肾病综合征高凝机制及抗凝治疗.ppt

肾病综合征并发深静脉血栓的防治肾病综合征并发深静脉血栓的防治.主要内容主要内容 NSNS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性NSNS血栓的机制血栓的机制NSNS血栓的诊断血栓的诊断NSNS血栓的治疗预防血栓的治疗预防.静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTEVTE）深静脉血栓深静脉血栓（DVTDVT）肺栓塞肺栓塞（PEPE）动脉血栓动脉血栓肾病综合征并发血栓肾病综合征并发血栓80%80%的的PEPE有有DVT DVT 50%DVT50%DVT有无症状有无症状PEPE.NS血栓的发生率血栓的发生率荟萃荟萃1975197519941994年年1616个研究，个研究，NSNS合并肾静脉血栓（合并肾静脉血栓（RVTRVT）为）为21.4%21.4%，肺栓塞为，肺栓塞为14.0%14.0%膜性肾病并发膜性肾病并发RVTRVT：30%30%45%45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28.Study MN （%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）29.022.220.025.09.821.9 Chugh（1981）42.920.026.302525.0Velasquez（1988）60.040.0028.650.042.3Wagoner（1983）51.90 0 00 51.9Bennett（1975）28.6Overall37.0 26.224.118.815.127.9Singhal et al,Thrombosis Research(2006)118,397407NS并发肾静脉血栓的发生率并发肾静脉血栓的发生率.研究者研究者NSRVT发生率发生率（%）MNRVT发生率发生率（%）栾晓晨（栾晓晨（1988）261350.0-王淑娟（王淑娟（1990）1004646.0261246.2吴兆龙（吴兆龙（1995）601220.07 228.6研究者研究者NSPE发生率发生率（%）MNPE发生率发生率（%）章友康（章友康（1996）421433.312541.7陈陈 楠（楠（2001）543259.3-NS并发血栓的国内研究并发血栓的国内研究.最新研究：膜性肾病最新研究：膜性肾病VTE发生率发生率100100例例MNMN伴伴NSNS，CTCT血管成像血管成像3636例（例（36%36%）并发）并发VTEVTE；D-D-二聚体二聚体+：94.4%94.4%血栓部位血栓部位例数例数(%)(%)肾静脉肾静脉3333下腔静脉下腔静脉1919生殖静脉生殖静脉5 5髂静脉髂静脉2 2腘静脉腘静脉2 2肺动脉栓塞肺动脉栓塞1717李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 平均每例平均每例2.22.2处血栓处血栓.肺动脉栓塞合并静脉血栓肺动脉栓塞合并静脉血栓静脉血栓部位静脉血栓部位例数（例数（%）N=17 RVT+下腔静脉下腔静脉11（64.7%）RVT4（23.5%）腘静脉腘静脉1（5.9%）未发现血栓未发现血栓1(5.9%)总数总数16（94.1%）李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 .不同病因不同病因NS血栓的部位血栓的部位 血栓部位血栓部位MN并发血栓并发血栓(n=43)FSGS并发血栓并发血栓(n=11)肾静脉肾静脉19（44%）0 肾动脉肾动脉0 1 下腔静脉下腔静脉100 股静脉股静脉22 腘静脉腘静脉22 PE94其它其它12张庆燕等，张庆燕等，CNDT,2010;19:413CNDT,2010;19:413；张炯，张炯，CNDT,2010;19:401CNDT,2010;19:401.并发并发VTEVTE的常见肾脏病的常见肾脏病原发性原发性 膜性肾病（膜性肾病（MN）局性节段肾小球硬化（局性节段肾小球硬化（FSGS）微小病变（微小病变（MCN）膜增殖性肾炎（膜增殖性肾炎（MPGN）IgA肾病（肾病（IgAN）继发性继发性抗磷酯抗体综合征抗磷酯抗体综合征狼疮性肾炎狼疮性肾炎糖尿病肾脏糖尿病肾脏肾脏淀粉样变肾脏淀粉样变溶血尿毒症综合征溶血尿毒症综合征坏死性血管炎坏死性血管炎.主要内容主要内容 NSNS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性NSNS血栓的机制血栓的机制NSNS血栓的诊断血栓的诊断NSNS血栓的治疗预防血栓的治疗预防.主要内容主要内容 NSNS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性NSNS血栓的机制血栓的机制NSNS血栓的诊断血栓的诊断NSNS血栓的治疗预防血栓的治疗预防.NS并发血栓症状隐匿并发血栓症状隐匿33例并发例并发RVT者：仅者：仅24.2%有临床症状有临床症状肾区胀痛肾区胀痛 14.7%肉眼血尿肉眼血尿 5.9%AKI 1例例17例例PE，9例有症状：例有症状：5例（例（29.4%）胸闷、呼吸困难）胸闷、呼吸困难4例（例（23.5%)胸痛、咯血胸痛、咯血李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 .