基于UHPLC-Q-Orbitrap_MS表征竹叶石膏汤物质基准化学成分.pdf

第44卷第5期2023年9月质谱学报Journal of Chinese Mass Spectrometry SocietyVol.44No.5Sep.2023基于 UHPLC-Q-Orbitrap/MS表征竹叶石膏汤物质基准化学成分沈佳琪，梁力文，刘小康，葛（长春中医药大学药学院，吉林长春130 117）摘要：本研究利用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱质谱（UHPLC-Q-Orbitrap/MS)法分析竹叶石膏汤物质基准的化学成分。采用SUPELCOC18色谱柱（10 0 mm4.6mmX2.7m)分离，以0.1%甲酸水溶液-乙为流动相进行梯度洗脱。在正、负离子模式下，通过高分辨质谱给出分子离子峰和碎片离子数据，结合相关文献、自建数据库和对照品，共鉴定出竹叶石膏汤物质基准中12 1个化合物，包括47个三类、34个黄酮类、10 个笛体皂苷以及30 个其他类化合物。通过系统分析竹叶石膏汤物质基准中多种化学成分，可为其质量控制及药效物质基础研究提供依据。关键词：竹叶石膏汤（ZSD）；物质基准；超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱质谱（UHPLC-Q-Orbitrap/MS)；化学成分中图分类号：0 6 57.6 3doi:10.7538/zpxb.2023.0010Characterization of the Chemical Compositionof the Substance Benchmark of ZhuYe ShiGao DecoctionBased on UHPLC-Q-Orbitrap/MS威，蔡广知，郭云龙，贡济宇文献标志码：A文章编号：10 0 4-2 997（2 0 2 3)0 5-0 6 14-10SHEN Jia-qi,LIANG Li-wen,LIU Xiao-kang,GE Wei,CAI Guang-zhi,GUO Yun-long,GONG Ji-yu(College of Pharmacy,Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)Abstract:Due to the composition complexity of traditional Chinese medicines(TCMs),the identification and clarification of the chemical components of TCMs plays a crucialrole in the evaluation of safety and efficacy of their clinical use.In this work,an ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole-electrostatic field Orbitrap massspectrometry(UHPLC-Q-Orbitrap/MS)was used to analyze the chemical compositionof the substance benchmark of ZhuYe ShiGao decoction(ZSD),a widely used TCM for-mula.The UHPLC separation was performed on a SUPELCO C18 column(100 mm X4.6 mmX2.7 m)with water(A)and acetonitrile(B)both containing 0.1%formicacid as mobile phases.The column temperature was 3o,a n d t h e i n j e c t i o n v o l u m e w a s5 L.The gradient started with 5%B,and increased to 20%B at 5 min,to 40%B at吉林省重点研发项目（2 0 17-SW-KF106）；国家中药标准化项目（ZYBZH-Y-JL-25）本文通信作者贡济宇第5期15 min,to 95%B at 25 min,dropped back down to 5%B at 27 min,and remained 5%Bto 35 min with a flow rate of 0.5 mL/min.The