基于“瘀血阻络”证候特点探析糖尿病肾病血流动力学改变.pdf

1254Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期文章编号：1672-7134（2023）07-0702中图分类号：R256.51文献标识码：BDOI：10.16448/j.cjtcm.2023.0702基于“瘀血阻络”证候特点探析糖尿病肾病血流动力学改变*杨蕤1，2，万生芳1，李荣科1，张磊1，王同亮1，2，荀敏奇1，郭倩1，魏昭晖1，杨雅丽11甘肃中医药大学甘肃兰州7300002甘肃省中医方药挖掘与创新转化重点实验室甘肃兰州730000摘要糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症，血流动力学的改变贯穿整个糖尿病肾病病变过程，长期高血糖引起的高灌注，严重影响肾小球滤过功能，患者肾脏血流受阻、肾功能降低、肾组织纤维化是疾病进一步恶化的主要原因。糖尿病肾病继发于糖尿病，中医认为其病程日久，在气阴两虚证的基础上，阴虚燥热血液凝炼加之气虚无力推动血液运行，瘀血阻滞肾络，这一变化与血流动力学改变不谋而合。因此文章将中医瘀血阻络理论与血流动力学改变相类比，以期从现代医学角度阐释“瘀血阻络”理论在糖尿病肾病发生发展过程中的作用，为糖尿病肾病临床诊疗提供思路。关键词糖尿病肾病；瘀血阻络；血流动力学To Investigate the Hemodynamic Changes Associated with Diabetic Kidney Disease Using the Syndrome Characteristics of Blood Stasis Obstructing Collaterals”YANG Rui1,2,WAN Shengfang1,LI Rongke1,ZHANG Lei1,WANG Tongliang1,2,XUN Minqi1,GUO Qian1,WEI Zhaohui1,YANG Yali11.Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Gansu Lanzhou 730000,China2.Key Laboratory of Chinese Herbs and Prescription Mining and Innovation and Transformation in Gansu Province,Gansu Lanzhou 730000,ChinaABSTRACTDiabeticnephropathyisthemostcommonmicro-vascularcomplicationofdiabetes.Hemodynamicchangesrunthroughtheentireprocessofdiabeticnephropathy.Hyperperfusioncausedbylong-termhyperglycemiaseriouslyaf-fectsglomerularfiltrationfunction.RenalbloodflowisblockedandrenalfunctionDecreaseandrenaltissuefibrosisarethemainreasonsforthefurtherdeteriorationofthedisease.Diabeticnephropathyissecondarytodiabetes.TraditionalChinesemedicinebelievesthatthecourseofthediseaseisprolonged.OnthebasisofdeficiencyofbothQiandYin,bloodcondensesduetoYindeficiency,drynessandheat,combinedwiththeweaknessofQitopromotebloodcirculation,andbloodstasisblocksthekidneycollaterals.Thischangeisrelatedtobloodflow.Thedynamicschangecoincidentally.Therefore,thisarticlecomparesthetheoryofbloodstasisblockingcollateralswithhemodynamicchangesinordertoex-plaintheroleof“bloodstasisblockingcollaterals”theoryinthedevelopmentofdiabeticnephropathyfromtheperspectiveofmodernmedicine,andprovideideasforclinicaldiagnosisandtreatmentofdiabeticnephropathy.KEYWORDSDiabeticnephropathy;Bloodstasisblockingcollaterals;Hemodynamics糖尿病肾病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病（diabetesmellitus，DM）最常见的微血管并发症之一。研究表明 DKD 发病机制与糖脂代谢紊乱、血流动力学改变、炎症反应、氧化应激等密切相关，近年*基金项目：国家自然科学基金（82060914，81560718）；甘肃中医药大学 2022 年度中医学一级学科“岐黄英才”导师专项基金博士研究生导师开放基金-6通讯作者：万生芳（1971-），女，教授。研究方向：糖尿病并发症防治研究及中医证候研究。E-mail：作者简介：杨蕤（1996-），女，2020 级在读硕士研究生。研究方向：糖尿病并发症防治研究及中医证候研究。E-mail：1255Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期来发现血流动力学改变存在于整个 DKD 病变过程，微循环受阻、微动脉硬化是导致患者肾组织硬化的主要原因1。当前西医学通常选择控制血糖、血脂等对症治疗，临床治疗不良反应较多，具有一定的局限性。中医学根据 DKD 症状将其归属于“水肿”“下消”“膏淋”等范畴，其病机在消渴病的阴虚内热的基础上，因病程日久，逐渐呈现虚实夹杂的表现。核心病机可发展成气阴两虚证，甚则阴损及阳转归为阴阳两虚证，在疾病演变过程中，“瘀血”作为病理因素和病理产物对整个疾病进展起关键作用。本文结合中医理论与现代医学发病机制对 DKD 的认识，将血流动力学改变与“瘀血阻络”证候特点类比，汇通中医活血化瘀思路与西医治疗方法，发挥中西医结合优势，为 DKD 发病机制的研究和临床诊疗提供新思路。瘀血阻络是 DKD 的核心病机中医常用“消渴病”归纳概括 DM2，仝小林院士将 DM 分为“脾瘅”“消瘅”两类3，“脾瘅”因多食肥甘厚味，体胖而发，核心病机为中满内热，DM 病程日久，内热耗气伤津、灼伤脉络，气损则无力推动血液运行；津伤则脉中血液量少质黏；络脉受损则脉管不利，血行不畅，三者均可导致瘀血内生，加之肥甘厚味滋生痰浊，胶结阻滞肾络发为DKD。体虚之人多发为“消瘅”，以气阴两虚为病机基础，形气不足，鼓动无力；气机不畅，血行受阻，瘀滞于脉；血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅；气郁蕴生邪热，煎熬阴血，因而瘀血内生阻滞肾络发为 DKD。DKD 之虚以气虚为主，可兼见阴虚、血虚两证，病位在肾。肾气虚损固摄无力则精微物质外泄，出现蛋白尿；气虚日久损及阳气，导致肾阳虚损不能温化，水湿内停导致水肿；肾体亏虚，肾络气血不足，王清任认为“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，又叶天士言：“病久气血推行不利，血络之中必有瘀凝”，气血渗灌失常，瘀血内生。瘀血、水湿、痰浊相互影响，正气更虚，加重病情。