抗菌药物的常见不良反应.ppt

抗菌药物的常见不良反应抗菌药物的不良反应v 药物的不良反应指的是在常用剂量下由于药物或药物相互作用而发生的与防治目的无关的有害反应，包括药物引起的毒性反应、变态反应(过敏反应)以及抗感染药物引起的二重感染等。v抗菌药物应用于临床已有几十年历史，治愈了众多感染性疾病，挽救了许多病人的生命。但也出现许多不良反应，严重时致残或致死。因此医务人员了解和掌握抗菌药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要。药物变态反应类型v I型变态反应(速发型)：机体初次接触药物后，诱导体内产生相当量的IgE抗体，并和组织中的肥大细胞，循环中的嗜碱性粒细胞表面的受体结合，使机体呈致敏状态。当机体再次接触相同的或有交叉反应的药物时，造成肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒，将颗粒中贮存的过敏介质释放出来，导致过敏性休克、哮喘、荨麻疹。青霉素治疗过程中有8%过敏，但致死性反应仅5-10万分之一.v 型变态反应(溶细胞型):临床表现有溶血性贫血、白细胞减少和血小板减少等v 型变态反应(免疫复合物型):临床表现为局部皮肤出血坏死反应)、血清病、过敏性肺炎。v 型变态反应(迟发型)：接触性皮炎属于此型.抗菌药物的变态反应v抗菌药物变态反应是应用抗菌药物后的常见不良反应之一，几乎每种抗菌药均可引起轻、重不一的变态反应，最多见者为皮疹，其他尚有过敏性休克、血清病型反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、接触性皮炎等。变态反应是B型不良反应v 药物变态反应是B型药物不良反应，约占全部药物不良反应的 l/101/4，死亡率为万分之一，5的成年人至少对一个药物表现过敏。v变态反应具有B型药物不良反应的共同特点：v 是一类与药物原有药理作用完全不同的异常反应，不是由于药理作用过度所致，故不能从已知的药理作用预测v 反应的发生率与剂量无关。v 发生率较A型为低，但死亡率较A型为高。v 处理这类反应不是调整剂量，而是停用。变态反应的发生机制v 变态反应是指外源性抗原(变应原)，在机体内引起抗体或致敏淋巴细胞形成，并与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合，从而引发对机体有害的反应，导致组织损伤或功能紊乱。v抗原:凡能被机体的T淋巴细胞与B淋巴细胞“识别”为“异己”的成分，能引起抗体或致敏淋巴细胞的产生，并能与其发生特异性结合，从而导致免疫反应发生的物质。v抗体：在药物变态反应中常被涉及的抗体为IgE、IgG与IgM，抗体的每一个基本结构单位有两个抗原结合点，以此与抗原相结合。每一抗体有其特异性，它只能与相应的抗原特异结合。抗体的产生有个体差异v 抗体的产生有个体差异，不同个体对同一抗原决定基所产生的抗体，在数量及种类都可不同。这有助于解释同一药物在不同个体引发不同的变应性表现、不同药物有引发同一类型的表现、同一个体在不同时期对同一药物可有不同表现等复杂情况。变态反应的特点v药物过敏与病人的过敏体质有密切关系 患有其他过敏病者，发生率比无其他过敏病者高410倍。有半数兼有多种药物过敏.v药物过敏绝大多数为后天获得 过敏体质虽然与遗传有密切关系，但药物过敏不能直接由亲体遗传。v药物过敏首次发病有潜伏期 长短不定，一般至少约经1周左右。此段时间体内形成对该种药物的特异性抗体。v绝大多数药物过敏发生于第二次用药或多次用药之后而绝少发生于首次接触者。v任何用药途径均可致敏 口服致敏率46.5%(皮疹占99.2%,休克占0.8%),注射致敏率38.5%(皮疹占84%,休克占16%)变态反应的特点v 再次发病无潜伏期v 与剂量大小不成平行关系v 仅见于少数人v 一般应具有较典型的症状或体征v 表现形式多种多样v 主要致敏药物正随着时代而演变 这种演变，取决于某种药物应用的广泛性及致敏度的高低。