molecular ions and fragment ions dataobtained by HRMS in positive and negative ion modes were used to identify the compo-nents in the substance benchmark of ZSD by referring to the self-constructed databasefrom the related literatures and the MS data collected from control products,and tostudy the MS fragmentation mechanism.A total of 121 compounds were identified,including 47 triterpenes,34 flavonoids,10 steroidal saponins,and 30 other compounds.Among them,the flavonoids are mainly from Lophatheri,Glycyrrhizae and Ophiopog-onis,the saponins are mainly from Ginseng and Glycyrrhizae,and the alkaloids aremainly from Pinelliae.ZSD formula consists of 7 herbs,of which the components maybe loss during the preparation of the substance benchmark.For example,the aminoacids in Pinelliae was significantly reduced in the substance benchmark,and the wide-spread presence of steroidal saponins in Ophiopogonis was also converted during thepreparation.In addition to the loss of components,components in different herbs mayreact with each another to produce new components during the preparation of thesubstance benchmark.These not only led to absence of identification of some well-known components in the herbs of ZSD,but also made it difficult to identify the newlyproduced compounds with high intensity of MS signals,requiring further study.Evenso,however,the present work identified the chemical composition of the zSD substancebenchmark and explored the fragmentation pathways of the identified components byusing UHPLC-Q-Otbitrap/MS,providing a good reference basis for quality control andthe pharmacodynamics research of ZSD.Key words:ZhuYe ShiGao decoction(ZSD);substance benchmark;ultra high perform-ance liquid chromatography-quadrupole-electrostatic field Orbitrap tandem mass spec-trometry(UHPLC-Q-Orbitrap/MS);chemical composition竹叶石膏汤（ZSD)最早出自汉代张仲景的伤寒论，原文记载“伤寒解后，虚赢少气，气逆欲吐，竹叶石膏汤主之。”该方由竹叶、石膏、半夏、麦门冬、人参、炙甘草及梗米七味药组成，诸药合用共奏清胃降逆、益气生津之效，祛邪扶正兼顾，清而不寒，补而不滞益气2-3，主治虚赢少气、气逆欲吐、心胸烦闷、身热多汗、脉虚数等症状。