黄芪注射液治疗肿瘤.doc

_黄芪；肿瘤；抑制作用；分子生物学；机制黄芪首载于神农本草经,味甘,性微温,归脾肺经,具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿、托毒生肌之效。现代研究表明黄芪含有多种苷类、多糖、黄酮、叶酸及多种微量元素等物质,具有抗肿瘤、调节免疫、抗病毒、抗衰老、抗氧化、抗辐射和抗应激等药理作用,目前它已广泛用于抗肿瘤的实验研究及临床研究中。现就在抗肿瘤方面的作用研究及作用的分子生物学机制总结如下。 1 黄芪的抗肿瘤作用 1.1 提高机体免疫功能 石任冰等1在黄芪S4对化疗荷瘤小鼠细胞免疫功能的影响及抑瘤作用研究中发现，单用黄芪组及黄芪加环磷酰胺组荷瘤小鼠的胸腺指数、脾脏指数均高于单用环磷酰胺组及阴性对照组，差别有统计学意义；证明黄芪对免疫器官有保护作用，而且对化疗损伤免疫功能有较好的保护和促进恢复作用。应自忠等2应用黄芪治疗免疫低下的环磷酰胺化疗后荷瘤小鼠，发现荷瘤小鼠体内IgM、IgG显著增高，说明黄芪在抗肿瘤免疫治疗中可显著促进胸腺体液反应，通过刺激单核巨噬系统提高宿主对癌细胞的特异性免疫反应。李佩文等3也发现黄芪注射液可提高肿瘤患者免疫功能，增强其体液免疫和细胞免疫功能。 1.2 抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡 赵莲华等4研究黄芪成分F3新制剂对人CCL229、K562癌细胞的抑制作用中，发现黄芪成分F3新制剂对2种癌细胞有明显的抑制作用，且呈浓度依赖关系，与顺铂联合用药效果更加显著；透射电镜观察可见黄芪作用后的癌细胞包膜皱缩、胞质聚集、染色质浓缩，可见核碎裂和凋亡小体形成。刘辉等5研究发现，黄芪作用于荷人鳞癌细胞株GNM荷瘤裸鼠的移植瘤后，镜下观察见癌细胞形态不规则，胞浆内有空泡，部分细胞有核碎裂现象，并见液化坏死区，说明黄芪有抑制癌细胞增殖，促进其凋亡的作用。 1.3 抑制肿瘤血管生成 肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关,癌肿区域的新生毛细血管是肿瘤赖以生长和生存的物质基础。早在20世纪70年代就有人提出把抑制肿瘤血管形成作为肿瘤治疗的一种途径。目前这种以肿瘤血管为靶标的治疗策略肿瘤血管靶向治疗(tumor vascular targeting therapy),已经成为癌症治疗的重要策略,在肺癌等肿瘤的治疗中显示了良好的前景6。柏长青等7研究发现，与单独使用紫杉醇治疗相比,紫杉醇联合参芪可以明显减少移植瘤内的微血管密度(10.14.4）vs（16.87.3）,P0.05和肺脏转移瘤个数，说明黄芪对紫杉醇抑制肿瘤血管生成和移植肿瘤转移有一定的增强作用。沈洪等8研究发现高浓度黄芪对胃癌细胞肿瘤血管内皮细胞的生成有抑制作用，而低剂量黄芪则促进肿瘤血管的生长。杨博华等9在研究黄芪、三七促进骨髓干细胞体外转化并扩增血管内皮前体细胞（EPC）作用的研究中发现低、中剂量黄芪可促进EPC的生成，而EPC可进一步分化为血管内皮细胞，从而生成大量新生血管，建立侧支循环。这说明黄芪在促进或抑制肿瘤血管生成上存在剂量依赖关系，低剂量可以促进血管生成，而高剂量会抑制血管生成，但这种剂量依赖的具体机制尚待进一步研究。 1.4 逆转化疗耐药性，增加化疗效果 肿瘤多药耐药性（multidrug resistance,MDR）是指肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性的同时，对结构和机制不同的抗肿瘤药物产生的交叉耐药性。