v药物过敏有增多的趋势 在30年代初期发病率仅为05，50年代后期，增至32，1980年增至792v与患者疾病有关 如氨苄西林斑丘疹发生率5%,而慢性淋巴细胞白血病人为69%-100%.过敏性休克v在药物过敏反应中过敏性休克占4.4%,在药物所致过敏性休克中静脉用药占65.4%,肌注占15.9%,口服占14.0%,抗菌药物占43.2%v过敏性休克 以青霉素引起者最为常见，发生率为0.0040.015，病死率5-10。v过敏性休克的发生常极为迅速，约半数病人的症状发生在注射后5min内，30min内发生者占90。但也有个别病例于数小时内或在连续用药的过程中(甚至3周后)发病。v青霉素过敏性休克多见于2040岁的成年人，女性比男性多，年老者和12岁以下儿童比较少见v各种途径如注射、口服、外用都可引起过敏性休克，以注射给药者最为多见。过敏性休克的临床症状v 呼吸道阻塞症状 由喉头水肿、气管支气管痉挛、肺水肿等引起，表现为胸闷、心悸、喉头阻塞感、呼吸窘迫、脸色潮红等，伴有濒危感；v微循环障碍症状 由微血管广泛扩张所致，表现为烦躁不安、面色苍白、畏寒、冷汗、脉搏微弱、血压下降等；v中枢神经系统症状 表现为昏迷、抽搐、意识丧失、大小便失禁等，乃脑组织缺氧或缺血所致；v皮肤过敏反应 如瘙痒、荨麻疹、其他皮疹等。v第一、二组症状较多见，第三组症状乃严重呼吸道阻塞或微循环障碍的后果。重症患者可在短时间内死亡。抢救过敏性休克首选肾上腺素v 肾上腺素兼有a受体和受体激动作用。可使心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增多,周围血管收缩，消除支气管粘膜水肿,舒张支气管平滑肌和扩张冠状动脉。v 由于本品能有效地升高血压、兴奋心脏、解除支气管痉挛等，所以常用于抢救过敏性休克。肾上腺素可以迅速缓解过敏性休克所致的心跳减弱、血压下降、呼吸困难等症状，为抢救过敏性休克的首选药。肾上腺素的用法用量v抢救过敏性休克时用0.3 0.5毫克。肌注或缓慢静注(必须以0.9%氯化钠注射液稀释到10ml),多数情况即可改善，如果疗效不满意，还可将本品4毫克溶于5%一10%葡萄糖注射液500ml中缓慢静滴，至血压接近或恢复正常即可停药。v抢救过敏性休克时，1毫克是一个危险用量，一次注入往往会迅速引起高血压危象、肺水肿，甚至急性脑出血死亡，老年人对此尤为敏感。青霉素类用药前必须详问既往史v用药前必须详细询问既往史,内容包括：是否用过青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类、磺胺药等药物；v应用后有无荨麻疹、瘙痒、胸闷、发热等反应；v对其他药物和食物有无过敏；v个人有无变态反应性疾病如支气管哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等；v家属中有无上述类似病史青霉素类制剂用前均需做皮试 中国药典2005年版临床用药须知明确规定“按我国卫生部规定,使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验,阳性反应者禁用。”v目前,由于口服青霉素类抗生素引起过敏反应,甚至导致死亡的病例越来越多,对其用药前做过敏试验越来越重视。因此,青霉素类抗生素无论是注射剂还是口服制剂,使用前均须严格做皮肤试验,阳性者禁用。中国药典临床用药须知中规定v青霉素类药物用前必须先做青霉素皮试。v皮试液浓度为500 U/ml。v用75%酒精消毒前臂屈侧腕关节上约6.6cm皮肤v皮内注射0.1 ml,小儿0.02-0.03ml。v等20min后如局部出现红肿,直径大于1cm或局部红晕或伴有小水泡者为阳性,阳性反应者禁用。v对可疑阳性者应在另一前臂用生理盐水做对照试验。v更换同类药物或不同批号或停药3天以上须重新作皮内试验。