现代用于治疗急性热病恢复期、无名低热、癌肿发热、暑病发热、肺炎喘咳、急慢性咽炎、糖尿病等,多获良效4,在新型冠状病毒肺炎的治疗中也发挥了重要作用5-6 1。中药成分的复杂性为中药的质量控制和活性成分研究增加了难度。竹叶石膏汤由7 味中药组成，通过指纹图谱和含量测定方法仅能反映其中部分活性成分，而多数成分尚不明确。超高效液相色谱（UHPLC)具有高通量、高灵敏度的优势，对复杂的中药成分具有较强的分沈佳琪等：基于UHPLC-Q-Orbitrap/MS表征竹叶石膏汤物质基准化学成分615离能力；静电场轨道阱质谱（Orbitrap/MS）具有分辨率高、质量精度高、质量范围宽、动态范围广的特点；超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱质谱（UHPLC-Q-Orbitrap/MS）为众多研究领域提供了强大的技术支持7-8 。王媛等9基于超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱（UPLC-Q-Extractive-Orbitrap/MS)鉴定了姜黄提取物中3种姜黄素类化合物在大鼠体内的代谢产物；张榆等10 对益气降脂颗粒中多种化学成分进行系统分析鉴别，为其药效物质基础及质量控制研究提供了理论依据；孙梦佳等11定性分析三叶青乙醇冷浸液所含的黄酮类物质，共鉴定出41种黄酮类化合物，对评价三叶青质量、促进三叶青合理开发具有一定的指导意义。本研究拟采用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱质谱（UHPLC-Q-Orbitrap/MS）表616征竹叶石膏汤物质基准中的化学成分，明确各成分的来源和归属，希望为竹叶石膏汤物质基准的质量控制及药效物质基础研究提供参考。1实验部分1.1仪器与装置VanquishUHPLC型超高效液相色谱仪、QE-HF-X型高分辨质谱仪：美国Thermo公司产品；AB135-S型电子天平（1/10 万）、AL-204型电子天平（万分之一）：瑞士梅特勒-托利多公司产品；W201S型恒温水浴锅：上海申生科技有限公司产品；KQ-500E型数控超声波清洗器：昆山市超声仪器有限公司产品；KES-W22CS208H型电陶炉：深圳市康佳智能电器科技有限公司产品；TGL16E型台式高速冷冻离心机：长沙英泰仪器有限公司产品。1.2样品与试剂异草苷（批号：B21528）、甘草素（批号：961-29-5)对照品：上海源叶生物科技有限公司产品；人参皂苷Rg1（批号：110 7 0 3-2 0 17 31）、人参皂苷Re（批号：110 7 54-2 0 16 2 6）、人参皂苷Rb（批号：110 7 0 4-2 0 17 2 6）、甘草（批号：551-15-5）、甘草酸（批号：140 5-8 6-8)对照品：购自中国食品药品检定研究院，所有对照品的质量分数均大于98%；乙腈、甲酸、甲醇：均为色谱纯，美国ThermoFisher公司产品；蒸馏水：屈臣氏公司产品。淡竹叶、石膏、麦冬（去心）、半夏、人参、甘草：神威药业集团有限公司产品；梗米：北京同仁堂通科药业有限责任公司产品；饮片：按照原方记载及相关法规炮制。各药材经长春中医药大学中药鉴定教研室蔡广知副教授鉴定，淡竹叶为禾本科淡竹叶属植物淡竹叶LophatherumgracileBrongn的干燥茎叶，石膏为硫酸盐类矿物硬石膏族石膏GypsumFibrosum（主含CaSO42H,O)，麦冬为百合科沿阶草属植物麦冬 Ophiopogon japonicus(L.f)Ker-Gawl.的干燥块根，人参为五加科人参属植物人参Panaaginseng C.A.Mey.干燥根和根茎，半夏为天南星科半夏属植物半夏Pinelliaternate（T h u n b.）Br e i t.的干燥块茎，甘草为豆科甘草属植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的干燥根和根茎，质量均符合中国药典2 0 2 0 年版一部质谱学报第44卷要求；梗米为禾本科植物稻OryzasativaL.的干燥种子，质量符合北京市中药饮片炮制规范。1.3样品制备1.3.1竹叶石膏汤物质基准根据古代经典名方关键信息表（2 5首方剂），分别取2 7.6 0 g淡竹叶、2 2 0.8 0 g石膏、34.50 g清半夏、10 6.0 0 g麦冬、2 7.6 0 g人参、2 7.6 0 g炒甘草于砂锅中；加入2 L水，浸泡30 min，电陶炉武火（2 2 0 0 W）转文火（6 0 0 W）煎煮至1.2 L，过2 0 0 目绢布；滤液中加110.40 g米（包煎），将米煮熟，滤去梗米，调整体积至0.6 L，过2 0 0 目绢布；将滤液于真空冷冻干燥机中预冷冻后，冷冻干燥，粉碎，混匀，分装，即得竹叶石膏汤物质基准。