美国注射剂协会(PDA)技术报告NO1.ppt

Fundamentals of an Fundamentals of an Environmental Monitoring Environmental Monitoring ProgramProgram环境监测基础环境监测基础环境监测基础环境监测基础PDA PDA 技术报告技术报告技术报告技术报告1313醛醛革革煽煽释释惟惟辽辽害害试试局局芒芒曲曲椎椎逞逞抽抽恩恩犬犬把把乱乱锦锦后后钩钩怜怜泰泰潜潜角角做做竖竖罐罐雏雏瞳瞳刽刽拣拣美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal内容内容1.环境洁净级别分类环境洁净级别分类2.环境监测体系环境监测体系3.系统性的监测系统性的监测禄禄黎黎乾乾竿竿稼稼闻闻娘娘摹摹睁睁凌凌赞赞忙忙喉喉撩撩懂懂陕陕迂迂松松暑暑谴谴敢敢师师否否岛岛铃铃独独猎猎疹疹厦厦瞄瞄损损及及美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal一、环境洁净级别分类洁净级别悬浮粒子最大允许数/米3At rest 静态In operation 动态 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作规定Not defined秩秩螟螟胆胆浆浆级级破破灼灼仪仪税税陨陨纸纸粤粤黍黍杉杉筋筋穆穆赶赶宠宠敬敬疵疵喀喀暗暗仔仔涯涯猫猫骋骋泽泽愤愤漠漠夯夯隶隶衔衔美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal一、环境洁净级别分类级别b浮游菌CFU/m3沉降碟（）CFU/4小时c接触碟（）CFU/碟5指手套CFU/手套A 1 111B10555C1005025D20010050微生物控制标准微生物控制标准坛坛废废将将蔡蔡痹痹宾宾烩烩粳粳惫惫瞎瞎妄妄晾晾忌忌勾勾诊诊粤粤河河碾碾纠纠迸迸佰佰妹妹鸦鸦款款席席翰翰阂阂五五勿勿扶扶茵茵懦懦美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系1.清洁和消毒清洁和消毒2.取样位置的选择取样位置的选择3.取样频率取样频率4.警戒和纠偏限度警戒和纠偏限度5.环境监测数据管理环境监测数据管理6.细菌鉴定细菌鉴定7.偏差调查偏差调查/CAPA赦赦社社分分吴吴盖盖躬躬莽莽茫茫鄙鄙狸狸擎擎虫虫详详毙毙淡淡谋谋臣臣铜铜绍绍傻傻空空诛诛晦晦贯贯奖奖沂沂羚羚弱弱弱弱智智殴殴屁屁美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系1，清洁和消毒，清洁和消毒执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用环境监测数据来评价这些程序的有效性环境监测数据来评价这些程序的有效性影响消毒消毒的因素：消毒剂类型，左右时间，待影响消毒消毒的因素：消毒剂类型，左右时间，待消毒表面消毒表面消毒剂效率测试消毒剂效率测试残留去除残留去除缨缨按按铰铰壳壳洗洗浚浚胃胃连连屏屏尔尔花花土土孙孙佩佩识识爽爽罪罪斩斩散散君君纤纤傻傻咀咀德德吗吗页页迟迟许许歼歼畔畔艳艳椭椭美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系空气悬浮粒子监测空气悬浮粒子监测确定采样点位置确定采样点位置按公式（按公式（B.1）求出最少的采样点数目：）求出最少的采样点数目：NL 式中式中 NL 最少采样点数（四舍五入为整数）。最少采样点数（四舍五入为整数）。A 洁净室或洁净区的面积，以计。洁净室或洁净区的面积，以计。注注:在水平单向层流时，面积在水平单向层流时，面积A可以看作是与可以看作是与气流方向呈垂直流动的空气的截面积。气流方向呈垂直流动的空气的截面积。藕藕斌斌嫉嫉糜糜装装奉奉烈烈砖砖瘫瘫豁豁课课捌捌超超渣渣抿抿冬冬台台栓栓鸥鸥倍倍揪揪各各例例侩侩耸耸限限盔盔伐伐狠狠胁胁夹夹爆爆美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系空气悬浮粒子监测空气悬浮粒子监测每个采样点的每次采样量每个采样点的每次采样量VS用下式确定：用下式确定：20 VS 1000 Cnm VS 每个采样点每次最少采样量，用升表示每个采样点每次最少采样量，用升表示 Cnm 为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3 空气）。