透析与肾脏病移植杂志.2007.16(4):354-359.u 重大栓塞重大栓塞(肺循环肺循环50%以上以上)呼吸衰竭呼吸衰竭 心力衰竭心力衰竭 死亡死亡u 大分支或广泛小分支栓塞大分支或广泛小分支栓塞 呼吸困难、胸痛、咯血呼吸困难、胸痛、咯血u 小分支无症状栓塞小分支无症状栓塞 右心室扩张右心室扩张 肺动脉高压肺动脉高压肺栓塞的临床表现肺栓塞的临床表现.NS伴以下症状应高度考虑血栓：伴以下症状应高度考虑血栓：一一侧侧肾肾脏脏明明显显增增大大，腰腰痛痛，血血尿尿，Scr升升高高（RVT）双侧肢体周径不对称（深静脉血栓）双侧肢体周径不对称（深静脉血栓）不不能能解解释释的的胸胸闷闷、胸胸痛痛和和昏昏厥厥、呼呼吸吸困困难难、心心动过速、低血压、休克、咯血等（动过速、低血压、休克、咯血等（PE）动脉缺血症状动脉缺血症状D-二聚体升高（二聚体升高（0.5mg/L）.NS血栓的确诊：影像学检查血栓的确诊：影像学检查血管彩色多谱勒检查血管彩色多谱勒检查CTCT血管成像（血管成像（CTA/CTVCTA/CTV）MRMR血管成像血管成像同位素（血管及肺通气灌注显像）同位素血管及肺通气灌注显像）血管造影血管造影.肾静脉肾静脉CTVCTV：右肾静脉主干血栓：右肾静脉主干血栓.CTA示肺动脉栓塞（箭头所示）示肺动脉栓塞（箭头所示）.主要内容主要内容 NSNS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性NSNS血栓的机制血栓的机制NSNS血栓的诊断血栓的诊断NSNS血栓的治疗预防血栓的治疗预防.IMN预防性抗凝预防性抗凝KIDIGOKIDIGO指南指南We We suggest suggest that that patients patients with with IMN IMN and and severe severe nephrotic nephrotic syndrome syndrome be be considered considered for for prophylactic prophylactic anticoagulant anticoagulant therapy.(2C)therapy.(2C)There There have have been been no no RCTs RCTs of of prophylactic prophylactic anticoagulation in IMN with nephrotic syndromeanticoagulation in IMN with nephrotic syndromeAlb2.0-2.5g/dLAlb10g/dproteinuria10g/d、BMI BMI 35kg/m235kg/m2，prior prior history history of of thromboembolismthromboembolism、prolonged prolonged immobilizationimmobilization.肾病综合征患者肾病综合征患者抗凝治疗时机抗凝治疗时机有中心静脉导管、血栓栓塞病史、长期卧床或有血栓形成症状者有中心静脉导管、血栓栓塞病史、长期卧床或有血栓形成症状者出现明确抗凝适应证，如房颤等出现明确抗凝适应证，如房颤等肾病综合征伴以下至少肾病综合征伴以下至少1项高危因素，考虑抗凝治疗：项高危因素，考虑抗凝治疗：血清白蛋白20 g/L纤维蛋白原600 mg/dl血红蛋白160 g/L，血小板300109/LAT-0.5 mg/dl抗心磷脂抗体、狼疮性抗凝物质阳性者一旦血栓形成，应立即抗凝治疗一旦血栓形成，应立即抗凝治疗以下患者，若无抗凝禁忌证，应考虑抗凝治疗：以下患者，若无抗凝禁忌证，应考虑抗凝治疗：.NS并发血栓的抗凝治疗原则并发血栓的抗凝治疗原则抗凝抗凝是是VTEVTE最基本的治疗，严重病例才溶栓最基本的治疗，严重病例才溶栓疑诊疑诊VTEVTE，即应给予抗凝，即应给予抗凝首选首选LMWHLMWH（如拟溶栓，应选（如拟溶栓，应选普通肝素普通肝素）推荐推荐24h24h内开始口服内开始口服华法林华法林监测凝血指标，确保抗凝有效监测凝血指标，确保抗凝有效足够疗程：至少足够疗程：至少3-6m3-6m，直至，直至NSNS缓解缓解去除诱因及原发病的治疗去除诱因及原发病的治疗内科住院患者内科住院患者VTE预防的中国专家建议预防的中国专家建议American College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed).VTE溶栓指征和方法溶栓指征和方法PEPE急急性性大大面面积积PEPE（出出现现休休克克与与低低血血压压者者）且且无无溶溶栓栓禁禁忌忌外周静脉给药而非经导管给药外周静脉给药而非经导管给药2h2h给给药药法法：r-tPA r-tPA 50mg50mg；链链激激酶酶150150万万u u 持持续续静静脉脉滴滴注注2h2h急性广泛近端急性广泛近端DVTDVT症状症状14d,1212mol/Lmol/L纤维蛋白原纤维蛋白原600mg/dl600mg/dl，血小板，血小板30010300109 9/L/L 抗凝血酶抗凝血酶III20mg/dlIII20mg/dl抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者 有中心静脉导管者有中心静脉导管者 有血栓栓塞病史有血栓栓塞病史长期卧床长期卧床吴燕，胡伟新等，CNDT，2010.