斑秃的治疗.docx

雄激素性秃发的治疗2018-06-05来源：CSDCMA皮科时讯论坛关键词：雄激素性秃发发表评论主持人及讲者：陈裕充很多患者饱受雄激素性秃发（AGA）的困扰，AGA的治疗有各种选择，那么如何选择对患者最合适的治疗方法是一个值得思考的问题。本次JAAD线上读书会特邀上海市皮肤病医院副主任医师袁超作为主持人、上海市皮肤病医院副主任医师陈裕充作为主讲人，围绕“雄激素性秃发的治疗”这一主题进行介绍。雄激素性秃发（AGA）的治疗包括药物治疗、再生医学、物理治疗、外科治疗以及其他治疗。本次主题主要通过回顾以往经验、阐述现有的方法，并展望新的治疗手段。药物治疗首推非那雄胺口服，这是一种目前已知的最为有效的口服药物，主要有两方面的作用：1）防脱；2）“再生”。将来有望获得度他雄胺的临床应用，度他雄胺对I和II型5还原酶均有抑制作用，其对前额脱发者具有更强的作用。对于外用药物，目前比较成熟的仍是米诺地尔，但其对头皮的刺激副作用发生率较高，在一定程度上限制了其在临床上的应用。对于这几种临床上常用的药物，人们在不断的探索新剂型以减轻相应的副作用，许多剂型尚处于临床试验阶段。而前列腺素类似物的外用制剂由于达到治疗脱发所需要的浓度很高，致使价格昂贵而无法临床应用。再生医学这是目前研究的最热点内容。目前临床应用相对比较成熟的是富血小板血浆（PRP）的治疗，但其临床疗效并不十分稳定。其他靶点位于干细胞激活传导通路的药物尚处于实验室阶段。毛囊干细胞是人们最关注的热点，目前许多临床试验性治疗多是采用干细胞培养的上清液注射，由于上清液中含有多种细胞因子，因而对毛发的生长有一定的疗效。比较靠谱的干细胞治疗可能是脂肪干细胞移植了，毛囊中的三种干细胞（Bulge干细胞、DP干细胞以及脂肪干细胞）中，脂肪干细胞对毛囊生长有着重要的调节作用。有研究将脂肪及自体基质血管成分（SVF）移植治疗秃发头皮，可使生长期毛囊比例增高、休止期毛囊比例降低、毛发数量增加等，呈现出良好的效果。物理治疗主要有低强度激光疗法(LLLT)和微针治疗，有一定的疗效。外科治疗毛发移植是最有效的手段。但外科治疗不应作为独立的方法，AGA治疗应考虑综合治疗，需要口服非那雄胺的基础治疗以维持良好的效果。其他方面的治疗在这些有效的方法中，肉毒毒素注射副作用小，与口服药物等联合治疗可取得更快的效果。文饰（SMP）也将是人工遮盖的一个重要手段。总之，对于男性AGA的治疗，应以口服药物作为基础治疗，配以毛发移植作为重要治疗手段，辅以米诺地尔、肉毒毒素、LLLT、PRP等治疗，以取得最佳的效果。专家问答问题1：低强度激光（LLLT）治疗的主要机制是什么？陈裕充回答：目前LLLT具体的治疗机制不是特别清楚，有文献发现经过LLLT照射后，通过诱导毛囊周围的炎症反应，可以使毛囊从休止期进入生长期，炎症反应有很多炎症介质，可以激活毛囊干细胞。使毛囊干细胞进入增生，因此使毛囊进入生长期。还有研究称LLLT可以增进ATP合成，加速头皮血液循环，促进毛囊生长。我个人认为诱导毛囊周围炎症反应是更主要的治疗机制。问题2：磺基转氨酶在预测米诺地尔使用效果上有什么优势？陈裕充回答：米诺地尔在磺基转氨酶作用下会形成硫酸盐，对头皮生长起到关键的作用，如果能够检测是最好的，目前在国内基本没有对磺基转氨酶使用的记载。中草药治疗雄激素性秃发的实验研究进展2018-05-05来源：临床皮肤科杂志关键词：雄激素性秃发中草药发表评论作者：朱红柳，魏跃钢，闵仲生，南京中医药大学附属江阴医院皮肤科，南京中医药大学附属医院皮肤科雄激素性秃发（AGA）又称男性型秃发（MPA），属 中医学“发蛀脱发”及“蛀发癣”范畴，是皮肤科临床的 常见病及多发病，也是难治性疾病之一，本病病程漫长 且顽固难愈。