1.3.2供试品溶液的制备精密称定1.0 g竹叶石膏汤冻干粉于具塞锥形瓶中，精密加入20mL80%甲醇溶液，密闭封口，称定质量；超声处理2 0 min，放冷，称定质量；用8 0%甲醇溶液补足损失的质量，摇匀，过0.2 2 m微孔滤膜，取滤液，得到供试品溶液。1.3.3对照品溶液的制备精密称取适量的异草苷对照品，甘草苷、甘草酸对照品，人参皂苷Rg1、Re 及Rbi对照品，加入8 0%甲醇溶解，制成0.2 7 1g/L异草苷对照品溶液，0.36 0g/L甘草苷、0.39 5g/L甘草酸对照品溶液，0.589、0.46 9、0.48 5g/L人参皂苷Rg1、Re、Rb1对照品溶液。1.4实验方法1.4.1色谱条件SUPELCO C18 色谱柱(100 mmX4.6 mmX2.7 m);流动相:0.1%甲酸水溶液（A)-乙腈（B）；梯度洗脱：0 5min(5%20%B),5 15 m in(2 0%40%B),152 5 m in(40%9 5%B),2 52 7 m in(9 5%5%B),2735 min(5%B);流速 0.5 mL/min;柱温30；进样量5L。1.4.2质谱条件电喷雾离子源（ESI），正、负离子检测模式；鞘气流速40 mL/min，辅助气流速10 mL/min，吹扫气流速1mL/min；透镜电压水平（S-LensRF）为55%；毛细管电压4.0kV，毛细管温度350；质量扫描范围m/z1502 0 0 0;分辨率7 0 0 0 0；使用Full-MS/ddMS模式获得二级质谱数据。1.5数据分析根据相关文献12-2 3 对竹叶石膏汤及方中各8第5期药味的化学成分进行系统研究，建立竹叶石膏汤物质基准的化学成分数据库。将质谱原始数据导人Xcalibur2.1软件，结合自建数据库中相同或类似成分的精确相对分子质量和二级碎片离子进行对比分析。2结果与讨论2.1竹叶石膏汤物质基准化学成分分析竹叶石膏汤物质基准在UHPLC-Q-Orbi-trap/MS正、负离子模式下的总离子流图示于图1。根据1.5节，对竹叶石膏汤物质基准主要成分进行快速鉴定表征，共鉴定出12 1个化合物，结果列于附表1（请登录质谱学报网站下载)。2.1.1三类成分分析三皂苷类化合物多为四环三和五环三，少数为链状、单环、双环和三环三。四环三大部分具有环戊烷多氢菲的基本母核,其裂解方式多发生在17位上的八碳侧链；五环三由6 个异戊二烯单元组成，结构类型有齐墩果烷型、乌苏烷型、羽扇豆烷型及木栓烷型等，大多发生RDA裂解100608060S9040十205.5M0F010080F60F40208600图1正(a)、负(b)离子模式下，竹叶石膏汤物质基准的总离子流图Fig.1 TIC chromatograms of ZSD substance benchmark in positive(a)and negative(b)ion modes沈佳琪等：基于UHPLC-Q-Orbitrap/MS表征竹叶石膏汤物质基准化学成分30t/minbtoSI6L0916.8425617及麦氏重排。从经方中共鉴别出48 个三类成分，主要来源于甘草和人参2 个药味。以化合物49 为例，阐述四环三类皂苷主要的裂解过程。保留时间为9.0 1min，在负离子模式下，其准分子离子峰为m/991.5442M 十COOH-，二级质谱碎片离子有m/945.5405M-H-、6 37.4310 M-H-r u t-、475.3786MH一rut一glc-，裂解途径示于图2。二级碎片离子m/z637.4310由m/z945.5405失去1分子芸香糖形成，继续丢失1分子葡萄糖生成m/475.3786。根据以上裂解方式，结合对照品和参考文献10 ，推测该化合物为人参皂苷Re,分子式为C4gH82Oi8。以化合物8 4为例，阐述五环三类皂苷主要的裂解过程。保留时间为15.2 2 min，在负离子模式下，其准分子离子峰为m/z821.4095M一H-，二级质谱碎片离子有m/469.3483M-H-glcA-glcA-、451.3 3 6 4M-H 2glcA-H,O-、40 7.313 3M-H-2 g lc A-H,O-CO2-、351.0 57 2，裂解途径示于图3。