuACEIACEI对对对对DNDN的作用的作用的作用的作用1 1、减少蛋白尿、减少蛋白尿、减少蛋白尿、减少蛋白尿2 2、防止系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积、防止系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积、防止系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积、防止系膜细胞增生，阻止系膜基质膨胀，减小肾脏体积3 3、延缓有高血压和、延缓有高血压和、延缓有高血压和、延缓有高血压和DNDN的糖尿病患者肾功能的恶化的糖尿病患者肾功能的恶化的糖尿病患者肾功能的恶化的糖尿病患者肾功能的恶化4 4、在肾功能正常时，不论血压高低和、在肾功能正常时，不论血压高低和、在肾功能正常时，不论血压高低和、在肾功能正常时，不论血压高低和DNDN的哪一期，可使肾的哪一期，可使肾的哪一期，可使肾的哪一期，可使肾小球系膜区基质减少小球系膜区基质减少小球系膜区基质减少小球系膜区基质减少糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuACEI治疗治疗DN的可能机制的可能机制1、竞争性抑制、竞争性抑制ACE，阻滞，阻滞AT-形成，降低周围血管阻力形成，降低周围血管阻力（扩张程度出球小动脉入球小动脉）（扩张程度出球小动脉入球小动脉）2、抑制缓激肽的分解、抑制缓激肽的分解 血浆缓激肽水平血浆缓激肽水平 引起依赖引起依赖NO的血管扩张的血管扩张3、通过抑制醛固酮的水平，抑制肾小管对、通过抑制醛固酮的水平，抑制肾小管对Na的重吸收的重吸收 利尿、降压利尿、降压糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuuACEIACEI治疗治疗治疗治疗DNDN的可能机制的可能机制的可能机制的可能机制4 4、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素的释放，降低交感神经兴、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素的释放，降低交感神经兴、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素的释放，降低交感神经兴、抑制肾上腺素、去甲肾上腺素的释放，降低交感神经兴奋性，减弱神经介导的缩血管作用奋性，减弱神经介导的缩血管作用奋性，减弱神经介导的缩血管作用奋性，减弱神经介导的缩血管作用5 5、改善胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素、改善胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素、改善胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素、改善胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，缓解高胰岛素血症血症血症血症 纠正代谢紊乱纠正代谢紊乱纠正代谢紊乱纠正代谢紊乱6 6、降低肾小球滤过膜孔径，减少血浆大分子的滤出、降低肾小球滤过膜孔径，减少血浆大分子的滤出、降低肾小球滤过膜孔径，减少血浆大分子的滤出、降低肾小球滤过膜孔径，减少血浆大分子的滤出7 