v青霉素皮试液配制后冰箱中保存不应超过24h。发达国家青霉素皮试方法v目前发达国家只针对有青霉素过敏史的患者进行皮试。先进行皮肤点刺试验,结果阴性再采用皮内试验。皮试液包括主要抗原决定簇复合物:青霉噻唑酰、多聚赖氨酸;次要抗原决定簇混合液:青霉素、青霉烯酸盐、青霉吡唑酸盐。组胺作为阳性对照,溶解皮试液的溶液为阴性对照。我国人人都进行青霉素皮试的作法和国际上所通用的选择性青霉素皮试做法有很大的差异。青霉素过敏原的研究v青霉素引起过敏的过敏原已经基本明确。青霉素本身引起机体过敏反应较少,引起过敏反应的物质主要是青霉素的降解产物。青霉素降解产物作为半抗原与蛋白质结合后可使机体产生IgE,是发生速发型过敏反应的基础。使用新鲜青霉素液皮试,可能有接近10%的过敏患者被漏掉。青霉素的降解是一个十分复杂过程。在青霉素的生产、储存和使用过程中青霉素的降解产物都会自然产生。我国皮试方法的解释v为什么我国与国际上青霉素皮试的方法有这么大的区别呢?中文文献中没有检索到我国青霉素皮试方法的具体出处和研究依据。根据临床医生和药师的一般观点:我国之所以采用人人做皮试的方法是因为我国的青霉素制剂不纯,由于生产工艺的原因,各个生产批号的青霉素含有的杂质量不同。而青霉素引起过敏反应是由杂质所致。因此即便是同一个人换用另一个批号的青霉素也必须进行青霉素皮试。此外,可能因为人种的原因,中国人可能更容易产生青霉素过敏。这些观点尚未得到以循证为基础的证实。现行青霉素皮试方法是否需要改进v采用青霉素原液进行皮试来诊断青霉素过敏,存在大量的假阴性。主要原因是青霉噻唑衍生物半抗原在皮试部位不能迅速产生并与蛋白成分结合,从而导致假阴性。从国外的研究报道看,新鲜青霉素只能诊断出不到5%的过敏者。我国还没有关于青霉素过敏的流行病学资料,但以WHO 的青霉素即刻过敏及速发型过敏反应占人群约0.01%的标准,新鲜青霉素皮试100 万人口只能检测出不到5 例真正的阳性患者。如果去除有明确青霉素过敏史的患者不做皮试,进行新鲜青霉素皮试能诊断的青霉素过敏患者就更少了.青霉素皮试方法的不完善,如不设阴性对照可能导致错误的诊断为青霉素过敏。而不设阳性对照则可能导致假阴性的发生。当然对其他几种非IgE 介导过敏反应类型的青霉素过敏反应,皮试是无法诊断的。皮试液溶媒的选择v配制皮试用的溶媒必须是灭菌生理盐水。中国药典规定:青霉素注射前必须先用青霉素钠及氯化钠注射液配制的溶液做皮内敏感试验。v有人在生理盐水与注射用水配制的皮试液假阳性率比较中,发现前者比后者降低62.6%。因为注射用水为低渗液,水份迅速进入细胞使其膨胀,引起局部疼痛,疼痛刺激皮肤,使局部充血、潮红出现假阳性;而生理盐水为等渗液。v又有人通过万例临床观察认为,用0.2%利多卡因代替生理盐水配制皮试液,因疼痛明显减轻,假阳性率可从4.5%降至2%。皮试注射部位和进针方向的选择 常规操作方法是:在病人前臂屈侧或前臂屈侧上1/3 处进行皮内注射,与腕横纹皮肤纹方向呈垂直进针。实践表明,常规注射部位神经末梢分布较多,进针与皮纹垂直,会使皮纹产生机械断裂损伤,加上药液逆流阻力,病人有撕裂样痛。局部疼痛会影响皮试结果的准确性。有人在前臂腕横纹上3 横指正中处(病人同身指)与腕横纹皮纹平行进针进行皮内注射,结果88%的病人微痛和无痛。因为此处神经末梢分布最稀少,皮肤感觉不敏感;与皮纹平行方向进针,机械损伤小,无断裂现象,并且药液是顺流,阻力小,故病人无痛或只有微痛感觉。皮肤消毒液v有人将364 例病儿随机分为两组,分别用0.5%碘伏和75%酒精作为皮肤消毒液,结果结果实验组出现假阳性2 例,对照组出现假阳性11 例,两者差异具有显著性0.5%碘伏对皮肤无刺激,能降低小儿青霉素皮试假阳性率。v又有人对28天14岁的641例住院患儿用酒精消毒皮肤后再用生理盐水擦拭皮肤2次做青霉素皮试试验,并与只用酒精比较.结果试验组皮试阳性率1.85,与对照组8.32的阳性率比较有显著差异。