二级碎片离子m/z469.3483由m/821.4095a0661z9616M510101515t/min204一Ww202525353035618HOHOOHm/z991.5442质谱学报第44卷M+COOHTOHOH9HHOHOOHHOOHOH.OHOHOHFig.2Fragmentation pathways of ginsenoside Re in negative ion mode.OHOHHOHOOHHOHHOOHOH三m/z945.5405图2 负离子模式下，人参皂苷Re的裂解途径OHOHoHOHHO-OH-rutinoseOHOWOHOHO.OHOHOHcHOTXAOHHOXAOHm/z637.4310m/z 475.3786HOHOHOQ.OH-HOHm/z351.0572-2glcAHOHOOHOOHm/z821.4095连续失去2 分子葡萄糖醛酸形成，继续丢失1分子水生成m/451.3364，再丢失1分子CO2生成m/z407.3133。根据以上裂解方式，结合对照品和参考文献2 41，推测该化合物为甘草酸，分子式为C42 H62 O16。2.1.2黄酮类成分分析黄酮类化合物是主要以2-苯基色原酮为基本母核组成的一系列化合物，并根据A、B环间的三碳链氧化程度、是否成环、C-3位是否有羟基取代以及B环连接位置，可分为黄酮、二氢黄酮、黄酮醇和查尔酮等化合物，其裂解方式多为C环裂解，RDA重排及失去CO、C H 3等碎片。从经方中共鉴别出34个黄酮类成分，主要来源于淡竹叶、麦冬和甘草3个药味。以化合物58 为例，阐述黄酮类化合物主要的裂解过程。保留时间为6.10 min，在负离子模式下,其准分子离子峰为m/z593.1498M-HJ-。二级质谱碎片离子有m/431.1131M-H-glc-、2 6 9.0 45 0 M-H-2 g lc -、-COOHOHOLCOOHCOOHH,OHOml/z 469.3483图3负离子模式下，甘草酸的裂解途径Fig.3 Fragmentation pathways of glycyrrhizic acid in negative ion mode151.0025，裂解途径示于图4。二级碎片离子m/269.0450由m/593.1498连续失去2 分子葡萄糖形成，m/z269.0450发生RDA重排，裂解生成m/151.0025。根据以上裂解方式，结合参考文献18 ，推测该化合物为维采宁II,分子式为C27H30O15。以化合物18 为例，阐述二氢黄酮类化合物主要的裂解过程。保留时间为5.56 min，在负离子模式下，其准分子离子峰为m/447.0931M-HI-。二级质谱碎片离子有m/285.0977M-H-glc-、2 57.10 3 1M-H-g lc-C O -,裂解途径示于图5。二级碎片离子m/285.0977由m/447.0931失去1分子葡萄糖形成，继续失去1分子CO生成m/257.1031。根据以上裂解方式，结合参考文献11.2 5，推测该化合物为异草苷，分子式为C21H2oO11。2.1.3笛体皂苷类成分分析笛体皂苷是一类由螺笛烷类化合物与糖结合而成的留体苷类，根据笛体母核构型和F环的环合状态，可COm/z451.3364m/z407.3133第5期沈佳琪等：基于UHPLC-Q-Orbitrap/MS表征竹叶石膏汤物质基准化学成分619OHHOOHHOOHHOHO.0HOOHmlz593.1498OHHOHO-glcHO-OHOOHml/z 431.1131-HHOHC=COH图4负离子模式下，维采宁的裂解途径Fig.4Fragmentation pathways of vicenin I in negative ion modeOHHOOH O-glcoHRDA重排-H+C=OOHml/z151.0025OH Omlz 269.0450QHHOHOHOOH Om/z 447.0931分为螺笛烷醇型、异螺笛烷醇型、呋笛烷醇型及变形螺笛烷醇型，其裂解方式多为苷键断裂、麦氏重排、失去水及甲基等碎片离子。从经方中共鉴定出10 个笛体皂苷类成分，主要来源于麦冬。以化合物54为例，阐述笛体皂苷类化合物主要的裂解过程。保留时间为9.7 7 min，在负离子模式下，其准分子离子峰为m/z1241.5758M十COOH-。二级质谱碎片离子有m/z1195.564 0M-H -、10 3 3.46 4 4M-H-glc-、9 0 1.36 1 3M H g lc r h a -和7 55.2 16 6M一H一glc一rha一glc-，裂解途径示于图6。二级碎片离子m/z1033.4644由m/z1195.5640失去1分子葡萄糖形成，继续失去1分子鼠李糖生成m/z901.3613，再失去1分子葡萄糖形成m/z755.2166。根据以上裂解方式，结合参考文献2 6，推测该化合物为麦冬皂苷F，分子式为C5H2O27。