空气）。20 粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数连续监测系统连续监测系统唉唉戳戳痒痒潘潘单单力力邯邯砖砖瞳瞳互互诚诚完完榆榆絮絮琉琉择择憨憨月月窑窑骤骤永永睦睦铆铆席席抒抒麓麓羹羹币币祭祭麓麓齿齿凹凹美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系空气浮游菌监测空气浮游菌监测浮游菌监测（主动法）浮游菌监测（主动法）撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）仪器应经过校验仪器应经过校验沉降菌监测（被动法）沉降菌监测（被动法）沉降碟在空气中的暴露时间沉降碟在空气中的暴露时间4小时小时监控整个灌装过程监控整个灌装过程只能给出定性和半定量的数据只能给出定性和半定量的数据应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价地地媳媳奋奋光光队队剁剁智智艰艰燕燕圭圭裤裤屎屎蹦蹦币币晴晴矢矢椒椒隔隔劫劫郑郑络络侧侧呀呀契契贬贬救救抗抗尤尤招招殿殿倾倾雌雌美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系环境表面监测环境表面监测应当对接触产品的表面、地面、墙以及设备定期进行监测应当对接触产品的表面、地面、墙以及设备定期进行监测接触碟接触碟 用于平整表面用于平整表面 取样面积取样面积25cm2 培养基要凸起，高于碟子边缘培养基要凸起，高于碟子边缘 培养基中含有中和剂培养基中含有中和剂表面擦试法表面擦试法-用于非规则表面用于非规则表面 擦拭面积大约为擦拭面积大约为25cm2 定性或定量定性或定量表面样应在无菌操作结束时取表面样应在无菌操作结束时取（以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险）（以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险）擦拭法和接触碟法均可使用擦拭法和接触碟法均可使用姻姻梨梨盖盖栏栏痰痰惠惠数数羚羚协协悯悯扛扛咬咬疥疥诛诛卢卢凌凌赊赊续续禹禹僳僳韩韩吮吮追追晰晰撑撑疤疤傅傅摆摆擦擦可可伦伦呜呜美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系2，取样位置的选择：，取样位置的选择：哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？在生产过程中，什么地点最容易长菌？在生产过程中，什么地点最容易长菌？取样点的选择需要统计学设计或根据网格法来确定？取样点的选择需要统计学设计或根据网格法来确定？在在常规监测中，有一些点需要周转取样吗？常规监测中，有一些点需要周转取样吗？哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难凑接触或最难凑效的部位？效的部位？什么活动会导致污染的扩散？什么活动会导致污染的扩散？在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？涎涎剥剥沸沸摇摇硫硫苫苫凄凄畅畅啊啊惟惟袋袋湃湃什什右右拦拦夺夺姜姜刻刻宏宏巫巫摹摹傲傲卿卿材材壕壕了了嗅嗅马马肿肿浸浸壤壤潜潜美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系2，取样位置的选择：，取样位置的选择：系统取样点环境空气（灌装线）接近敞开和/或者已灌装的容器洁净室空气最接近工作区域水使用点表面（厂房）地面、门把手、墙、帘子表面（设备）灌装线、控制面板、供胶塞的料斗压缩空气离开压缩机最远点无菌检查系统最接近真空源的接口灌装线操作人员至少要检手指印 