IFI诊断与治疗的理解ppt.ppt

侵袭性真菌病（IFD）诊断与治疗内容感染与免疫感染与免疫免疫低下人群IFD诊断IFD临床流行病学IFD治疗感染与免疫宿主宿主免疫功能免疫功能抗菌抗菌药物物病原菌病原菌感染感染-疾病疾病免疫功能低下人群感染与中毒症状感染共性感染共性寒寒战与与发热全身酸痛全身酸痛休克休克免疫功能低免疫功能低下人群共性下人群共性起病急起病急中毒症状重中毒症状重IFD中毒症状中毒症状约1/4患者无全患者无全身中毒症状、身中毒症状、或中毒症状或中毒症状轻寒寒战极少极少见尤尤其是曲霉菌。其是曲霉菌。IFD与发热我们统计69例急性白血病化疗期间确诊、临床诊断和拟诊肺部IAD患者。19例无发热，仅5例病人表现轻微寒战。6例患者无任何不适，常规检查发现肺部异常。59例allo-HSCT后IFD原发感染或再激活患者，6例念珠菌败血症均有高热，53例曲霉菌中有18例无发热内容感染与免疫免疫低下人群免疫低下人群IFD诊断诊断IFD临床流行病学IFD治疗IFD诊断的四个组成部分宿主宿主因素因素临床床标准准微生物微生物检查组织病病理学理学组织病理学仍是诊断的组织病理学仍是诊断的“金标准金标准”IFD诊断的四个级别确确诊（proven）临床床诊断断（probable)拟诊(possible)未确定未确定诊断断(undefine）侵袭性真菌病(IFD)诊断分层标准确确诊IFD深部深部组织真菌感染真菌感染霉菌霉菌酵母菌酵母菌肺肺孢子菌子菌真菌血症真菌血症不包括曲霉菌不包括曲霉菌临床床诊断断IFD宿主因素宿主因素1项临床床标准准1项微生物学微生物学标准准1项拟诊IFD宿主因素宿主因素1项临床床标准准1项缺乏微生物学缺乏微生物学标准准未确定未确定IFD宿主因素宿主因素1项临床床证据不符合据不符合其他其他IFD微生物微生物结果不符果不符合其他合其他IFD血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013宿主因素中性粒中性粒细胞缺乏胞缺乏0.5G/L持持续10d以上以上接受异基因造血接受异基因造血干干细胞移植胞移植90d内内应用用过T细胞免疫抑制胞免疫抑制剂侵侵袭性真菌感染性真菌感染病史病史患者同患者同时患有艾患有艾滋病或滋病或遗传性免性免疫缺陷疫缺陷应用糖皮用糖皮质激素激素3周以上周以上血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013临床标准下呼吸道真菌下呼吸道真菌 （CT检查）致密、致密、边界清界清楚的病楚的病变，伴，伴或不伴或不伴晕征征空气新月征空气新月征空洞空洞气管支气管炎气管支气管炎 （气管（气管镜检查）气管支气管气管支气管溃疡结节、伪膜、膜、斑斑块或或结痂痂鼻鼻窦感染感染局部出局部出现急性急性疼痛疼痛(包括放射包括放射至眼部的疼痛至眼部的疼痛)鼻部鼻部溃疡伴黑伴黑痂痂从鼻从鼻窦侵侵蚀骨骨质，包括，包括扩散散至至颅内内中枢神中枢神经系系统影像影像检查提示提示局灶性病局灶性病变MRLCT检查提示提示脑膜膜强化化播散性念珠菌播散性念珠菌病病此前此前2周内出周内出现念珠菌血症，念珠菌血症，并伴有并伴有肝脾牛眼征肝脾牛眼征眼科眼科检查提示提示进展性展性视网膜网膜渗出渗出血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013微生物标准直接检查直接检查(细胞学、直接镜检或培养)在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下一项提示霉菌感染发现真菌成分显示为霉菌培养提示霉菌痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检细胞学检查发现隐球菌间接检查间接检查(检测抗原或细胞壁成分)曲霉菌血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测半乳甘露聚糖抗原阳性侵袭性真菌病(隐球菌病、接合菌病除外)血清1，3-BD一葡聚糖检测阳性隐球菌荚膜隐球菌荚膜多糖抗原阳性血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013目标 证据远落后实践确确诊临床床诊断断拟诊未确定未确定诊断断确确诊临床床诊断断拟诊未确定未确定诊断断现在现在将来将来air crescent signair crescent signhalo signhalo signnodulesnodules肺部曲霉菌典型的CT特征cavitycavitycavitycavityair crescentair crescenthalohalo2002002 220072007sphenoidsphenoidImaging in Hepatosplenic CandidiasisA,coronal PET;B,coronal noncontrast CT;C,coronal PET/CT fusion;D,transaxial