其主要是由于毛发生长周期中生长期缩 短，毛囊萎缩微型化所致，临床上表现为终毛转化为毳 毛。AGA 的病因及发病机制尚不明确，一般认为雄激 素及其受体（AR）的表达在本病的发生中起关键作用， 而型 5-还原酶是其发病的重要因素1。 目前国内经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准 用于治疗男性 AGA 的药物主要是非那雄胺和米诺地 尔。非那雄胺是一种型 5-还原酶抑制剂，能够阻断睾酮（ T）转变为活性更强的双氢睾酮（DHT）从而减弱 雄激素对毛囊的抑制作用。米诺地尔的治疗机制尚不 完全明确，可能包含了多条途径，如开放细胞膜上 ATP 依赖的 K通道、影响 AR 活性及稳定性等2-3。目前二 者虽广泛应用于临床，但均不能完全阻断病程进展，且 都存在不同程度的不良反应。近年来国内外学者通过 对中草药的研究，发现其可从多途径及多靶点发挥抗 雄激素作用，最终达到促进毛发生长的功效。本文就中 草药治疗 AGA 的研究进展作一综述。1 中草药对毛发生长周期中信号通路及相关蛋白的 影响毛发的生长及脱落具有周期性，正常毛囊历经生 长、退化、静止及再生的周期循环。目前研究表明，毛发 生长期的终止以及到退行期的转换受到大量分子信号 和细胞因子的调控（图 1），雄激素（主要是 T 和 DHT）可通过促进或抑制相关细胞信号或细胞因子的表达， 诱导毛囊提前进入退行期，导致生长期缩短，休止期 延长，毛囊萎缩，最终导致 AGA 的发生4。 Wnt/-catenin 信号通路具有调控皮肤上皮组织 的形态发生和调节毛囊的发育及相关细胞的分化作 用。 -catenin 是该通路最为关键和核心的信号转导因 子，在细胞质和细胞膜上均有分布，其表达高峰在毛 囊的生长早期5。研究表明， T 通过细胞膜进入细胞质 后，在 5-还原酶作用下转化为活性更强的 DHT， DHT 与靶细胞胞质中的 AR 相结合，形成的 AR-DHT 复合物竞争性结合 -catenin（图 2A），阻断 -catenin 下游靶基因的激活，从而抑制 Wnt 信号转导通路6。 Shh 是控制毛囊生长和毛囊休止期向生长期转换的因 素之一，也是胚胎期皮肤毛囊形态发生必需的上皮信 号7。研究发现，许多中草药能够促进 -catenin 和Shh 蛋白的表达，从而延长毛发的生长期，推迟退行期的发生，促进毛发的生长。图 1 毛发生长周期过程中相关蛋白及细胞因子示意图图 2 中草药对毛发生长周期信号通路及细胞因子的影响侧柏叶，又名扁柏、云片柏及香柏等，为历代中医 治疗脱发之佳品。本草纲目谓其主治头发不生，浸 油，生发；烧汁，黑发；和猪脂，沐发长黑；根皮，生发。 Zhang 等8采用 C57BL/6 小鼠为研究对象，研究侧柏叶 水提取物（主要成分为山奈酚和异槲皮素）局部外用对 小鼠休止期毛发的影响，结果发现侧柏叶组较对照组 （空白组、1%米诺地尔液）毛发生长快，生长长度增加， 并且可以延长小鼠毛发的生长期。对小鼠各实验阶段 皮肤苏木精-伊红（HE）染色，发现局部外用侧柏叶组 第 1 周，小鼠毛发大部分处于生长期-期，而对照 组依然处于休止期阶段；第 2 周，侧柏叶组毛囊处于生 长期-期，空白组处于期，米诺地尔组处于第 期；第 3 周时，侧柏叶组和米诺地尔组均处于生长期 期，空白组处于第期；提示侧柏叶水提取物外用较对 照组能够促进毛发更早的进入到生长期；进一步的免 疫组化结果显示侧柏叶组 -catenin 蛋白和 Shh 蛋白 的表达均明显高于对照组。何首乌是治疗脱发的常用 中药之一，其块根入药，可安神、养血、活络及解毒；而 经过炮制加工的制首乌则能补益精血及乌须发。