因此 DKD 总属于本虚标实之证，以虚为本，瘀血阻络为标。国医大师吕仁和教授认为，DKD 的进一步发展将使肾体逐渐劳衰，导致肾用失司，气血俱伤，血脉不活而浊毒内停，强调瘀血阻络是 DKD 的核心4；并提出针对早期 DKD 络脉瘀阻的病机特点，以益气养阴、活血通络为治则给予治疗，能明显改善患者糖脂代谢紊乱、尿蛋白升高、肾功能减弱等情况5。吴以岭院士从结构和功能角度类比肾络与肾小球微血管，认为DKD 的病变过程为阴虚津亏，络脉涸涩，瘀血内停，因此“络脉瘀阻、津凝痰聚”是 DKD 的关键病理环节6。近年来，仝小林院士提出“糖络病”的概念，认为络脉损伤是导致大血管及微血管病变的关键原因，DKD 的发生，主要经历络滞、络瘀、络闭三个阶段，并建议将活血化瘀通络药用于各个阶段7。综上，瘀血阻络程度的加深促进了 DKD 的发生发展，故瘀血阻络是 DKD 的核心病机。血流动力学异常是 DKD 的发病机制DKD 的发生与血流动力学变化密切相关。当糖代谢紊乱时，红细胞聚集性增强，释放氧的功能异常，血小板高黏附及抗凝血机制异常，使全血黏度增高，血流缓慢等病理改变，造成管腔狭窄和微循环障碍8。肾血管高灌注是 DKD 最早出现的状态，持续的血糖增高导致肾小球毛细血管呈高灌注、高内压、高滤过状态，该状态的发生机制主要与入球小动脉的扩张相关，高血糖与活性氧的刺激使得肾组织释放一系列血管活性介质，导致入球小动脉扩张，并且早期入球小动脉的阻力低于出球小动脉，引起肾小球内压升高，肾小球毛细血管内皮细胞损伤，肾小球滤过压增加，严重影响了肾小球的滤过功能9-10。此外，高灌注、高内压、高滤过状态还能引起肾小球基底膜增厚以及系膜基质增生，最终形成毛细血管血栓，血管血流受累，引起组织缺氧等从而加速 DKD 病情进展。根据 DKD 的临床表现、实验室检查和病理改变，Mogensen 提出了 DKD 分期：期表现为肾小球入球小动脉扩张，肾血流量和肾小球毛细血管灌注及内压均增高；期、期、期血流、血管状态无明显改变；期病检可见肾小球毛细血管腔进行性狭窄11。临床研究发现，早期 DKD 患者无明显尿微量蛋白时，彩色多普勒超声可观察到肾脏轻度增大、肾动脉血流阻力增加；中期 DKD 患者主肾动脉、肾段动脉、叶间动脉的收缩期峰值流速（Vmax）与舒张末血流速度（Vmin）均明显低于健康人群，阻力指数（RI）高于健康人群8，提示早期 DKD 患者肾血管可能以高灌注状态为主，随着病情的加重，肾毛细血管管腔逐渐狭窄，均呈低流速、低血流量、低灌注、高血管阻力状态，继而导致肾小球微血管硬化影响肾功能。张秀丽等人发现，彩色多普勒显示 DKD 模型大鼠肾组织中部分动脉血管粗细不等或血流信号减少与健康组相比，Vmax 与 Vmin 均显著降低，RI 显著增高12。可见，血流动力学改变是导致 DKD 发生的重要原因。1256Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期“瘀血阻络”与血流动力学改变中医学认为 DM 以中满内热为主要病机，至 DKD初期逐渐演变为阴虚内热，热属阳，阳主动，能激活机体功能，因此早期 DKD 患者表现为肾脏肥大、肾小球血流量增加。“壮火食气”，邪热耗气伤阴，加重气阴两虚，气虚则推动无力，血无气行则流动缓慢，阻滞于内；阴虚则津亏液少，血液无以充盈，脉道无以濡润从而导致血液运行缓慢形成瘀血，与现代医学血流缓慢状态相似，即 DKD 患者血液黏稠度高、肾小球毛细血管腔进行性狭窄、血流阻力增加、血流速度变慢。DKD患者表现为肾脏血管收缩期峰值流速与舒张末血流速度均降低，阻力指数升高，与中医理论瘀血运行缓慢的特点相似，瘀血阻滞于肾络则肾脏血行缓慢，系膜增生，形成血栓影响肾脏血液运行，类比生成癥积停于肾络，加重病情。瘀血阻络会导致瘀、浊、湿、毒等多种邪气相互裹挟，阻碍气血运行。若伏于肾络，则肾络气血运行不畅，进一步可导致痰浊等病理产物阻滞于肾络，肾络受阻又会影响气血运行，造成恶性循环，最终形成“微型癥瘕”13。吕仁和教授认为 DKD 肾脏肾小球基底膜弥漫性增厚、系膜基质增生以及结节性肾小球硬化症形成等病理变化，均属于中医“微型癥瘕”范畴14。