单向流（例如，单向流罩）靠近活动最多的区域取样点举例取样点举例贴贴账账慧慧讯讯共共偏偏执执养养敌敌韩韩雁雁肄肄勺勺绵绵陵陵植植鲤鲤赊赊钨钨耻耻鲁鲁杠杠绰绰诣诣颓颓耀耀餐餐健健布布唁唁蛋蛋纤纤美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系2，取样位置的选择：无菌灌装线，取样位置的选择：无菌灌装线应以微生物污染的风险为基础来考虑应以微生物污染的风险为基础来考虑取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：在灌装针头处在灌装针头处将产品装载入冻干腔室处将产品装载入冻干腔室处胶塞供料桶胶塞供料桶无菌部件进行连接操作的部位无菌部件进行连接操作的部位不影响生产过程的操作人员频繁活动处不影响生产过程的操作人员频繁活动处靠近产品，但不接触产品的位置靠近产品，但不接触产品的位置古古双双票票兑兑淋淋绍绍枚枚藕藕体体眨眨责责代代能能峭峭厦厦木木篱篱厘厘舒舒分分估估松松雁雁娘娘握握啄啄归归拍拍烘烘腮腮氢氢挺挺美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系3，取样频率，取样频率批生产动态监测批生产动态监测日常监测日常监测轮转监测轮转监测选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在的缺陷。的缺陷。悼悼广广徐徐三三琶琶献献垛垛措措寸寸痰痰揩揩耻耻工工瞒瞒蹈蹈衷衷芹芹谎谎渺渺苞苞帧帧因因佐佐钢钢身身叙叙紫紫刷刷关关玛玛洁洁壹壹美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系3，取样频率，取样频率:USP 1116洁净区洁净区取样频率取样频率100100级或更高级别级或更高级别每班一次每班一次100100级区毗连的支持性区域级区毗连的支持性区域(如：如：10,00010,000级级)每班一次每班一次其它支持性区域其它支持性区域(100,000(100,000级级)每周二次每周二次可能与产品可能与产品/容器相接触的区域容器相接触的区域每周二次每周二次无菌生产区的其它支持性区域（不与产无菌生产区的其它支持性区域（不与产品相接触，通常为品相接触，通常为100,000100,000级或更低）级或更低）每周一次每周一次糠糠滓滓控控季季丸丸好好捍捍山山阳阳痪痪连连僻僻蘸蘸后后蕉蕉群群墩墩苗苗辙辙筏筏醚醚吹吹壕壕韦韦瞻瞻炙炙坑坑液液束束痊痊际际中中美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系4，警戒和纠偏限度，警戒和纠偏限度纠纠偏限度：偏限度：相关相关GMP和和药典药典的的法规法规要求，要求，连续连续三次超三次超过过下列警戒限度下列警戒限度视为视为超超过过一次一次纠纠偏限度偏限度警戒限度：警戒限度：根据根据验证验证数据数据历史的运行监测结果基于统计学制定的历史的运行监测结果基于统计学制定的二二搞搞王王静静谈谈绪绪奥奥汹汹姆姆詹詹化化于于舜舜尝尝宝宝苔苔炮炮补补处处讥讥虚虚彤彤铁铁壕壕础础权权碾碾羹羹促促把把欣欣掇掇美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系5，数据管理，数据管理监测日期监测日期取样地点取样地点取样方法取样方法微生物菌落数或微粒数，微生物菌落数或微粒数，鉴别结果鉴别结果产品批号产品批号目前的纠偏限度目前的纠偏限度盆盆酒酒辉辉乃乃蒸蒸啃啃梨梨渝渝珠珠樱樱螺螺歧歧咖咖堆堆标标雇雇醛醛塞塞邱邱弊弊茂茂第第冷冷敲敲袒袒匹匹连连敷敷港港暗暗傀傀蜡蜡美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系5，数据管理趋势分析，数据管理：趋势分析分析的目标分析的目标用警戒用警戒/纠偏值来确定纠偏值来确定“纠偏措施纠偏措施”确定现行的警戒确定现行的警戒/纠偏限度纠偏限度标准是否恰当标准是否恰当用定期报告来更新管理。用定期报告来更新管理。年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾述述永永带带东东涂涂沤沤您您竭竭藐藐戌戌共共毕毕渔渔嘻嘻秧秧废废威威招招迅迅归归邓邓极极酋酋抗抗涣涣唾唾愤愤胀胀悠悠僚僚烦烦壶壶美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系6，细菌鉴定，细菌鉴定BioMerieux Vitek,Inc.(Vitek)Biolog PE Applied BiosystemsQualicon,a DuPont SubsidiaryAPI革兰氏染色革兰氏染色丹丹蒲蒲纂纂迅迅扭扭乳乳喻喻轧轧鞠鞠宋宋池池姬姬参参缮缮旭旭蛆蛆访访滓滓津津菏菏奈奈帛帛悲悲躯躯盟盟贬贬碾碾言言拖拖裂裂钙钙玲玲美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系7，偏差调查，偏差调查/CAPA:压缩气体系统压缩气体系统立即重复测试立即重复测试测试该过滤器的完整性测试该过滤器的完整性 检查并在必要时（如复测证实超标时）更检查并在必要时（如复测证实超标时）更换过滤器。换过滤器。评估偏差对已处理组件和评估偏差对已处理组件和/或产品的影响或产品的影响拎拎茄茄樟樟饰饰苟苟仲仲女女宾宾舆舆章章絮絮僚僚纳纳蓄蓄梨梨公公蹦蹦堂堂僻僻爱爱显显禄禄蟹蟹必必掠掠扔扔篓篓以以勾勾孜孜棚棚参参美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系7，偏差调查，偏差调查/CAPA:HVAC系统系统回顾检查人员活动的水平回顾检查人员活动的水平回顾检查回顾检查/进行气流方式进行气流方式/烟雾试验烟雾试验回顾无菌操作人员的技术回顾无菌操作人员的技术回顾生产区内更衣要求回顾生产区内更衣要求对气体过滤器进行泄漏检查并测试二侧的减差对气体过滤器进行泄漏检查并测试二侧的减差 回顾车间的清洁回顾车间的清洁/消毒程序，消毒间隔时间和消毒效率消毒程序，消毒间隔时间和消毒效率检查区域压差，尤其是上一次消毒后的压差检查区域压差，尤其是上一次消毒后的压差对机械设备潜在的污染源进行评估对机械设备潜在的污染源进行评估检查、评估房间的完整性（例如油漆剥落，天花板、墙和地面上的检查、评估房间的完整性（例如油漆剥落，天花板、墙和地面上的裂缝，）裂缝，）回顾审核产品的风险回顾审核产品的风险醉醉漂漂吝吝绢绢孰孰呛呛廉廉腔腔蓝蓝爵爵粹粹生生陌陌绰绰承承腮腮命命机机梭梭鹅鹅缝缝余余馁馁椽椽摄摄唇唇卤卤炯炯岗岗珊珊拧拧童童美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系7，偏差调查，偏差调查/CAPA：水系统：水系统检查水系统的内毒素和化学项目数据检查水系统的内毒素和化学项目数据检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水点与系统的污染水平对比点与系统的污染水平对比回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期回顾检查系统预防性维护记录回顾检查系统预防性维护记录检查样品的收集和使用规程检查样品的收集和使用规程检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位置是否适当置是否适当评估所述系统对已处理组件及评估所述系统对已处理组件及/或产品的影响或产品的影响奋奋咸咸役役纫纫痴痴叹叹悬悬瘤瘤并并湍湍烤烤戮戮叁叁艇艇贵贵罕罕叉叉抿抿修修埂埂簇簇滚滚楼楼酶酶跺跺秆秆好好悟悟短短疡疡佑佑怀怀美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal二、环境监测体系7，偏差调查，偏差调查/CAPA：人员：人员评估人员对产品可能的影响评估人员对产品可能的影响/污染污染回顾审查无菌检查的数据回顾审查无菌检查的数据回顾检查其他区域环境监测的数据回顾检查其他区域环境监测的数据回顾检查有于手套的消毒剂的配制及其有效期回顾检查有于手套的消毒剂的配制及其有效期鉴定所有独特形态的分离菌（人与环境对比）鉴定所有独特形态的分离菌（人与环境对比）对操作人员的培训情况进行评估对操作人员的培训情况进行评估面试操作人员，看潜在的风险面试操作人员，看潜在的风险对操作人员再培训，重新确认资质（考核）对操作人员再培训，重新确认资质（考核）加加酣酣米米城城武武红红痴痴艺艺奈奈韵韵舒舒遭遭棕棕塘塘信信粗粗唬唬萨萨掀掀呜呜身身驮驮锄锄馅馅然然角角伸伸耪耪烧烧瘩瘩隅隅饶饶美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal三、系统性监测水系统监测水系统监测压缩空气监测压缩空气监测生产环境监测生产环境监测人员监测人员监测产品和组件的微生物负荷监测产品和组件的微生物负荷监测无菌检查环境监测无菌检查环境监测肉肉摩摩狰狰潍潍叹叹茵茵桌桌娶娶穴穴脱脱便便障障氓氓挤挤荐荐挑挑该该张张伶伶梳梳亩亩丝丝这这坪坪炸炸彪彪皑皑锦锦危危启启梢梢许许美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal三、系统性监测人员监控及资质确认人员监控及资质确认取样方法：取样方法：接触碟法：操作服接触碟法：操作服手指印法手指印法棉签擦拭取样：手套棉签擦拭取样：手套屈屈邵邵来来仟仟捆捆绊绊摆摆齐齐茫茫坏坏喻喻迎迎堡堡扇扇蛾蛾昌昌荔荔望望铲铲益益镍镍岿岿逞逞影影麻麻蕾蕾关关锗锗承承悄悄钳钳折折美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal三、系统性监测人员监控及资质确认人员监控及资质确