Li 等9 研究发现二者均能够促进毛发生长，但机制不同，研究 显示口服何首乌较制首乌促毛发生长作用更强（96% 98%比 46%78%），而且毛发生长速度也更快，但外用 给药时，制首乌则较何首乌表现出更好的促生长作用。 无论何首乌或是制首乌，小鼠毛发均在第 2 周和第 3 周生长速度最快，至第 6 周时基本达 90%的毛发覆盖 率；进一步研究表明，口服何首乌能够促进 -catenin 表达，而制首乌则不明显，外用制首乌能够明显促进 Shh 蛋白的表达；实验第 3 周时 -catenin 和 Shh 表达量均达到最高峰，然后开始逐渐下降。 转化生长因子 （TGF） -Smad 通路是调节毛囊生 长周期的另一重要信号通路。在细胞核中，Smads 可与 多种环境刺激激活转录因子相互作用，共同调节基因的 转录表达。Kang等10 研究发现，DHT可直接导致Smad2/ 3发生磷酸化和核移位，影响其信号通路，最终导致毛 发提早进入退行期（图 2B）。此外，雄激素还能够刺激 毛乳头细胞（DPC）分泌 TGF-（TGF-1 和 TGF-2）， 进而抑制毛囊上皮细胞增殖4， 11。其中 TGF-1 可能通 过 Smad3 信号通路增加 AR 的转录活性12，而 TGF2 可能通过活化胱天蛋白酶（caspase）网络而诱导毛 囊上皮细胞凋亡，进而诱导毛囊由生长期向退行期转 变。连翘酯苷 A 是中药连翘的活性成分之一，研究发 现其能够促进毛发生长，可诱导小鼠毛发提前进入生 长期，而且能够显著抑制 DHT 诱导的 HaCaTs 和人毛 乳头细胞（HDPCs）凋亡。与非那雄胺相比，连翘酯苷 A 能够更加显著的抑制 TGF-2、caspase-9 和 cas pase-3 的表达，并能够上调 B 细胞淋巴瘤和白血病因 子（Bcl）-2/Bax 比率13。墨旱莲为常用中药之一，本草 纲目记载其乌须发，益肾阴，现代研究发现墨旱莲的 提取物可下调 TGF-1 的表达，从而促进毛发生长14。 黄芪作为传统中药材，具有扶正补气之功效。现代研 究发现，黄芪含有多种活性成分，包括黄芪多糖、黄芪 皂苷及黄芪黄酮类成分等，其中对黄芪多糖的免疫调 节作用研究最多。而黄芪皂苷也具有多种药理活性， Kim 等15研究发现，外用黄芪皂苷具有生发作用。研 究显示，黄芪皂苷可抑制 procaspase-8 的表达，进 而抑制 caspase-3 和 procaspase-9 表达；同时下调 Bax 和 p53，上调 Bcl-2/Bax 比率（图 2C）。2 中草药对毛发生长周期中细胞因子的影响研究表明，毛囊的生长和发育是一个复杂的生理 生化过程，目前通过免疫组化及原位杂交等技术在皮 肤及毛囊的组织结构里发现很多细胞因子及其受体， 它们在毛乳头、毛母质细胞、内外根鞘及皮脂腺等部位 均有表达。这些细胞因子包括胰岛素样生长因子（IGF） 家族、血管内皮生长因子（VEGF）及成纤维细胞生长因 子（FGF）家族等，它们通过作用于毛囊组织的各个阶段 （图 1），对毛囊的形成和毛发的生长周期起调控作用。2.1 IGF-1 IGF-1 是雄激素诱导 DPC 分泌的毛发生长因子， 它能够刺激毛母质及毛乳头细胞的增殖，对毛囊的发 育和毛发的生长周期起调控作用。研究表明，秃发区毛 囊的 IGF-1、IGFBP-2 及 IGFBP-4 表达均明显少于非 秃发区，两组差异具有统计学意义16，而外源性给予 IGF-1 则能够促进毛发生长，并下调 TGF-117。黄芩 味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒之效，现代研究发现 其提取物黄芩苷可诱导休止期毛发向生长期转变，从 而促进毛发生长。