不同量青霉素皮试液的观察v有人对1800例患者均分两组,对照组给皮下注射0.1 mL 皮试液,实验组给皮下注射 0.05 mL 皮试液。v结果可疑阳性率实验组2.0%，对照组7.1%.可疑阳性患者假阳性 率实验组55.6%对照组87.5%,存在明显差异,此外,采用0.05 mL 做皮试还缩短了注射时间、对皮肤刺激性小,机械损伤更轻。假阳性问题v国产青霉素皮试阳性率为1.5%3.7%。有人曾选出因皮肤潮红定为青霉素皮试阳性,而改用其他抗生素疗效不佳的100 例儿童患者,再次谨慎做了青霉素皮试液,与生理盐水皮试对照,结果仅1 例呈阳性反应,其余99 例均给予了青霉素治疗而获得了较好疗效。说明临床上假阳性率是很高的。假阳性的发生原因v医护人员怕担责任而放宽了皮试阳性的标准。v皮试后可疑阳性时,不愿对侧用生理盐水作对照。v人体生理周期的影响 人体肾上腺皮质激素的分泌有周期性,晚间皮质激素水平低下,晚间皮试阳性率高于白昼。v皮试液配制过久 皮试液应现用现配,超过3h 容易出现阳性结果。v皮试液配制不标准 皮试液配制浓度过高，加之注射皮丘不标准,注入药液过量易出现假阳性。假阳性的发生原因v从冰箱内取出即进行皮试。可使阳性率增加。v病人心理因素 询问病人全身情况时,要用非诱导方式询问,问用药前后全身有什么异样感觉。v与年龄、性别的关系 假阳性率儿童(17.1%)高于成人(10.3%),成人女性(12.2%)高于成人男性(9.2%)。可能是儿童和女性的皮肤痛阈值较低所致。v婴幼儿结果判断与成人标准相同时婴幼儿阳性率甚高(28%),远远超过文献报道的3%6%。婴幼儿IgE 水平很低,过敏试验阳性率应低于成人。假阴性的发生原因v使用激素、抗组织胺药物 有人挑选64 例有青霉素皮试阳性反应史的合作者做试验。分别在其服用速效伤风胶囊2h,及非用药状态下做青霉素皮试。结果发现,前者的阳性率明显低于后者,其差异有统计学意义。还发现如西咪替丁、雷尼替丁,以及某些复方剂型的平喘药如复方氯喘(通)等,都对皮试结果有一定的抑制作用。v进针过深:因为同样的反应硬结,若在皮肤深层就难以发现,成为假阴性。换批号或厂家要不要重做皮试v中国药典明确规定：更换同类药物或不同批号须重新作皮内试验。必须执行。v但也有人认为青霉素类抗生素的主体结构相同,它们之间具有完全的交叉过敏。中国药典规定青霉素类均以青霉素钠做皮试。这就是说,药品批号与青霉素皮试结果及过敏无关。国家对药品生产的质量标准要求是一致的,只要符合药典标准,在连续注射过程中使用不同厂家生产的或同一厂家不同批号的青霉素不必另做皮试.停药间隔多久需要重做皮试v中国药典临床用药须知规定停药3天以上须重新作皮内试验.v停药间隔多久需要重做皮试?在不同医院,有不同做法。有医院规定24h,有的 72h,也有规定:成人7 天、小儿3 天须重做皮试.v大多认为,用过青霉素制剂,停药间隔时间规定以3 日(72h)为宜,因为变态反应的发生时间一般是在接触抗原35 日开始。规定时间过短,会徒然增加工作量,增加病人负担。新生儿应用青霉素要不要做皮试v有人观察了57676 例新生儿的青霉素皮试,结果呈阴性反应。其中1 060例呈假阳性,用青霉素后没有发生过敏。v又有人对148 例428 天新生儿采用青霉素皮试液及生理盐水自身对照观察,结果420 天的新生儿青霉素皮试价值不大,2128 天新生儿青霉素皮试已有价值。由此提出20 天内新生儿应用青霉素前可以不做皮试。v须做皮试者的理由是:虽然多数新生儿尚未直接用青霉素,但用过青霉素的孕妇,10%的新生儿脐血中发现抗青霉素抗体;青霉素类药物可透过胎盘;已有出生后24h 初次用青霉素即发生过敏反应者,文献已有多例新生儿青霉素类药物过敏的报道,因此新生儿在使用青霉素前必须做皮试。目前没有明文规定，新生儿可以免做皮试。对青霉素有过敏者可否再做皮试v青霉素皮试阳性的出现时间与机率,可因时、因地、因人、因药、因操作技巧、加药方法等而有很大不同。