7、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞的增、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞的增、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞的增、抑制血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞的增生生生生糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIuuACEIACEI治疗治疗治疗治疗DNDN的可能机制的可能机制的可能机制的可能机制8 8、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改善肾小、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改善肾小、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改善肾小、使肾小球基底膜硫酸肝素蛋白多糖恢复正常，改善肾小球滤过膜的电荷屏障，防止肾小球基底膜增厚球滤过膜的电荷屏障，防止肾小球基底膜增厚球滤过膜的电荷屏障，防止肾小球基底膜增厚球滤过膜的电荷屏障，防止肾小球基底膜增厚9 9、改善内皮细胞功能，抑制其释放内皮素和其他细胞因子，、改善内皮细胞功能，抑制其释放内皮素和其他细胞因子，、改善内皮细胞功能，抑制其释放内皮素和其他细胞因子，、改善内皮细胞功能，抑制其释放内皮素和其他细胞因子，抑制生长作用抑制生长作用抑制生长作用抑制生长作用1010、增加抗氧化作用，减少纤维组织形成、增加抗氧化作用，减少纤维组织形成、增加抗氧化作用，减少纤维组织形成、增加抗氧化作用，减少纤维组织形成糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIu开始治疗时间开始治疗时间 有条件者有条件者 从糖尿病诊断之日即使用从糖尿病诊断之日即使用 一般一般 从从期期DN开始开始 肾功能受损者肾功能受损者 慎用慎用 必要时可考虑用双通道排泄的药物必要时可考虑用双通道排泄的药物uACEI疗效疗效 与与ACE基因基因I/D多态性有关多态性有关 进展到死亡、透析或移植(%)卡托普利安慰剂随诊(年)01234010203040p=0.006ACE抑制对1型糖尿病患者糖尿病肾病的作用ACEIACEI在血浆和组织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲和力排序血浆血浆喹那普利、喹那普利、洛汀新洛汀新雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利组织组织洛汀新洛汀新、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L6262HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.贝那普利使主要终点显著减少43%减少减少43%P=0.0056363贝那普利使蛋白尿下降那普利使蛋白尿下降52%52%与安慰剂相比有与安慰剂相比有显著差异显著差异（P90909090次次次次/分分分分深呼吸时心率变化：平均每分钟做深呼吸深呼吸时心率变化：平均每分钟做深呼吸深呼吸时心率变化：平均每分钟做深呼吸深呼吸时心率变化：平均每分钟做深呼吸6 6 6 6次，同时描记心电次，同时描记心电次，同时描记心电次，同时描记心电图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应图，计算深呼吸时最大与最小心率之差，正常应15151515次次次次/分，分，分，分，心脏自主神经病变时心脏自主神经病变时心脏自主神经病变时心脏自主神经病变时10101010次次次次/分分分分瓦氏试验：深吸气后尽量屏气然后以瓦氏试验：深吸气后尽量屏气然后以瓦氏试验：深吸气后尽量屏气然后以瓦氏试验：深吸气后尽量屏气然后以15151515秒内吹气达秒内吹气达秒内吹气达