contrast CT.Etiology for invasive fungal infection diagnosisCulture-based methodsAlmost never diagnostic for invasive Aspergillus infectionsHelpful only with Candida,but even then 10%false negativeNon-culture based methods G,GM,PCR Still high false，negative rateDiagnostic tools are availableNon-culture-based diagnostic toolsDetection of fungal antigens-D-glucanSandwich ELISA galactomannan Detection of specific nucleic acidsPCRSensitive radiological toolsHRCTSpiral CT真菌感染的非培养诊断方法PCR PCR,galactomannan1-3-D-glucan,PCR种特异性种特异性种特异性种特异性属特异性属特异性属特异性属特异性真菌通用真菌通用真菌通用真菌通用G试验的评价诊断念珠菌感染敏感性：84.4-100%特异性：88%诊断曲霉菌感染敏感性：100%假阳性:纱布，某些血液透析的滤过器等GM-test 曲霉感染检测的影响因素半乳甘露聚糖在血中存在时间短，建议：高危人群每周至少检测2次，动态观察结合影象学、培养结果综合分析诊断哌拉西林/他唑巴坦与其它细菌或真菌成分有交叉反应 肠道中定植的曲霉释放GM进入血液循环 多种含有谷物的食物中存在GM抗原，通过受损的肠黏膜进入血液循环导致抗原血症，化疗并且出现严重黏膜炎的更易发生这种吸收假阴性假阴性假阳性假阳性标准化和规范化产物检测敏感性特异性标本全血血清活检组织BALCSFPCR检测DNAHRCT、PCR及GM试验对IA诊断的敏感性及特异性比较CID 2007;45:e101-4Histopathology组织病理学是确病理学是确诊真菌病的金真菌病的金标准准特殊染色法可更好地特殊染色法可更好地发现病原菌病原菌念珠菌、曲霉、念珠菌、曲霉、隐球菌、接合菌球菌、接合菌免疫免疫组化方法更加特异化方法更加特异念珠菌、曲霉念珠菌、曲霉原位原位杂交技交技术更加灵敏、准确：更加灵敏、准确：Puzzle diagnosis“CultureMicroscopicExaminationSerology testsClinical featuresCT内容感染与免疫免疫低下人群IFD诊断IFD临床流行病学与诊断临床流行病学与诊断IFD治疗嗨嗨 Bud!嗨嗨 pal!哼，哼，你们把你们把风头都抢去风头都抢去了了！主要的参与者机会感染机会感染IFD-宿主因素机会性疾病免疫低下人群原发病与病原菌酵母菌酵母菌酵母菌酵母菌毛霉菌毛霉菌毛霉菌毛霉菌隐球菌隐球菌隐球菌隐球菌镰孢子菌镰孢子菌镰孢子菌镰孢子菌毛孢子菌毛孢子菌毛孢子菌毛孢子菌曲菌曲菌曲菌曲菌念珠菌念珠菌植物胡椒粉动物的脱屑物空调建筑物重新激活生的蔬菜皮肤黏膜表面重新激活内置的导管黏膜表面皮肤吸入皮肤屏障吸入消化道胃肠道感染途径Epidemiology of invasive fungal infections in the intensive care unitInfection.2013 June;41(3):645653.Risk factors associated with systemic candidiasisAnn Med Health Sci Res.2013 Apr-Jun;3(2):238244.Results of autopsy after fluconazole prophylaxis for hematological malignanciesKami et al.Brit J Haematol 2002;117:40-6 positive blood cultures 8/37(22%)C.albicans 11/24(46%)non-albicansCandidaAspergillusZygomycetesTrichosporonFusariumCryptococcusunknown9491913480s:14%90s:10%720 patients1007550250非白念非白念非白念白念白念白念其它非白念其它非白念其它非白念克柔克柔克柔光滑光滑光滑近平滑近平滑近平滑热带热带热带白念白念白念血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤EORTC 1996中性粒细胞减少时的念珠菌血症-潜在疾病的影响实体肿瘤实体肿瘤实体肿瘤实体肿瘤恶性血液病患者IFD的主要致病菌Jutta Auberger,et al.Int J Hematol(2008)88:508-515侵袭性曲霉菌病的常见感染部位临床流行病学IFD诊断的启示病原菌与原病原菌与原发病相病相关关IFD累及的累及的组织器器官与真菌的官与真菌的临床流床流行病学密切相关行病学密切相关消化系消化系统和和扩散性散性IFD多多为念珠菌所念珠菌所致致肺部肺部IFD多属于曲多属于曲霉菌所致霉菌所致内容感染与免疫免疫低下人群IFD诊断IFD临床流行病学IFD治疗治疗IFI的分级治疗策略（2009）抢先治疗抢先治疗(Probable)具有实验室证据（抗原具有实验室证据（抗原/DNA/CT/DNA/CT等）等）而无临床疾病的证据而无临床疾病的证据?