v国内有人对100例皮试阳性者再次皮试,仅1 例表现为阳性结果,国外的重复试验结果阴性率亦达87.6%。对第2 次皮试阴性的病人给药后,过敏反应的出现机率并不大于无过敏史者。因此对曾有过敏史确需用药者可再做皮试。但皮试方法宜先用划痕试验法,同时对侧做生理盐水对照,密切观察,两侧结果相同者可判为阴性,再用皮内皮试法最后确定。如局部出现迅速而剧烈的反应,立即将试剂擦洗干净,不再作皮内试验。注意过敏性休克与晕厥的区别v皮试或给药过程中,某些患者由于精神紧张、恐惧或疼痛刺激,可产生一种暂时性失去行动功能和知觉的现象,称为晕厥或晕针。晕厥是一个短暂、易恢复的心血管系统反射性调节障碍,易发于空腹、疲劳、过久站立或室内通风不良时,体弱女性多见,因与过敏性休克均有面色苍白、冷汗、胃部不适、手足麻木、脉细弱、血压下降等共同表现,常易于相互误诊。但休克时除上述症状外,还出现呼吸道症状,如胸部紧束及喉头阻塞感、呼吸困难、口唇青紫等,且最早出现,是区别的关键所在。二者的甄别对抢救至关重要,因为晕厥者仅需平卧休息,即可恢复,但休克则需争分夺秒从速抢救。头孢菌素类过敏试验的重要性v头孢菌素类与青霉素具有相同的-内酰胺环。青霉素类与头孢菌素类药物之间存在交叉与非完全交叉过敏反应。据报道，青霉素与头孢类药物之间存在着8.3%的交叉过敏反应和1.5%非完全的交叉过敏反应；头孢菌素类药物之间也存在0.98%的交叉过敏和0.5%的非交叉过敏反应。因而在使用头孢类药物前，不仅要询问有无青霉素过敏史，而且还要询问有无头孢类药物过敏史，以确保安全用药。头孢菌素皮试的意义v头孢菌素类药物过敏的发生率为1.5%，使用前进行药敏试验，可使1.5%的患者避免因“无青霉素过敏史”而发生头孢菌素类药物过敏，同时使91.7%的患者虽有“青霉素过敏史”仍可继续使用头孢菌素类药物。这不仅防止了头孢菌素类药物使用过程中过敏现象的发生，而且使头孢菌素类药物在临床上获得更广泛、更合理的应用。使用头孢菌素类药物前选用拟用品种进行皮试。头孢菌素过敏原因及交叉过敏反应v当2 个头孢菌素间或头孢菌素与青霉素间的R1 侧链相同或相似时,就可能发生交叉过敏反应。青霉素与头孢噻吩、头孢噻唑的R1 侧链化学结构相同或相似,存在一定程度的交叉过敏反应。头孢噻肟和头孢三嗪也因此可能发生交叉过敏反应。因此,可解释有青霉素过敏史的患者,对头孢噻吩过敏,但对头孢氨苄却不过敏的现象,也表明头孢菌素类与青霉素类发生交叉过敏反应有一定的局限性。临床上约有5%7%对青霉素有过敏史者对头孢菌素也过敏,约为无过敏史的4 倍,呈现不完全交叉过敏性。国内头孢菌素过敏试验的现状v目前,没有官方规定在用头孢菌素类药物之前必须做头孢菌素皮试,卫生部对此无明确规定,中国药典和药品说明书也没有规定。只有第3版护理学基础提出需做试验。国内多数医疗单位做头孢菌素皮试.v头孢菌素的过敏反应发生率(1%3%)同大环内酯类(0.51.0%)、喹诺酮类(1%2%)不相上下,本可以是安全性高的药物,但是,因为其有过敏性休克的不良反应(0.000 1%0.1%),临床使用的安全性必须引起重视。应选择拟用品种进行皮试v有资料表明,青霉素皮试阴性或无青霉素过敏史者,并非完全意味着头孢类无过敏反应,有青霉素过敏史或青霉素皮试阳性者,头孢类抗生素皮试可阴性,且在应用过程中亦未见过敏反应.v有报道472例患者中,既往有青霉素过敏史17例,除1例头孢曲松钠皮试阳性外,其余16例(21例次)头孢菌素类药物皮试均阴性且在使用中未见过敏反应,有1例曾有青霉素过敏史的患者,在使用头孢哌酮钠前未用本品作皮试,而在使用中出现过敏性休克死亡。药物热v 药物热的潜伏期一般为712d，短者仅1d，长者达数周。v热型大多为弛张型或稽留热。v多数同时伴有皮疹，后者的出现可先于发热。v停药后23d内大多可以退热，周围血象中嗜酸性粒细胞往往增多。药物热的主要诊断依据v应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后又再上升。