MDR是化疗失败的主要原因。张隽开等10在研究黄芪对肝癌耐药细胞株Bel/Fu化疗敏感性的影响中发现，黄芪成分黄酮可逆转MDR，增加癌细胞的化疗敏感性，增强化疗药物的疗效。刘桂莲等11在黄芪多糖对人胃癌SGC7901细胞增殖抑制作用的体外研究中发现，黄芪多糖和顺铂联合应用对胃癌细胞的抑制作用显著高于单用顺铂组；而赵莲华等12在研究黄芪协同顺铂对BEL27404 人肝癌细胞的杀伤作用时也发现黄芪可以增强顺铂的细胞毒性。 1.5 减轻化疗毒副反应，提高机体生存质量 近年来国内外学者提出生物反应调节剂(biological response modifier,BRM)概念,强调在肿瘤放化疗及手术治疗的同时并用BRM,可提高患者的免疫功能,减轻化疗对免疫系统及造血系统的损害,从而提高对肿瘤的治疗效果。黄芪具有扶正固本、补中益气等药理作用，有降低化疗药物不良反应，提高机体免疫功能和改善患者生存质量等作用13。韩子敏等研究发现，黄芪对肿瘤患者有免疫功能保护作用，减轻化疗引起的骨髓抑制，增强化疗耐受性。刘兴国等15在化疗配合黄芪对口腔癌的肿瘤标志物的影响中研究发现，化疗配合黄芪组患者与单纯化疗组相比，患者进食情况改善，生活质量提高，化疗有效率增加。柏长青等16研究发现，对肿瘤化疗患者加用参芪扶正注射液后，患者的白细胞、血小板减少现象和恶心、呕吐反应与单纯化疗组相比有明显改善，表明黄芪有减轻化疗毒副反应的临床疗效。 2 黄芪抗肿瘤的分子生物学机制 2.1 免疫增强机制 一般认为肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，参加免疫的效应细胞主要为Th1细胞，如细胞毒性T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等，胸腺与脾脏为主要的免疫器官。而Th2型细胞主要介导体液免疫。Yamamura等17研究就发现在基底细胞癌变部位存在Th2型反应增强，Th1反应受抑制的现象。郑春燕等18用实验方法观察黄芪对肺癌患者体内Th1/Th2反应状态的影响时发现，黄芪处理肺癌患者外周血淋巴细胞后，Th2型细胞因子IL4、IL6、IL10的表达明显抑制，而Th1型因子IL2的表达明显上扬，说明黄芪能在某个环节阻断Th2细胞活化，使Th细胞分化向Th1方向逆转，增强机体细胞免疫及抗肿瘤能力。研究发现TNF2是巨噬细胞分泌的一种多肽，具有较强的免疫活性，可通过与肿瘤细胞膜上特异性受体结合而诱导细胞凋亡，以达到抗肿瘤作用。INF2是作用十分广泛的免疫物质，具有抗肿瘤细胞增殖的作用。许杜娟等19在研究黄芪多糖的抑瘤作用及机制时发现，黄芪作用于荷Bel7404癌细胞小鼠后，检测到TNF2及INF2含量增高，说明黄芪有诱导巨噬细胞产生TNF2及INF2的作用。 2.2 抑制肿瘤血管生成机制 谷俊朝等20研究发现，黄芪多糖可以降低HSP70、VEGF、Bcl2等与肿瘤血管生成存在密切关系的细胞因子的表达。有研究报道COX2超表达在胃癌形成中起重要作用21，且COX2可诱导血管内皮生长因子如VEGF等的表达，促进肿瘤血管生成。沈洪8等研究黄芪对SGC7901胃癌细胞COX1、COX2、VEGF和PGE2表达的影响时发现，黄芪对COX1蛋白和COX2蛋白均有抑制作用，但是对COX2蛋白抑制作用较强。