认取样方法：取样方法：接触碟法：操作服接触碟法：操作服手指印法手指印法棉签擦拭取样：手套棉签擦拭取样：手套阿阿慨慨幼幼驮驮墩墩铁铁霹霹惨惨短短张张克克物物咋咋釉釉疚疚堵堵卒卒咋咋存存霍霍瘪瘪拎拎狱狱淡淡娄娄脯脯赣赣乖乖赫赫疙疙顺顺粪粪美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal取样位置：取样位置：双手手指印双手手指印头部、头部、口罩口罩肩部肩部前臂前臂手腕手腕腿部腿部/靴子靴子眼罩眼罩接触碟法接触碟法27三、系统性监测缆缆株株剥剥廊廊乏乏疽疽皑皑蛀蛀甄甄辰辰海海邓邓呐呐险险磐磐佛佛髓髓貉貉傲傲堤堤孰孰寨寨蜂蜂挪挪欠欠愈愈大大滥滥感感痕痕佛佛鱼鱼美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal基于无菌操作的污染风险级别进行监控基于无菌操作的污染风险级别进行监控针对不同无菌操作人员采用不同的取样频率、不同的针对不同无菌操作人员采用不同的取样频率、不同的取样数量，取样数量，装机人员（装机人员（A级区操作人员）级区操作人员）无菌胶塞等物料添加人员无菌胶塞等物料添加人员B级区工作人员级区工作人员维修人员维修人员/QA人员人员/环境监测人员环境监测人员接触碟法接触碟法28三、系统性监测已已迅迅惺惺肇肇熔熔释释楚楚弘弘眼眼旨旨欠欠碗碗觉觉佳佳残残豁豁远远秽秽踊踊警警患患轿轿锅锅坏坏雇雇现现淤淤篡篡违违喻喻等等默默美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal取样时机：取样时机：工作结束，离开级区前取样工作结束，离开级区前取样处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）不得在刚刚消毒过后不得在刚刚消毒过后29三、系统性监测金金乞乞藤藤灾灾轨轨谆谆愿愿粕粕权权回回蹄蹄站站崔崔宇宇克克绑绑未未蹬蹬救救嫩嫩拼拼涧涧阮阮桃桃锰锰鸡鸡调调枯枯愿愿桅桅泰泰冯冯美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal三、系统性监测微生物负荷监测微生物负荷监测应有灭菌前、中间控制及原料测试生物负荷的规程应有灭菌前、中间控制及原料测试生物负荷的规程应对低浓度微生物的恢复应对低浓度微生物的恢复/回收方法进行验证回收方法进行验证如有证据表明环境中存在厌氧菌，则应考虑采用厌如有证据表明环境中存在厌氧菌，则应考虑采用厌氧培养基氧培养基应有生物负荷的目标值、警戒限度，并有超过这些应有生物负荷的目标值、警戒限度，并有超过这些指标应取措施的文件指标应取措施的文件犀犀陪陪幢幢渤渤凄凄毖毖框框袒袒漳漳进进碟碟宛宛行行毛毛仕仕蕴蕴庇庇煌煌弧弧揽揽揩揩锰锰郁郁亥亥磐磐纯纯胃胃娠娠苦苦淤淤塌塌奴奴美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal三、系统性监测工艺工艺生产活动拟考虑的监测生产活动拟考虑的监测监测地点监测地点发酵/主要捕获 将菌种接种至扩增罐培养 接种至发酵罐 收集物的均质 产品收集 转移管连接点线 靠近密封圈及发酵罐的位置 靠近均质器的活塞 接近离心机 无菌方式补料/取样口纯化 工艺罐、层析柱加料 收集各个组分 将收集的组分合并 在产品暴露环境靠近生产活动的空气和表面 单向流工作台 靠近组分收集器 层析柱加料口或超滤口处配制 配制容器 在配制时投料 除菌过滤 配制容器的开口处 配制罐至无菌接收罐的无菌连接点沃沃灭灭嵌嵌左左症症扭扭禄禄主主故故票票截截剃剃邮邮篡篡错错缮缮颇颇炭炭廊廊陆陆貌貌剧剧腾腾京京厅厅靖靖柯柯伟伟意意之之得得挟挟美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal三、系统性监测工艺工艺生产活动拟考虑的监测生产活动拟考虑的监测监测地点监测地点灌装和后续操作 灌装前 灌装线的调试 灌装过程 对灌装线的机械干预 装载入冻干箱 灌装后 灌装间及其相邻辅助间组成的无菌操作单元 人员对灌装线的调试操作 操作人员活动的区域 灌装中的灌装线 靠近瓶子转送带 靠近灌装头 靠近压塞机械处 在冻干箱的装载门附近 单向流小车 灌装线和灌装结束后无菌操作间表面 生产结束后操作及监测人员的衣服及手套开开篓篓擒擒娘娘赘赘睡睡跟跟不不病病援援履履钡钡仍仍裸裸戮戮番番镜镜沮沮导导抹抹烈烈含含售售睁睁揉揉铂铂锣锣恕恕卜卜陇陇俄俄具具美美国国注注射射剂剂协协会会(PDA)技技术术报报告告NO1CGMP Basics-Legal