DKD 疾病过程中，期、期逐渐出现系膜增生，肾脏增大，血流增加等与瘕聚的特点相似，病症较轻；、期出现如肾小球硬化，肾纤维化等不可逆的病理改变，与癥积病位固定且形状固定的特点一致。由此可知，DKDI-V 期的渐进发病过程，与瘀血等病理产物堆积导致的“微型癥瘕”具有高度相似性。综上，中医理论中 DKD 由“瘀血阻络”日久形成“微型癥瘕”与现代医学血流动力学改变引发肾血管病变、肾组织硬化等具有类比性。活血化瘀法在 DKD 治疗的运用1单味中药及其提取物治疗 DKD素问 调经论篇 有云：“病在脉，调之血；病在血，调之络”。活血化瘀是治疗 DKD 的主要治则，目前已有研究表明用活血化瘀药可有效缓解 DKD 的肾功能损害，进而延缓疾病的发展。以活血化瘀为主要功效的常用单味中药有红花、丹参、三七、水蛭等，研究显示该类中药均有降低尿蛋白、改善肾功能的作用15。红花有活血通经、消肿止痛之效，红花主要有效成分提取物为红花黄色素，红花注射液中红花黄色素的含量提高可抑制血小板聚集16，并且红花黄色素可通过减轻氧化应激反应对 DKD 起治疗作用17。丹参具有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈等功效，丹参多酚酸是丹参的有效成分之一，具有提高肾血流量、降低肾内氧耗的作用，临床静脉滴注丹参多酚酸盐搭配西医降糖、降压等基础治疗 DKD，结果显示患者各项氧化应激、肾功能等指标改善情况优于对照组18。水蛭为血肉有情之品，具有搜邪剔络、破除瘀血之功，动物实验与临床研究表明水蛭能改善血流动力学、凝血-纤溶功能异常并抑制血小板过度活化，减少尿微量白蛋白，保护肾功能19-20。2活血化瘀类复方治疗 DKD除单味药外，以活血化瘀为治疗原则的复方在动物实验和临床中均被证明有效。国医大师张大宁强调瘀血既是病理产物又是加重因素贯穿始终，因此提议小剂量红花配伍桃仁治疗 DKD，临床效果确切21。上海中医药大学附属曙光医院自拟益气活血汤，方中使用泽兰活血利水、鹿茸行血消肿，研究表明，在 DKD治疗中应用益气活血汤，治疗后患者各项肾功能指标均有不同程度改善22。研究表明益气养阴活血方可能通过抑制细胞焦亡通路表达、抑制相关炎性因子的释放以减缓 DKD 大鼠肾脏损伤、保护肾功能，延缓DKD 发展23。最新 DKD 防治指南提出，DKD 治疗应在西药常规治疗基础上联合补肾活血中药，对延缓DKD 患者病情作用显著24。研究表明临床运用前列地尔联合活血益肾方可改善 DKD 患者肾功能、减轻尿蛋白、抑制炎症反应、改善血流动力学，治疗效果明显优于对照组25。综上，活血化瘀法能够改善肾血流动力学、减轻肾脏病理损伤、降低尿蛋白、保护肾功能，进而延缓DKD 的进展。小结DKD 发生发展过程中，肾脏血流动力学改变，形成的“高阻力，低流速，低灌注”的血流状态，与中医“瘀血阻络”的特点高度相似。“瘀血”在 DKD 的发展过程中既是病理产物，又是病理因素，导致瘀血阻滞于肾络，形成“微型癥瘕”。临床上以活血化瘀法为指导原则的方药治疗 DKD 均取得了良好成效，并且在常规西医治疗中加入活血化瘀方药可明显提高疗效。但活血化瘀药干预 DKD 的具体机制至今尚未阐明，尚待进一步研究。1257Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期参考文献1 BonnerR，AlbajramiO，HudspethJ，etal.DiabeticKidneyDiseaseJ.PrimCare，2020，47（4）：645-659.2 魏佳，李灿东.消渴病病名探究 J.中国中医基础医学杂志，2020，26（11）：1587-1588，1592.3 仝小林，黄一珊.糖尿病肾脏疾病中医药防治研究现状及发展对策 J.北京中医药大学学报，2022，45（12）：1189-1195.4 吕仁和，赵进喜，王越.糖尿病肾病临床研究述评 J.