低分子肝素抗凝治疗方案低分子肝素抗凝治疗方案那曲肝素86U/Kg bid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml手术或肾活检24h后可使用LMWH推荐24h内开始口服华法令.4444例治疗后血栓消失例治疗后血栓消失2m2m内血栓消失比例：内血栓消失比例：91%91%.肝素抗凝方案肝肝素素静静脉脉注注射射：80U/Kg,80U/Kg,或或5000U 5000U IV,IV,后后续续以以18U/Kg/h18U/Kg/h或或1300U/h1300U/h速度持续静脉泵入速度持续静脉泵入APTTAPTT延长延长1.5-2.51.5-25倍倍.肝素类肝素类药物药物的局限性的局限性需需皮下皮下或静脉或静脉注射给药注射给药肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT）长期应用有导致骨质疏松的风险长期应用有导致骨质疏松的风险NS时血时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低明显下降时，抗凝疗效降低.华法林使用方案华法林使用方案指指南南推推荐荐起起始始剂剂量量5mg5mg，但但国国内内一一般般从从3mg3mg开开始始，视视INRINR值调整剂量值调整剂量治治疗疗初初始始联联合合应应用用LMWHLMWH至至少少5 5天天，在在国国际际标标准准化化比比值值(INR)(INR)稳稳定定并并大大于于2.02.0后后（连连续续2 2天天），可停用可停用LMWHLMWHCYP2C9CYP2C9和和V V KORC1KORC1的的多多态态性性造造成成华华法法林林剂剂量量个个体差异体差异大大可可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗以基因型为依据实现华法林的个体化治疗.华法华法林的局限性林的局限性治疗窗窄治疗窗窄很难保持在治疗剂很难保持在治疗剂量范围内量范围内易受易受药物药物、食物食物干扰干扰起效慢起效慢(5d)出血风险增加出血风险增加需频繁监测需频繁监测INR患者使依从性差患者使依从性差华法林华法林 血栓血栓华法林华法林 出血出血剂量剂量血栓血栓出血出血治疗窗窄治疗窗窄Ansell et al.Chest 2004;Hirsh et al.Chest 2004华法林治疗凝血功能监测华法林治疗凝血功能监测INRINR未未达达标标前前应应每每天天监监测测INRINR，连连续续2 2天天INRINR稳稳定定在在2 23 3后，每周监测后，每周监测2-32-3次持续次持续1-21-2周周如果结果稳定可再减少监测次数如果结果稳定可再减少监测次数INRINR值值持持续续稳稳定定，监监测测次次数数可可减减少少到到1 1次次/4/4周周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INRINR.新型抗凝药物的作用靶点新型抗凝药物的作用靶点TFPI(tifacogin)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接间接Xa因子抑制剂）因子抑制剂）利伐沙班利伐沙班（rivaroxaban)Apixaban达比加群达比加群(dabigatran)口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）凝血酶原）纤纤维蛋白维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原AT IIIAPC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates.J Thromb Haemost 2005TTP889.利伐沙班治疗利伐沙班治疗VTE的的临床应用临床应用利伐沙班治疗急性DVT：早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗：低分子肝素-华法令疗法固定剂量，不需监测凝血指标VTE抗 凝（利 伐 沙 班 或 VitK拮 抗 剂 治 疗 6-12m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照.利伐沙班治疗急性利伐沙班治疗急性DVT的对照研究的对照研究立伐沙班与传统抗凝疗效和安全性相似The EINSTEIN Investigators NEJM 2010;363:2499-510.利伐沙班继续治疗预防利伐沙班继续治疗预防VTE双盲对照研究双盲对照研究病病人人先先经经过过6-6-12m12m抗凝治疗抗凝治疗利伐沙班有效防止血栓再发（1.3%vs 7.1%,P0.001）.利伐沙班治疗利伐沙班治疗PE的对照研究的对照研究N Engl J Med 2012;366:1287-97利伐沙班 预防血栓疗效不劣于标准治疗减少大出血并发症（1.1%vs2.2%)Cumulative event rate(%).预防性抗凝治疗方案预防性抗凝治疗方案华法林：小剂量开始，华法林：小剂量开始，INRINR在在2-2.52-2.5低分子肝素：低分子肝素：80-100u/kg/d80-100u/kg/d利伐沙班：利伐沙班：10-20mg/d10-20mg/d.小小 结结肾病综合征 血栓栓塞并发率高临床检查很重要，避免漏诊合理选择抗凝药物注重预防性抗凝治疗.