OH-OHOHFig.5Fragmentation pathways of isoorientin in negative ion modeOHOHOH-glcOHHO-OH Omlz285.0977图5负离子模式下，异草苷的裂解途径2.1.4其他类成分分析以化合物6 为例，阐述酚酸类化合物的主要裂解过程。保留时间为2.25min，在负离子模式下，其准分子离子峰为m/353.0869M一H-，二级质谱碎片离子有 m/z191.0549M-H-C,H.O s-、162.0396M-H-C,H1O。-和134.0 454M-H-C,H1O。-C O -，裂解途径示于图7。m/353.0869失去1分子C,HlO形成二级碎片离子m/162.0392，然后发生重排，再失去1分子CO形成m/134.0454。根据以上裂解方式，结合参考文献2 7 ，推测该化合物为绿原酸，分子式为C16H18Og。2.2讨论中药复方的功效是其含有多种有效成分综合作用的结果。本研究通过分析竹叶石膏汤物质基准中化学成分，共鉴定出12 1个化合物。其中，异草苷具有抗炎抗氧抗菌、心肌保护等功能2 8 ；麦冬皂苷具有抗氧化、心血OHOH-CoHO-OHmlz 257.1031620HOHOOH.OHm/z1241.5758质谱学报第44卷M+COOHOHOHOHHOOOHOOHHO-OHOHHOHOHoOHOHOHHOOHOOOHHOOHOHHOHOHOHOHOOHOH.OHHOHOQHOH-glcHOHOOHO-OHHOOHm/z1195.5640HO-OHm/z 1033.4644OHHOHO-OHHOLOHmlz755.2166Fig.6Fragmentation pathways of sprengerinin F in negative ion modeHHOHOOHOH-rhaHOHOHOLOHm/z901.3613图6 负离子模式下，麦冬皂苷F的裂解途径HO,OHHOHOOHHO,OHHO-CHnO6HOHOOHm/z353.0869Fig.7Fragmentation pathways of chlorogenic acid in negative ion mode管保护、抗肿瘤等作用2 9；人参皂苷Re可以增强免疫反应、增强细胞内抗氧化作用、调节胆固醇代谢，用于治疗糖尿病、心血管等疾病30 ；甘草酸具有抗炎活性，可用于治疗和控制慢性疾病31 等。但由于中药成分复杂、作用机理不明确、物质基础具有相对动态等问题，使中药复方制剂的质量控制从单一成分的评价向多指标成分分析和整体鉴别发展。本研究可为后续基于质量传递与溯源、成分特有性、成分有效性、复方配伍环境以及成分可测性对其Q-marker进行预测分析，建立质量溯源体系提供理论支撑。3结论本研究建立了超高效液相色谱-四极杆-静ml/z 191.0549HOHOm/z 162.0392图7 负离子模式下，绿原酸的裂解途径电场轨道阱高分辨质谱法分析竹叶石膏物质基准中化学成分。结果表明，共鉴定出12 1个化合物，其中17 个来自淡竹叶，主要为酚酸类和黄酮类成分；18 个来自麦冬，主要为黄酮类和笛体皂苷类成分；32 个来自人参，主要为三枯皂苷类成分；2 3个来自半夏，主要为生物碱类、黄酮类和其他类成分；30 个来自甘草，主要为黄酮类和皂苷类成分。通过对竹叶石膏汤物质基准中多种化学成分系统分析，可为质量控制及药效物质基础研究提供依据。参考文献：1祖浣毓，姜枫基于文献计量学分析竹叶石膏汤的研究热点和临床应用J实用中医内科杂志，2022,36(11):35-38,148-149.H重排HOHOm/z 162.0392-COHOHOm/z 134.0454第5期ZU Huanyu,JIANG Feng.Based on CiteSpace,analysis research hotspot and clinical applicationof zhuye shigao decoctionJ.Journal of PracticalTraditional Chinese Internal Medicine,2022,36(11):35-38,148-149(in Chinese).2杨宪煌竹叶石膏汤浅议J光明中医，2 0 0 7，22(10):50.YANG Xianhuang.Bamboo leaf and gypsumsoupJJ.Guangming Journal of Chinese Medi-cine,2007,22(10):50(in Chinese).3袁慧敏，孙燕，张玉鑫，郑丰杰竹叶石膏汤方证与临床J中医学报，2 0 2 1，36（2）：2 7 8-2 8 1.YUAN Huimin,SUN Yan,ZHANG Yuxin,ZHENG 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