秒内吹气达40mmHg40mmHg40mmHg40mmHg压压压压力的速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比力的速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比力的速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比力的速度吹气同时描记心电图，正常人最大与最小心率之比应应应应1.211.211.211.21，心脏自主神经病变者，心脏自主神经病变者，心脏自主神经病变者，心脏自主神经病变者1.11.11.11.1握拳试验：持续用力握拳握拳试验：持续用力握拳5 5分钟后立即测血压，分钟后立即测血压，正常人收缩压升高正常人收缩压升高16mmHg16mmHg，如收缩压升高，如收缩压升高10mmHg10mmHg，可诊断有心血管自主神经病变，可诊断有心血管自主神经病变体位性低血压：先测量安静时卧位血压，然体位性低血压：先测量安静时卧位血压，然后嘱患者立即站立，于后嘱患者立即站立，于3 3分钟内快速测量血压，分钟内快速测量血压，如收缩压下降如收缩压下降30mmHg30mmHg（正常人（正常人10mmHg10mmHg）可以确诊有体位性低血压，下降可以确诊有体位性低血压，下降11-29mmHg11-29mmHg为早期病变为早期病变2424小时动态血压监测：有助于发现夜间高血小时动态血压监测：有助于发现夜间高血压压B B超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿超测量膀胱内残余尿量，如排尿后残余尿量量量量100 ml100 ml100 ml100 ml可诊断有尿潴留可诊断有尿潴留可诊断有尿潴留可诊断有尿潴留经皮血流量测定：皮肤加温至经皮血流量测定：皮肤加温至经皮血流量测定：皮肤加温至经皮血流量测定：皮肤加温至45454545，再降，再降，再降，再降低至低至低至低至35353535或用力握拳时皮肤血流量变化很或用力握拳时皮肤血流量变化很或用力握拳时皮肤血流量变化很或用力握拳时皮肤血流量变化很小小小小经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧经皮氧分压测定，皮肤自主神经病变时氧分压升高分压升高分压升高分压升高神经活检神经活检神经活检神经活检辅助检查辅助检查（一）电生理检查：（一）电生理检查：（一）电生理检查：（一）电生理检查：神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神 经传导时间经传导时间经传导时间经传导时间:早早早早期期期期诊诊诊诊断断断断周周周周围围围围神神神神经经经经病病病病变变变变的的的的最最最最敏敏敏敏感感感感指指指指标标标标，可可可可作作作作为为为为评评评评价价价价治治治治疗疗疗疗效果效果效果效果.（二）自主神经功能检查（二）自主神经功能检查（二）自主神经功能检查（二）自主神经功能检查:心血管自主神经功能检查心血管自主神经功能检查 检查项目检查项目检查项目检查项目 正常正常正常正常 异常异常异常异常深呼吸后心率变化深呼吸后心率变化深呼吸后心率变化深呼吸后心率变化(次次次次/分钟分钟分钟分钟)15 15 15 15 15 15 15 15 1.04 1.04 1.04 1.04 1.21 1.21 1.21 1.21 1.2 收缩压的体位性下降收缩压的体位性下降收缩压的体位性下降收缩压的体位性下降 站立后站立后站立后站立后2 2 2 2分钟分钟分钟分钟(mmHg)30(mmHg)30(mmHg)30(mmHg)30糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的治疗uu糖尿病神经病变治疗的目标糖尿病神经病变治疗的目标糖尿病神经病变治疗的目标糖尿病神经病变治疗的目标 