黄芩苷对毛发生长的促进作用呈剂 量依赖性，其不仅可激活 Wnt/-catenin 通路，而且促 进 IGF-1 表达18。冬葵子也具有类似的功效，其提取物 中的肉豆蔻油酸不仅呈剂量依赖性促进 HDPCs 增殖， 同时还增强 IGF-1、VEGF、角细胞生长因子（KGF）及 肝细胞生长因子（HGF）的表达19。2.2 VEGF VEGF 是血管内皮细胞特异性肝素结合生长因 子，它广泛分布于自身的各个组织中。研究表明 VEGF 能够促进毛发生长20-21。铁皮石斛多糖是铁皮石斛的 主要成分之一，陈健等22研究发现，外用铁皮石斛多糖 具有促毛发生长的作用，可诱导小鼠毛发提前进入生 长期，且能够促进 HaCaTs 细胞增殖和上调 VEGF mRNA 的表达，与米诺地尔促进毛发生长的作用机制 相似。昆布的提取物主要包括类胡萝卜素、盐藻多糖及 褐藻多酚等。体外毛囊培养实验发现 0.1 mg/L 昆布提 取物可增加毛干长度 30.8%。细胞实验显示 10 mg/L 昆布提取物促进 HDPCs 增殖 30.3%；6 mg/L 增加 IGF-1 表达 3.2 倍；3 mg/L 增加 VEGF 表达 2 倍23。2.3 HGF HGF 是一种多肽类生长因子，其受体是由原癌基 因编码的具有酪氨酸激酶活性的蛋白 c-met。研究证 明，HGF/c-met 能够促进毛囊生长和调控毛囊的周期 性变化24-25。研究显示，黄芪、何首乌、女贞子及菟丝子 混合中药提取物能够刺激体外培养小鼠毛囊生长，800 mg/L 浓度的促进作用最强，其机制可能是通过促进 DPC 增殖和 HGF 分泌26。橄榄的活性成分橄榄苦苷局 部外用（小鼠，0.4mg/d）可促进毛发生长，并诱导Wnt10b、 Lef1、IGF-1、HGF、VEGF 及 KGF 等 mRNA 表达27。冬葵子提取物也可刺激 HGF 的分泌19。3 中草药对 5-还原酶的作用研究目前已报道具有抑制 5-还原酶作用的中草药 虽然较多（知母、苦参、车前子、红花、大黄、欧当归、非 洲马铃薯、锯叶棕、非洲臀果木、大荨麻及植物花粉 等） 2831，但这些天然药物是否能够促进毛发生长的作 用研究不多。Roh 等32研究发现，苦参根提取物能够促 进 C57BL/6 小鼠背部毛发的生长。经体外培养小鼠 DPC 的研究发现，苦参根提取物可诱导 IGF-1 和 KGF mRNA 的表达，同时体外也表现出一定的抑制型 5-还原酶的能力。Ueng 等33研究发现，苦参提取物能 够诱导小鼠肝细胞细胞色素 P450 产生亲环素（CYP） 2a、CYP2b 和 CYP3a，进而影响雄激素在肝脏中的合 成和代谢过程。红花的花入药，可通经、活血，邓桂球 等29研究发现，红花提取物对型、型 5-还原酶均 有一定的抑制作用。而 Jintana 和 Sripanidkulchai34研 究发现，外用红花的活性成分羟基红花黄色素 A 能够 促进毛发生长，细胞实验发现羟基红花黄色素 A 不仅 可促进 HDPCs 和 HaCaTs 细胞增殖，及 VEGF 和 KGF 表达，同时还抑制 TGF-1 表达。 毛发的生长周期过程中受到多种激素、活性蛋 白、细胞因子及信号通路的影响，而这些影响因素也 得到了研究者的证实。但在中草药的应用方面，始终 具有一定的局限性，如大部分的信号通路、骨桥蛋白 （BMP）及成纤维细胞生长因子（FGF）等因素虽然证实 与毛发的生长显著相关，但尚缺乏在中草药方面的研 究，这种局限性需要未来通过对中草药的开发及其药 理活性的进一步研究来解决。参考文献略。来源：朱红柳, 魏跃钢, 闵仲生. 中草药治疗雄激素性秃发的实验研究进展J. 临床皮肤科杂志, 2017(11):816-819.