v应用抗菌药物后体温反显较未用前为高。v发热或热度增高不能用原有感染解释，患者虽有高热，但其一般情况良好。v某些患者尚伴有其他变态反应如皮疹等。v停用抗菌药物后热度迅速下降或消退。皮疹 各型皮疹如荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹、紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎等均有所见，以后二者的预后较严重，以荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹比较多见。皮疹多于治疗开始后10d左右出现，以往曾接受同一抗菌药物的患者，则可于给药后数小时到一、二日内迅速出现；一般持续510d后消退，或停药后13d内迅速消退。皮疹v每种抗菌药物均可引起皮疹，常见抗菌药物如青霉素、链霉素、氨苄西林、磺胺药等由于应用广，有关报道也较多。青霉素所致者以荨麻疹及麻疹样皮疹为最常见，发生率为12；链霉素所致者则多表现为广泛的斑丘疹，发生率约5；氨苄西林及阿莫西林所致者多为斑丘疹或荨麻疹，发生率口服后为7，注射后可达10以上；磺胺药所致者以麻疹样皮疹较多见，发生率为1520。皮疹v在抗菌药物应用过程中所发生的稀疏皮疹虽多数可自行消退，但因少数患者的皮疹可发展为剥脱性皮炎等而危及生命，故以及时停药为妥。对有轻型皮疹而必须继续用药者，则宜在采取相应措施(给予肾上腺皮质激素、抗组胺药物等)下严密观察。如皮疹继续发展，并伴有其他变态反应及发热者应立即停药，同时加强抗过敏治疗。接触性皮炎 接触性皮炎 与抗菌药物经常接触的工作人员如药厂分装人员、医护人等有发生接触性皮炎的可能，一般于接触后312个月内发生，停止接触后皮炎逐渐消退。抗菌药物的毒性反应v 药物包括抗菌药物的毒性反应是指药物引起的生理、生化等功能异常和(或)组织、器官等的病理改变，其严重程度可随剂量增大和疗程延长而增加；其机制可为药物的化学刺激、人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻等，也可因宿主原有的遗传缺陷或病理状态而诱发。v毒性反应和变态反应常相互掺杂，有时且不易截然区分，如大环内酯类的胆汁淤积、磺胺药的肾损害、氯霉素的贫血等。肾毒性v 肾是大多数抗菌药物的主要排泄途径，药物在肾皮质内常有较高浓度积聚，因此肾毒性相当常见，表现轻重不一，自单纯尿常规异常、不同程度肾功能减退至尿毒症等均有所见。v 肾小管上皮细胞中积聚的药物浓度远较血液中为高，故肾小管病变最常见，严重者发生坏死。间质性肾炎最可能为一种变态反应；其他造成肾损害的因素尚有肾血流灌注减少、药物结晶阻塞肾小管或尿路等。v 产生肾毒性的抗菌药物主要有氨基苷类、多粘菌素类、两性霉素B、万古霉素、四环素类、磺胺药等。大多为可逆性，于停药后逐渐恢复。氨基苷类肾毒性v 氨基苷类在肾皮质内往往有远较血浓度为高的药物积聚，其浓度比血浓度高1050倍。肾毒性与药物积聚量成正比。本类药物直接损伤肾小管上皮细胞，严重时引起肾小管坏死及急性肾功能衰竭(肾衰)，老年人、脱水者、两种以上肾毒药物联用者尤易发生。庆大霉素较阿米卡星和奈替米星更多其它肾毒性抗菌药v粘菌素类均有肾毒性，常用量即可引起，约20的患者在用药 4d内发生蛋白尿、血尿、少尿等，约2出现肾小 管坏死。v 两性霉素B可引起多种肾损害，发生率高，几乎发生于所有应用者。v万古霉素肾毒性发生率一般为5，与庆大霉素合用可增至30以上v第一代头孢菌素如头孢噻吩和头孢唑啉在用量较大时也具一定肾毒性，与其他肾毒性药物如氨基苷类、强利尿剂等合用时尤宜注意。v磺胺药大量长期应用时可在肾小管内结晶析出。肾毒性的临床表现v肾毒性(氨基苷类、两性霉素B、万古霉等)的最早表现为蛋白尿和管型尿，此时尿量可无明显改变，继而尿中出现红细胞，并发生尿量改变(增多或减少)、尿pH改变(大多自酸性转为碱性)、氮质血症、肾功能减退、尿钾排出增多 等，其损害程度与剂量及疗程成正比(间质性肾炎除外)。