缓解症状缓解症状缓解症状缓解症状 预防神经病变的进展与恶化预防神经病变的进展与恶化预防神经病变的进展与恶化预防神经病变的进展与恶化uu病因治疗病因治疗病因治疗病因治疗 纠正高血糖及其他代谢紊乱纠正高血糖及其他代谢紊乱纠正高血糖及其他代谢紊乱纠正高血糖及其他代谢紊乱 已有严重神经病变的糖尿病人，应采用胰岛已有严重神经病变的糖尿病人，应采用胰岛已有严重神经病变的糖尿病人，应采用胰岛已有严重神经病变的糖尿病人，应采用胰岛素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠素治疗，这是因为胰岛素除了能降低血糖纠正代谢紊乱外，其本身还是免疫调节剂及神正代谢紊乱外，其本身还是免疫调节剂及神正代谢紊乱外，其本身还是免疫调节剂及神正代谢紊乱外，其本身还是免疫调节剂及神经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗经营养因子，对糖尿病神经病变有良好治疗作用作用作用作用 改善神经血液供应改善神经血液供应改善神经血液供应改善神经血液供应糖尿病神经病变的治疗糖尿病神经病变的治疗uu已确定的治疗已确定的治疗已确定的治疗已确定的治疗血糖控制及相关危险因素控制血糖控制及相关危险因素控制血糖控制及相关危险因素控制血糖控制及相关危险因素控制uu临床研究中发现有用的治疗临床研究中发现有用的治疗临床研究中发现有用的治疗临床研究中发现有用的治疗醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂基础脂肪酸基础脂肪酸基础脂肪酸基础脂肪酸血管扩张药物血管扩张药物血管扩张药物血管扩张药物糖化抑制剂糖化抑制剂糖化抑制剂糖化抑制剂促进神经修复药物，如胰岛素样促进神经修复药物，如胰岛素样促进神经修复药物，如胰岛素样促进神经修复药物，如胰岛素样生长因子生长因子生长因子生长因子(IGF),(IGF),(IGF),(IGF),神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子(NGF)(NGF)(NGF)(NGF)抗氧化应激药物抗氧化应激药物抗氧化应激药物抗氧化应激药物Bouhon AJ，Vinik AL，Arezzo JC，et a1Diabetic Neuropathies，A statement by the American Diabetes AssociationDiabetes Care，2005，28：956-62针对神经病变治疗药物的临床试验针对神经病变治疗药物的临床试验药物治疗药物治疗 1.1.1.1.严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治疗的基本原则疗的基本原则疗的基本原则疗的基本原则 (1)Pivart1)Pivart随访随访40004000例例DMDM共共2525年年 初诊时初诊时 神经病变发病率神经病变发病率12%12%25 25年后年后 神经病变发病率神经病变发病率50%50%（2 2）DCCTDCCT结果：强化胰岛素治疗，降低结果：强化胰岛素治疗，降低 DN50%/5DN50%/5年内。年内。（3 3）UKPDSUKPDS结果：血糖控制改善震动觉。结果：血糖控制改善震动觉。2.2.醛醛醛醛糖糖糖糖还还还还原原原原酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂（ARIARIARIARI）单单单单用用用用或或或或+抗抗抗抗氧氧氧氧化化化化剂剂剂剂。中中中中药药药药水水水水飞飞飞飞蓟蓟蓟蓟和和和和槐槐槐槐米米米米中中中中黄黄黄黄酮酮酮酮提提提提取取取取物物物物水水水水飞飞飞飞蓟蓟蓟蓟宾宾宾宾和和和和槲槲槲槲皮皮皮皮素素素素在在在在体体体体外外外外对对对对醛醛醛醛糖糖糖糖还还还还原原原原酶有抑制作用，依帕司他。