预防性治疗预防性治疗高危人群高危人群经验性治疗经验性治疗(Possible)持续的粒细胞缺乏伴有发热持续的粒细胞缺乏伴有发热应用广谱抗生素无效应用广谱抗生素无效目标治疗目标治疗(Proven)具有感染和临床疾病的证据具有感染和临床疾病的证据IFD的分级治疗策略（2013）诊断驱动治疗诊断驱动治疗具有微生物学标志（具有微生物学标志（G/GM/PCRG/GM/PCR）及影像学标志而未达到临床诊断标准及影像学标志而未达到临床诊断标准预防性治疗预防性治疗高危人群高危人群经验性治疗经验性治疗(Possible)持续的粒细胞缺乏伴有发热持续的粒细胞缺乏伴有发热应用广谱抗生素无效应用广谱抗生素无效目标治疗目标治疗(Proven)达到临床诊断和确诊标准达到临床诊断和确诊标准无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床影像学特征无粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性-组织活检或-无菌部位真菌培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗目标治疗侵袭性真菌病的诊断分层标准和临床抗真菌治疗策略预防分级N.Stute,T.Zabelina,N.Fehse,et al.,Caspofungin as secondary prophylaxis or therapy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation with a prior or ongoing history of systemic or invasive fungal infections.Cellular Therapy and Transplantation(CTT),Vol.1,No.2,28 November 2008二级预防针对曾发生过真菌感染的高危人群的抗真菌预防治疗一级预防针对未发生过真菌感染的高危人群的抗真菌预防治疗预防分级具有发生IFD高危因素的患者中，在出现感染症状前预先应用抗真在出现感染症状前预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生菌药物以预防真菌感染的发生接受异基因造血干细胞移植的患者急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者预计中性粒细胞减少持续大于1周(如骨髓增生异常综合征)的患者伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治疗及造血干细胞移植的重症再生障碍性贫血(再障)患者对既往有确诊或临床诊断确诊或临床诊断IFD病史病史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时，给予能够覆盖既往感给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌药物以预染真菌的广谱抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发防真菌感染的复发或新发IFD再次预防的疗程应涵盖患者中性粒细胞缺乏期、移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂。再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效的药物初级预防初级预防(primary antifungal prophylaxis）再次预防再次预防(secondary antifungal prophylaxis)血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013预防治疗-针对IFD高危人群造血干细胞移植受者强化化疗后伴中性粒细胞减少患者实体器官移植受者(肺移植)危重患者(ICU)入住新生儿病房的早产儿接受皮质类固醇慢性治疗的患者艾滋病患者Paolo Grossi.Prevention of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients:Universal or Targeted Prophylaxis?Presented at TIMM-4,18-21 October 2009,Athens,Greece早期治疗早期治疗包括经验性治疗和诊断驱动治疗早期治疗十分重要，是降低IFD死亡率的关键因素抗真菌药物无效在诱导程度上与有药晚有关？