一般于给药3-6d后发生，停药后5d内消失或逐渐恢复。少数患者可出现急性肾功能衰 竭、尿毒症等。中枢神经系统毒性v青霉素类特别是青霉素全 身用量过大或静注速度过快时，可透过血脑屏障，产生刺激，出现阵挛、惊厥、癫痫、昏迷等严重反应，称为“青霉素脑病”，一般在用药后2472h内出现v亚胺培南西司他丁出现惊厥、癫痫等常有报道。发生率可达152v.氟喹诺酮类可透过血脑屏障，脑膜有炎症时尤然。应用后约15的患者可出现头痛、头晕、焦虑、烦躁等。抗菌药物耳毒性v 耳毒性为氨基苷类的重要毒性反应，与其他耳毒性药物合用时毒性反应将加剧。必须指出，耳、肾毒性可同时出现于耳、肾功能原来正常的患者。耳毒性的发生机制与内耳淋巴液中药物浓度较高有关，但内耳组织并无浓缩药物的功能，仅药物在内耳淋巴液中的半衰期远较血半衰期为长(1015倍)而已。v氨基苷类均具有一定耳毒性临床常用品种中以奈替米星及异帕米星的耳毒性略弱。耳毒性v耳蜗损害的先兆表现有耳饱满感、头晕、耳鸣等，继以耳聋,早期变化为可逆性，但当柯蒂器毛细胞消失后不能再生，使耳聋成为永久性。孕妇应用氨基苷类,可通过胎盘而影响胎儿耳蜗。v对耳蜗毒性较强者为新霉素和卡那霉素。v前庭损害主要在周围迷路感觉上皮。对耳前庭损害较著者为链霉素和庆大霉素。v其他抗生素如万古霉素、多粘菌素类、米诺环素、卷曲霉素等也具一定耳毒性。氨基苷类一日一次给药的依据v 氨基苷类的杀菌效应与峰浓度密切相关，峰浓度与MIC的比值越大，其临床疗效越佳。v氨基苷类有明显的抗菌后效应(PAE)，且呈浓度依赖性。v氮基苷类具有适应性耐药的特点，即药物与细菌多次长时间接触后，杀菌作用逐步减弱。而1日1次给药可缩短致病菌与药物的接触时间，这种适应性耐药的发生率降低。v 氨基苷类抗生素的肾毒性、耳毒性取决于谷浓度，血药浓度始终维持在较高水平时，会增加毒性。肾脏毒性与肾皮质药物积蓄量密切相关，肾皮质对氨基苷类抗生素的摄取具有饱和性，当血清浓度较高时，肾皮质对药物的摄取并无明显增加。1日1次给药方案的临床实践v 大量临床试验表明，氨基苷类1日1次给药方案的疗效优于或等同于分次给药，但耳、肾毒性不变或降低。v 国外资料，对2317例病例氨基苷类抗生素日剂量1次给药与分次给药的有效性、安全性比较，阿米卡星、奈替米星和庆大霉素的有效性增高，肾毒性降低，均有统计学的明显差异;耳毒性降低，但无统计学差异。阻滞神经肌肉接头v 大剂量氨基苷类静脉快速注射，有引起肌肉麻痹的可能。尤其是手术过程中接受麻醉剂和(或)肌肉松弛剂者，老年、重症肌无力及肾功能减退者更易发生呼吸肌的麻痹。v多粘菌素类、林可霉素类、四环素类等也可引起。v上述各种因素引起的神经肌肉接头的阻滞现象，予以钙剂及新斯的明可改善症状，但多粘菌素类引起的呼吸抑制，以人工呼吸为主。肝毒性 v 肝为体内的主要代谢器官，对口服药尤然。很多抗菌药物及其代谢物均可引起肝脏损害，或影响其代谢酶的功能。其机制可为：中毒，主要由药物代谢物引起。过敏，与剂量大小虽无关系，但剂量大者发生率有时较高。药物对代谢酶的影响。v 能引起肝脏损害的药物主要有四环素类、红霉素酯化物、磺胺药、异烟肼、利福平吡嗪酰胺、呋喃唑酮、两性霉素等。抗结核药物的肝毒性v 抗结核药物中异烟肼、利福平、对氨水杨酸(PAS)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺等均可引起一定肝损害，主要是毒性反应。应用吡嗪酰胺者约15可发生肝功能损害。异烟肼的肝毒性可分轻型和肝炎型两种，前者占应用者中10，后者约12；轻型者可完全无症状，仅有转氨酶升高；肝炎型则可出现病毒性肝炎的各种表现，病情往往较危重。利福平对肝脏的毒性表现为转氨酶升高、肝肿大、黄疸等，以一过性转氨酶升高最为多见；与异烟肼合用尤易发生。