同时黄芪还显著抑制人胃癌细胞中VEGF和PGE2的表达，从而达到抑制肿瘤血管生成、提高机体免疫功能的抗肿瘤作用。 2.3 逆转化疗耐药性机制 研究发现P糖蛋白过度表达是产生肿瘤多药耐药性的主要机制，这种跨膜转运蛋白可将化疗药物泵出细胞外而减轻药物的毒性作用22，23。张隽开等10研究发现，黄芪注射液作用于肝癌细胞后P糖蛋白表达明显减少，且P糖蛋白外排功能明显减弱。同时在建立耐药细胞株过程中发现细胞内血红素加氧酶（HO1）表达增加，这可能是肿瘤细胞耐受乏氧的表现。而黄芪作用于耐药细胞株后，HO1 mRNA表达显著下降，HO1含量降低，而肿瘤细胞对化疗的敏感性增强。说明黄芪也可能是通过改善肿瘤乏氧状态而逆转肿瘤的耐药性的。 2.4 保护骨髓及其造血功能机制 赵美蓉等24在研究黄芪多糖对恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的影响中发现，黄芪多糖具有对抗氧自由基的作用，对抗氧自由基对白细胞的破坏，促进荷瘤小鼠巨核祖细胞生成，促进骨髓造血干细胞的增殖和自我更新。肖月升等25在研究中也发现黄芪能在短期内促进粒细胞再生，保护骨髓，减少细胞毒性药物的损伤。但具体的分子生物学机制尚不清楚。 2.5 其他作用机制 柏长青等16研究发现，黄芪能够改善化疗后肿瘤患者ALT/AST异常，促进肝脏合成白蛋白，保护肝脏功能。李成云26在黄芪注射液预防大剂量顺铂对肾功能损害的效果观察中发现，黄芪注射液能够减轻化疗氧化损伤导致的肾小管细胞空泡化和透明管型，降低血中尿素氮及肌酐浓度。还有专家研究发现黄芪作用于肿瘤后能激活抗氧化解毒酶SOD27，28，消除超氧离子，保护正常组织细胞。张志翔等29发现黄芪与化疗药物氟尿嘧啶联合应用作用于胃癌组织，可使胃癌组织中谷氨酸含量降低，脯氨酸含量升高，但具体作用机制尚不清楚。 3 结论 大量的实验研究及临床研究都证实黄芪单独应用具有一定的抑制肿瘤作用，与化疗药物联合应用时能够增强化疗药物的作用效果，减轻化疗药物引起的毒副反应，提高患者的化疗耐受性及生存质量，是理想的化疗增效减毒剂。黄芪的抗肿瘤作用机制比较复杂，可能包括增强机体免疫功能（细胞免疫和体液免疫）、促进骨髓造血、保护肾脏及肝脏功能、抑制肿瘤血管生成等。但是尚有个别报道黄芪在低浓度下有促进肿瘤血管生成的作用。因此在黄芪抗肿瘤的临床应用中应谨慎，严格掌握剂量特征。黄芪抗肿瘤的具体作用机制将得到更深入的研究和探讨，黄芪在抗肿瘤方面的临床应用也将得到更充实的依据及拓展。【参考文献】 1 石任冰，梁晓秋，梁吉春，等.黄芪S4对化疗荷瘤小鼠细胞免疫功能的影响及抑瘤作用J.北京中医药大学学报，1999，22（2）：6374.2 应自忠，韩志红，田翼，等.当归黄芪拮抗抗癌药物的免疫抑制作用J.湖北中医学院学报，2000，2（4）：1617.3 李佩文，毕国文，刘保宽，等.芩芪扶正注射液配合化疗治疗恶性肿瘤的临床观察J.中国中药杂志，2000，25（2）115.4 赵莲华，李清，陈咏梅.黄芪成分F3新制剂对人CCL229、K562癌细胞的抑制作用J.实用癌症杂志，2003，18（3）：242244.5 刘辉，李金荣，胡传真.黄芪对鳞癌细胞株GNM荷瘤裸鼠的免疫增强及抑瘤作用的研究J.口腔医学，1999，19（2）：6061.6 Keedy VL, Sandler AB. 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