酶有抑制作用，依帕司他。酶有抑制作用，依帕司他。酶有抑制作用，依帕司他。3.-3.-3.-3.-脂脂脂脂肪肪肪肪酸酸酸酸，是是是是丙丙丙丙酮酮酮酮戊戊戊戊酸酸酸酸脱脱脱脱氢氢氢氢酶酶酶酶复复复复合合合合物物物物辅辅辅辅因因因因子子子子，与与与与脂脂脂脂酰酰酰酰基基基基结合使其转变为硫辛酸，不断提供巯基和氧化调节剂。结合使其转变为硫辛酸，不断提供巯基和氧化调节剂。结合使其转变为硫辛酸，不断提供巯基和氧化调节剂。结合使其转变为硫辛酸，不断提供巯基和氧化调节剂。药物治疗药物治疗 4.-4.-4.-4.-亚麻酸，必需氨基酸亚麻酸，必需氨基酸亚麻酸，必需氨基酸亚麻酸，必需氨基酸,是重要的神经元膜是重要的神经元膜是重要的神经元膜是重要的神经元膜 磷脂的成分，也是磷脂的成分，也是磷脂的成分，也是磷脂的成分，也是PGEPGEPGEPGE形成的底物，可保持形成的底物，可保持形成的底物，可保持形成的底物，可保持 神经血供。神经血供。神经血供。神经血供。5.5.5.5.氨基胍：抑制氨基胍：抑制氨基胍：抑制氨基胍：抑制AGEAGEAGEAGE，STZ-DMSTZ-DMSTZ-DMSTZ-DM大鼠中改善大鼠中改善大鼠中改善大鼠中改善 NCVNCVNCVNCV，人类因毒性终止试验。，人类因毒性终止试验。，人类因毒性终止试验。，人类因毒性终止试验。6.6.6.6.静脉用人丙种球蛋白。静脉用人丙种球蛋白。静脉用人丙种球蛋白。静脉用人丙种球蛋白。药物治疗药物治疗 7 7.神经生长因子（神经生长因子（神经生长因子（神经生长因子（NGFNGFNGFNGF）NGF3-5g/kgNGF3-5g/kgNGF3-5g/kgNGF3-5g/kg每每每每 周三次，可预防神经病变。周三次，可预防神经病变。周三次，可预防神经病变。周三次，可预防神经病变。8.8.8.8.钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂9.9.9.9.前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素E E E E1 1 1 110.10.10.10.维生素维生素维生素维生素B B B B族，其中甲基维生素族，其中甲基维生素族，其中甲基维生素族，其中甲基维生素B B B B12121212临床观临床观临床观临床观 察显示，该药可改善察显示，该药可改善察显示，该药可改善察显示，该药可改善DMDMDMDM患者神经病变的患者神经病变的患者神经病变的患者神经病变的 症状，并增加神经传导速度。症状，并增加神经传导速度。症状，并增加神经传导速度。症状，并增加神经传导速度。药物治疗药物治疗 神经病变疼痛的药物治疗神经病变疼痛的药物治疗改善血糖控制改善血糖控制除外除外或者治疗其它影响因素或者治疗其它影响因素饮酒过度饮酒过度维生素维生素B B1212 缺乏缺乏尿毒症尿毒症给患者足够的解释、重视，使患者安心给患者足够的解释、重视，使患者安心总的治疗方法总的治疗方法根据患者最明显的症状，选择治疗用药根据患者最明显的症状，选择治疗用药1三环类药物三环类药物丙咪嗪丙咪嗪阿米替林阿米替林 氟奋乃静氟奋乃静2辣椒素辣椒素烧灼样疼痛烧灼样疼痛1抗惊厥药物抗惊厥药物卡马西平卡马西平苯妥英苯妥英或者或者丙戊酸丙戊酸2三环类药物三环类药物3辣椒素辣椒素刀割样疼痛刀割样疼痛感觉过敏感觉过敏(异位疼痛异位疼痛)腿上贴塑料薄片腿上贴塑料薄片下肢无力下肢无力氯硝安定氯硝安定痛性痉挛痛性痉挛硫酸奎宁硫酸奎宁其它症状其它症状糖尿病自主神经病变的对症处理糖尿病自主神经病变的对症处理胃轻瘫胃轻瘫胃轻瘫胃轻瘫改善血糖控制改善血糖控制改善血糖控制改善血糖控制胃肠道动力药静脉或胃肠外给药胃肠道动力药静脉或胃肠外给药胃肠道动力药静脉或胃肠外给药胃肠道动力药静脉或胃肠外给药少食多餐，减少食物中脂肪含量少食多餐，减少食物中脂肪含量少食多餐，减少食物中脂肪含量少食多餐，减少食物中脂肪含量口服胃复安、多潘立酮口服胃复安、多潘立酮口服胃复安、多潘立酮口服胃复安、多潘立酮通过消化道造瘘术，实施空肠喂饲通过消化道造瘘术，实施空肠喂饲通过消化道造瘘术，实施空肠喂饲通过消化道造瘘术，实施空肠喂饲 