北京中医药大学学报，1994，17（2）：2-6，72.5 高彦彬，吕仁和，王秀琴，等.糖肾宁治疗糖尿病肾病的临床研究 J.中医杂志，1997（2）：96-99.6 吴以岭，魏聪，贾振华，等.从络病学说探讨糖尿病肾病的病机J.中国中医基础医学杂志，2007，13（9）：659-660.7 郑玉娇，苟筱雯，逄冰，等.“糖络病”学说及其诊疗要点发微 J.中医杂志，2019，60（22）：1920-1923.8 李轶.彩色多普勒超声对早期糖尿病肾病肾脏血流动力学的观察分析 D.石家庄：河北医科大学，2021.9 LinYC，ChangYH，YangSY，etal.Updateofpatho-physiologyandmanagementofdiabetickidneydisea-seJ.JFormosMedAssoc，2018，117（8）：662-675.10 田园，韩东笼，丁玫，等.早期糖尿病肾病患者肾动脉血流阻力指数与血管内皮生长因子的相关性 J.中国老年学杂志，2016，36（11）：2666-2668.11 MOGENSEN，C.E.Microalbuminuria，bloodpressureanddiabeticrenaldisease：originanddevelopmentofideasJ.Diabetologia，1999，42（3）：263-285.12 张秀丽，张艳，王学清.彩色多普勒超声评估厄贝沙坦对糖尿病肾病大鼠肾脏血流动力的影响 J.中国实验诊断学，2016，20（4）：533-536.13 李建省，王英明，闫燕顺，等.“肾虚络瘀肾络癥瘕”病机观与肾间质纤维化中自噬不足的相关性 J.中国实验方剂学杂志，2023，29（1）：75-81.14 丁英钧，肖永华，傅强，等.糖尿病肾病“微型癥瘕”病理假说解析 J.中华中医药杂志，2009，24（1）：27-30.15 余江毅，倪青，刘苏.糖尿病肾病病证结合诊疗指南 J.中医杂志，2022，63（2）：190-197.16 周彬，张珍，朱海夫，等.红花注射液对 2 型糖尿病大鼠肾功能的影响 J.中国临床药理学杂志，2020，36（18）：2814-2816，2824.17 赵苗鑫，胡相卡，董苏敏，等.红花黄色素对糖尿病肾病小鼠肾的保护作用及机制研究 J.中国比较医学杂志，2021，31（8）：76-81.18 王琳琳，冯佳莉，刘俊芬，等.丹参多酚酸盐在糖尿病肾病治疗中的临床研究 J.中国医院药学杂志，2018，38（6）：654-656，661.19 王朝，蒋莉莉，施莉莉，等.水蛭配合西药治疗糖尿病肾病及对尿微量白蛋白和内皮功能的影响 J.陕西中医，2014，35（10）：1306-1308.20 杨帆，李雅纯，郭帅，等.水蛭冻干粉对糖尿病肾病大鼠瘀血阻络证相关指标的干预作用 J.中成药，2022，44（9）：3017-3022.21 赵亚，张勉之.国医大师张大宁治疗糖尿病肾病药对经验 J.中华中医药杂志，2021，36（12）：7120-7122.22 孙玉霞，李屹，李林，等.益气活血汤对糖尿病肾病消渴病的阴虚内热，病程日久，发展成气阴两虚证，继而阴损及阳转归为阴阳两虚证，因虚致实，“瘀血”作为病理因素和病理产物贯穿疾病始终患者血清 CRP，IL-8 的影响 J.中国实验方剂学杂志，2017，23（13）：164-168.23 贾评评，宋纯东，段凤阳，等.益气养阴活血方对糖尿病肾病大鼠 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 细胞焦亡通路的影响 J.中国实验方剂学杂志，2023，29（1）：75-81.24 李红典，董少宁，刘亚，等.基于补肾活血法的中西医结合治疗糖尿病肾病有效性及安全性的 Meta 分析 J.中草药，2022，53（6）：1810-1821.25 张鹤，房辉，周蕾，等.活血益肾方联合前列地尔对糖尿病肾病肾功能、炎症因子及血液流变学的影响 J.中华中医药学刊，2021，39（1）：89-91.收稿日期：2022-12-15审稿：方朝晖编校：唐晓野