血液系统v 贫血 氯霉素是最易引起再障的抗菌药物，其发生与剂量大小无关，发生率虽低，但病死率高于50。多见于12岁以下的女性儿童，患者大多有慢性荨麻疹、湿疹等过敏性疾病。v白细胞减少和血小板减少 很多抗菌药物均可引起白细胞和(或)血小板减少，但发生率一般均较低，停药后很快恢复，临床上可全无症状.v凝血机制异常 内酰胺类可抑制肠道内产生维生素K的菌群，维生素K缺乏将使凝血酶原的合成减少。拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多等的结构中含有N甲基硫化四氮唑，可干扰维生素K所参与的羧化反应。四环素类对牙齿的影响v 对牙齿的影响 四环素类可沉积在牙齿,给药后药物可持久地滞留于牙釉质及其下的钙化区，对乳齿的影响尤大。妊娠25周以上的妇女服用四环素后，药物也可沉积于胎儿乳齿中。幼儿服用四环素类后，部分儿童可出现骨骼生长抑制。戒酒硫样反应v 戒酒硫样反应出现于接触酒精后5 4 0 分钟，面部潮红，头痛、眩晕、心慌、气促、呼吸困难、烦躁不安、恶心、呕吐及心绞痛，血压下降,严重者可致呼吸抑制、急性心衰、惊厥及死亡.v使用头孢哌酮,头孢唑啉,头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、拉氧头孢、头孢尼西等期间，患者饮酒可引起戒酒硫样反应，乙醇进入体内后，先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶作用转化为乙酸。而这些药物可抑制乙醛脱氢酶，使乙醛不能氧化为乙酸。引起戒酒硫样反应。除上述头孢菌素类外，应用甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮也可引起戒酒硫样反应.。儿科应用喹诺酮类v早期动物试验所用 量远高于儿童临床常规用量,常达100mgkgd甚至500 mgkg,近年已证实动物发生关节损伤与用药剂量相关,同时还存在人畜反应不同。v越来越多的临床资料证实,儿童接受喹诺酮类治疗后并未出现软骨、关节损害,临床应用结果与早年动物实验观察不一致,但在使用时须严格掌握适应证、剂量、疗程,防止滥用。国内儿科专家认为:对儿童不应禁用喹诺酮类,但必需严格掌握适应证,剂量不应超过1015mgkg,疗程一般不超过7 d,并注意观察不良反应.孕妇应避免使用喹诺酮类药物v胎儿软骨结构在光镜下未见明显改变,但超微结构观察发现软骨细胞水肿、退形性变,基质丢失。故认为:喹诺酮类药物能引起胎儿关节软骨细胞不同程度损伤,孕妇应避免使用喹诺酮类药物。二重感染的发生机制v 二重感染也称菌群交替症。在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道等处都有细菌寄生繁殖，多数为条件致病菌，少数属致病菌。寄殖菌群在互相拮抗制约下维持平衡状态。当较长期应用广谱抗菌药后，敏感菌群受到抑制而未被抑制者则乘机大量繁殖。导致二重感染。v 二重感染的病原菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等，可引起口腔及消化道、肺部、尿道感染,发生率约2-3，一般出现于用药后3周内，多见于婴幼儿、老年人、有严重原发病者。二重感染的临床表现及防治v 1口腔感染 相当多见，主要为白念珠菌引起。临床表现为鹅口疮,可用制霉菌素甘油混悬液涂搽。v 2白念珠菌肠炎表现为水样便或粘液便，每日数次至十余次不等，无呕吐，腹痛不明显,治疗可用制霉菌素,或氟康唑，疗程3-5d。v 3假膜性肠炎 除万古霉素外，几乎所有抗菌药物都可引起本病，其中以林可霉素、克林霉素的发生率较高(10-15)。假膜性肠炎多于应用过程中或停药后23周内发生。临床表现为大量水泻，每日10余次以上,病死率约30。为艰难梭菌产生的外毒素所引起。治疗措施：首先采用甲硝唑口服，疗程7-lOd。无效时用万古霉素或去甲万古霉素口服，疗程7lOd。v 谢谢大家