胃底部放置电极胃底部放置电极胃底部放置电极胃底部放置电极体位性低血压体位性低血压体位性低血压体位性低血压预防为主预防为主预防为主预防为主下肢用弹力绷带加压包扎或穿弹力袜下肢用弹力绷带加压包扎或穿弹力袜下肢用弹力绷带加压包扎或穿弹力袜下肢用弹力绷带加压包扎或穿弹力袜严重的体位性低血压者可口服氟氢考的松严重的体位性低血压者可口服氟氢考的松严重的体位性低血压者可口服氟氢考的松严重的体位性低血压者可口服氟氢考的松禁止使用扩张小动脉的降压药禁止使用扩张小动脉的降压药禁止使用扩张小动脉的降压药禁止使用扩张小动脉的降压药降压药剂量以站位血压为准，而不能以卧位降压药剂量以站位血压为准，而不能以卧位降压药剂量以站位血压为准，而不能以卧位降压药剂量以站位血压为准，而不能以卧位血压为达标血压血压为达标血压血压为达标血压血压为达标血压异常出汗：目前没有有效方法异常出汗：目前没有有效方法异常出汗：目前没有有效方法异常出汗：目前没有有效方法腹泻腹泻腹泻腹泻对症处理对症处理对症处理对症处理膀胱自主神经病变膀胱自主神经病变膀胱自主神经病变膀胱自主神经病变可用甲基卡巴胆硷，可用甲基卡巴胆硷，可用甲基卡巴胆硷，可用甲基卡巴胆硷，1111受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗有严重尿潴留的年青患者应学会自行消毒外阴后导尿有严重尿潴留的年青患者应学会自行消毒外阴后导尿有严重尿潴留的年青患者应学会自行消毒外阴后导尿有严重尿潴留的年青患者应学会自行消毒外阴后导尿老年人可通过外科手术膀胱造瘘老年人可通过外科手术膀胱造瘘老年人可通过外科手术膀胱造瘘老年人可通过外科手术膀胱造瘘使用尿道插管或压力装置，协助排空膀胱。也可使用使用尿道插管或压力装置，协助排空膀胱。也可使用使用尿道插管或压力装置，协助排空膀胱。也可使用使用尿道插管或压力装置，协助排空膀胱。也可使用胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂。糖尿病足病变糖尿病足病变 概概述述uu糖尿病足是糖尿病患者因神经病变和糖尿病足是糖尿病患者因神经病变和糖尿病足是糖尿病患者因神经病变和糖尿病足是糖尿病患者因神经病变和/或因下肢缺血造成或因下肢缺血造成或因下肢缺血造成或因下肢缺血造成的足病理状态，常合并感染，主要临床表现为足溃疡与坏的足病理状态，常合并感染，主要临床表现为足溃疡与坏的足病理状态，常合并感染，主要临床表现为足溃疡与坏的足病理状态，常合并感染，主要临床表现为足溃疡与坏疽，是糖尿病患者尤其是老年糖尿病患者最痛苦的一种慢疽，是糖尿病患者尤其是老年糖尿病患者最痛苦的一种慢疽，是糖尿病患者尤其是老年糖尿病患者最痛苦的一种慢疽，是糖尿病患者尤其是老年糖尿病患者最痛苦的一种慢性并发症，也是患者致残主要原因之一。性并发症，也是患者致残主要原因之一。性并发症，也是患者致残主要原因之一。性并发症，也是患者致残主要原因之一。糖尿病足流行病学资料糖尿病足流行病学资料uu西方国家西方国家西方国家西方国家5%-10%5%-10%5%-10%5%-10%糖尿病患者有不同程度足溃疡糖尿病患者有不同程度足溃疡糖尿病患者有不同程度足溃疡糖尿病患者有不同程度足溃疡,1%,1%,1%,1%的糖的糖的糖的糖尿病患者截肢尿病患者截肢尿病患者截肢尿病患者截肢.uu糖尿病足是许多国家截肢首位原因糖尿病足是许多国家截肢首位原因糖尿病足是许多国家截肢首位原因糖尿病足是许多国家截肢首位原因.uu美国每年实施美国每年实施美国每年实施美国每年实施60000600006000060000例非创伤性下肢手术中，例非创伤性下肢手术中，例非创伤性下肢手术中，例非创伤性下肢手术中，50%50%50%50%为糖为糖为糖为糖尿病患者尿病患者尿病患者尿病患者.