抗真菌药物无效在诱导程度上与有药晚有关？134例念珠菌血症例念珠菌血症起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系 Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-3645Lancet 355;423,2000.CID 1996,23;608;Eur J Clin Micro Inf Dis 1999,18:42.Lancet 2000,35:423早期经验性治疗显著降低曲霉病死亡率经验性早期诊治经验性早期诊治 病死率病死率40%40%病程病程1010日以上日以上 病死率病死率90%90%2009 NCCN 指南不明原因发热不明原因发热持续持续4 4天以上经验性抗细菌治疗无效天以上经验性抗细菌治疗无效的发热患者，应考虑加用具有抗霉菌的发热患者，应考虑加用具有抗霉菌活性的抗真菌药物活性的抗真菌药物对于具有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7天无效的持续不明原因的粒缺发热或起初抗细菌有效但3-7天后再次出现发热时，给予抗真菌治疗经验治疗以发热为起始点，不需要具备任何微生物学或影像学证据经验性治疗策略72h应用是否更好46%57%P=0.04Success rate of EAFT(itraconazole intravenous)More than 3 days3 days or lessStarting days of itraconazole intravenous EAFT经验向目标治疗转化寻找证据定期疗效评估无证据者以非特异性表现做为终止治疗指针Antifungal Therapy:The Last 50 Years0246810121416181950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005ABCDL-AmBABLCTerbinafine#of drugsNystatinAmphotericin BGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazoleMicafunginAnidulafunginPosaconazole2006Timeline of systemic antifungal drugsMayo Clin Proc.2011 August;86(8):805817Sites of action and mechanisms of systemic antifungal agentsMayo Clin Proc.2011 August;86(8):805817Spectrum of action of systemic antifungal agentsAMB=amphotericin;ANID=anidulafungin;CAS=caspofungin;5-FC=flucytosine;FLU=fluconazole;ITRA=itraconazole;MICA=micafungin;POSA=posaconazole;VORI=voriconazole.Common toxicities of antifungal agentsCNS=central nervous system;5-FC=flucytosine;GI=gastrointestinal;IV=intravenous;QTc=corrected QT interval.特性特性两性霉素两性霉素B氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净剂型IVPO,IVPO,IVPO,IVIV作用于酵母菌是是是是是作用于霉菌是否是是仅曲霉菌半衰期(h)?3030-40 PO,35 IV61-2/9-11/40-50负荷剂量无无200mg PO TID3d或200mg IV BID2d6mg/kg IV 12h2剂或400mg PO Q12h2剂70mg1d常用维持剂量0.5-1mg/kg400mg200mg200mg50mg给药频率每天每天每12小时每12小时每天口服生物利用度NA90%55(口服液)96NA消除途径肾脏、粪便肝代肾排肝脏肝脏肝脏透过CNS是是否是否常见抗真菌药的药理学比较侵袭性真菌感染结局的决定性基本要素侵袭性真菌感染结局的决定性基本要素 抗真菌治疗抗真菌治疗宿主防御系统宿主防御系统 感染的阶段感染的阶段适当适当治愈治愈早期早期不适当不适当 恶化恶化 典型感染典型感染