糖尿病足的病理生理学糖尿病足的病理生理学 1 1 1 1、神经病变、神经病变、神经病变、神经病变 感觉、运动和自主神经病变感觉、运动和自主神经病变感觉、运动和自主神经病变感觉、运动和自主神经病变 2 2 2 2、血管病变、血管病变、血管病变、血管病变 3 3 3 3、感染、感染、感染、感染糖尿病足病变的分类和分级糖尿病足病变的分类和分级uu糖尿病足溃疡和坏疽的原因主要是在神经病糖尿病足溃疡和坏疽的原因主要是在神经病糖尿病足溃疡和坏疽的原因主要是在神经病糖尿病足溃疡和坏疽的原因主要是在神经病变和血管病变的基础上合并感染变和血管病变的基础上合并感染变和血管病变的基础上合并感染变和血管病变的基础上合并感染uu根据病因，可将糖尿病足溃疡和坏疽分为神根据病因，可将糖尿病足溃疡和坏疽分为神根据病因，可将糖尿病足溃疡和坏疽分为神根据病因，可将糖尿病足溃疡和坏疽分为神经性、缺血性和混合性经性、缺血性和混合性经性、缺血性和混合性经性、缺血性和混合性uu根据病情的严重程度进行分级。常用的分级根据病情的严重程度进行分级。常用的分级根据病情的严重程度进行分级。常用的分级根据病情的严重程度进行分级。常用的分级方法为方法为方法为方法为WagnerWagnerWagnerWagner分级法分级法分级法分级法 糖尿病糖尿病小血管病变小血管病变小小范范围围坏坏疽疽血栓形成血栓形成伴大血管伴大血管阻塞阻塞步态改变步态改变骨骼改变骨骼改变皮肤萎缩皮肤萎缩广泛广泛坏疽坏疽新持重点新持重点畸型足畸型足 感染感染溃疡溃疡血管病变血管病变 神经病变神经病变大血管大血管病变病变运动神运动神经病变经病变 感觉神经病变感觉神经病变自主神自主神经病变经病变皮肤出皮肤出汗减少汗减少感染感染中等范围坏疽中等范围坏疽无痛性创伤无痛性创伤 机械、化学机械、化学损伤损伤温度改变温度改变肌肉萎缩肌肉萎缩溃疡溃疡 皮肤干皮肤干 裂破损裂破损 感染感染uu DM足的足的Wagner分级法分级法 uu分级分级分级分级 临床表现临床表现临床表现临床表现 0 0级级级级 有发生足溃疡危险因素存在，但无溃疡。有发生足溃疡危险因素存在，但无溃疡。有发生足溃疡危险因素存在，但无溃疡。有发生足溃疡危险因素存在，但无溃疡。1 1级级级级 皮肤表面溃疡，无感染。皮肤表面溃疡，无感染。皮肤表面溃疡，无感染。皮肤表面溃疡，无感染。2 2级级级级 较深的溃疡，常合并软组织炎，无脓肿或骨的较深的溃疡，常合并软组织炎，无脓肿或骨的较深的溃疡，常合并软组织炎，无脓肿或骨的较深的溃疡，常合并软组织炎，无脓肿或骨的 感染。感染。感染。感染。3 3级级级级 深部感染，伴有骨组织病变或脓肿。深部感染，伴有骨组织病变或脓肿。深部感染，伴有骨组织病变或脓肿。深部感染，伴有骨组织病变或脓肿。4 4级级级级 局限性坏疽（局限性坏疽（局限性坏疽（局限性坏疽（趾、足跟或前足背）。趾、足跟或前足背）。趾、足跟或前足背）。趾、足跟或前足背）。5 5级级级级 全足坏疽。全足坏疽。全足坏疽。全足坏疽。糖尿病足的诱发因素糖尿病足的诱发因素常见的诱因：常见的诱因：常见的诱因：常见的诱因：uu趾间或足部皮肤瘙痒而搔抓皮肤趾间或足部皮肤瘙痒而搔抓皮肤趾间或足部皮肤瘙痒而搔抓皮肤趾间或足部皮肤瘙痒而搔抓皮肤uu溃破、水泡破裂、烫伤、不恰当的修脚溃破、水泡破裂、烫伤、不恰当的修脚溃破、水泡破裂、烫伤、不恰当的修脚溃破、水泡破裂、烫伤、不恰当的修脚uu损伤、碰撞伤、及新鞋磨破伤等损伤、碰撞伤、及新鞋磨破伤等损伤、碰撞伤、及新鞋磨破伤等损伤、碰撞伤、及新鞋磨破伤等 发生糖尿病足的危险发生糖尿病足的危险uu外周神经病变外周神经病变外周神经病变外周神经病变 躯体躯体躯体躯体 自主神经自主神经自主神经自主神经uu外周血管病